2013年2月26日抗血小板药的临床应用进展（药剂科学习）课件

抗血小板药的临床应用进展 无锡市人民医院 羊镇宇 主任 2013年2月26日 血小板在生理性止血过 程中的作用 限制血流 血管收缩 凝血酶 纤维蛋白 XIIXII VIIVII 血小板释放 ( ADP，TXA2，PAF，IP3 ) 血小板聚集成栓 胶原、微纤维 血小板黏附 血管期血管期 细胞期细胞期 ( (初步止血初步止血) ) 血浆期血浆期 ( (加固止血加固止血) ) 血管受损 血小板与血栓形成 血小板受体血小板受体 未激活的血小板未激活的血小板 接触和聚集 继发继发 黏附黏附 滚动 接触 黏附黏附 颗粒颗粒 释放释放 扩展扩展 内皮细胞内皮细胞在内皮下在内皮下 vWFvWF沉积沉积 胶原胶原 初期血小板黏附初期血小板黏附 血小板聚集 血小板聚集 增长的血栓增长的血栓 激活的激活的 血小板血小板 继发 黏附 动 脉 血 栓 形 成 机 制 (动脉 - 高流速、静脉 - 低流速下) 血小板血流血流 动 脉 T M T M PGIPGI 2 2 血流血流 血小板 静 脉 凝固系凝固系 抗血小板药的类型 口服抗血小板药 阿斯匹林 ADP受体（P2Y12）拮抗剂剂（氯氯吡格雷等） 磷酸二酯酶抑制剂（西洛他唑、潘生丁等） 安步乐克 贝前列腺素 输注抗血小板药-主要为血小板 GPb / a 拮 抗剂 阿昔单抗 替罗非班等 抗血小板药作用机制 v 环氧化酶抑制剂：阿司匹林 v 磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达） v ADP 受体（P2Y12）抑制剂： (氯吡格雷、替格瑞 洛等) v 5 羟色胺受体抑制剂：安步乐克 v 血小板 GPb / a 拮抗剂：替罗非班等 阿司匹林药代动力学 v 水溶性服药后 30 40 分钟出现血浆峰值 v 肠溶片服药后 3 4 小时出现血浆峰值 v 服药后 1 小时抑制血小板聚集 v 生物利用度 40% 50% 阿司匹林有效的疾病及有效剂量 疾病每日最低有效剂量（mg ） 有高危的人75 高血压75 稳定性心绞痛75 不稳定性心绞痛75 急性心梗150 一时性缺血和缺血性卒中75 严重的颈动脉狭窄75 急性缺血性卒中150 阿司匹林反应者和阿司匹林无反应者 无事件率（中风） 114 例有反应者和 60 例无反应者的随访超过 24 个月 01510152024 50 100 60 70 80 90 观 察 月 数 无事件患者数% (中风，心梗，血管性死亡) 阿司匹林反应者 (n = 114)全部患者 (n = 174) 阿司匹林无反应者 (n = 60) Grotemeyer, K H, et al. Thrombosis Research, 71, 1993 氯吡格雷作用机制 胶原 5-羟色氨 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传 递系统 肾上腺素 cAMP Ca+ 释放反应 GP IIb GP IIIa Ca+ GP IIIa GP IIb 纤维蛋白原 聚集 X 药 代 动 力 学 v 肠道吸收，肝脏代谢，2.2% 2.4% 尿中排泄 v 服药后 0.9 1.1 小时达到峰值，2 小时起效 v 半减期为 7.2 7.5 小时 v 连服 3 7 天后，达到稳定浓度（0.08 0.11mg/L ） v 停药后作用可延续到 7 10 天，洗脱期长 （氯吡格雷） 氯吡格雷副作用 v 出血 v 引起中性粒细胞减少和血小板减少 抗血小板药物作用机制比较 Jennings LK, et al. Curr Opin Cardiol. 2008 Jul;23(4):302-8. 凝血酶 血栓素A2 5HT P2Y12 ADPADPADP 5HT 血小板 活化 P2Y1 5HT2A PAR1 PAR4 致密 颗粒 产生凝血酶 变形 aIIbb3 aIIbb3 纤维蛋白原 aIIbb3 聚集 扩增扩增 颗粒 凝血因子 炎症介质 TPa 凝血 GPVI 胶原 ATPATP P2X1 阿司匹林 x 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛 活性代谢物 x 替格瑞洛 坎格雷洛 GP IIb/IIIa拮抗剂 x x 抗血小板药副作用 v 出血 v 血小板减少、粒细胞减少、TTP、再障 v 胃肠不适 v 皮疹 理想的抗血小板药 v 快速起效 v 口服 v 可预期的反应 v 稳定的作用 v 作用可逆 v 抗栓效果和出血可控 现有抗血小板药的局限性 v 起效慢 v 抑制作用不强 v 反应变异大 v 不可逆性和出血危险 P2Y12-关键的血小板受体 剪切力剪切力 GPIIb/IIIa 激活 血小板聚集 ADP TxA2 膜 磷酸化 颗粒 释放 持续激活 胶元 凝血酶 P2Y12 受体 激活 ADP 促凝血 表面 凝血 TxA2 放大 放大 Adapted from: Platelets (2001) 12, 197209 P2Y12 ADP 受体激活 构象变化 G-蛋白激活 激活的血小板分泌腺苷二磷酸(ADP) ADP 与P2Y12 受体结合对于维持血小板 激活和聚集很重要 血小板表面的G蛋白偶联受体Dorsam 2004:A 进一步促进 ADP 分泌 促使其他血小板聚集 促进血小板粘附 ADP 激活 P2Y12受体 噻吩并吡啶的作用是通过与P2Y12受体的共价结合，导致结构改变， 并使受体永久失活。 P Savi, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103:11069-11074. 不可逆的抑制噻吩并吡啶 噻吩并吡啶的作用机制 与P2Y12 受体不可 逆的共价结合 酯酶水解作用 活性药物 无活性的代谢产物 经尿液/粪便排出 血小板需要替换以恢复活性 前体药物经细胞色素P450代谢 成活性药物的比例是可变的 ADP Meadows TA, et al. Circ Res. 2007;100(9):1261-1275; Beitelshees A, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:1681-1683; Wiviott S, et al. Circulation. 2010; 122: 394-403; Cattaneo M. Eur Heart J. 2008;10(Suppl I):I33-I3; Ibanez B, et al. Eur Heart J. 2006:8:G. 氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛 分类噻吩并吡啶噻吩并吡啶P2Y12受体抑制剂 可逆性不可逆不可逆可逆 激活 药物前体，受代谢 限制 前体，不受代谢 限制 活性药物 起效时间2-4h30min30min 持续时间3-10天5-10天3-4天 大手术前停 药 5天7天5天 P2Y12受体抑制剂之比较 2011欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠脉综合征处理指南更新解读.中国医学前沿杂 志.2011，第3卷第5期: 97-99 氯吡格雷从基因到预后 v 研究显显示CYP2C19基因变变异的患者体内氯氯 吡格雷活性代谢谢物水平降低，导导致患者支 架内血栓形成、心肌梗死和死亡的风险风险 增 高1 v 2010年ESC大会主题题之一是“From genetics to outcomes”，在氯氯吡格雷代 谢谢的关键键途径中CYP2C19基因多态态性最引 人注目，携带带无功能基因（CYP2C19*2） 的患者MACEs的发发生率明显显增高 1、Geisler T,LangerH,WydymusM, et al. Low response to clop idogrel is associated with cardiovascular outcome after coronary stent imp lantation J . Eur Heart J , 2006, 27 (20) : 242022425 氯吡格雷增加剂量临床获益？ v OASIS-7：氯吡格雷双倍剂量与标准剂量相 比，增加大出血事件风险，且30天MACEs 发生率无差异 v GRAVITAS：氯吡格雷高剂量可显著降低 残留高血小板反应性，但并不降低主要血 管事件发生风险 v KAMIR：STEMI患者氯吡格雷高剂量与标 准剂量相比，1个月和12个月MACEs发生率 无差异 New Antiplatelet Agents v P 2 Y 12 antagonists Prasugrel（普拉格雷） Ticagrelor（替格瑞洛） Prasugrel （普拉格雷） v 抑制 P 2 Y 12 v 药代动力学 迅速起效（ 2 h） 不可逆的结合 v 与氯吡格雷激活的代谢途径不同 v 比氯吡格雷更有效的抑制 ADP 引 起的血小板激活 ACS (STEMI 或 UA/NSTEMI)和计划实施的PCI 双 盲 阿司匹林N= 13,608 普拉格雷 负荷剂量60mg 10mg/d 维持1年 氯吡格雷 负荷剂量 300mg 75mg/d 维持1年 中位治疗时间12个月 主要终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中 次要终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中、再缺血 心血管死亡、心肌梗死、UTVR Wiviott SD et al, N Engl J Med 2007;357:2001 * UTVR: 紧急靶血管重建 普拉格雷：TRITONTIMI 38 研究设计设计 对有脑血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷显著增加出血（HR=1.54, p=0.04),列为禁忌症. 对年龄75岁、体重75岁、体重60kg的患者，普拉格雷治疗无净获益。 替格瑞洛: 一种可逆的口服 P2Y12受体拮抗剂 v 直接作用 不是前体药物；不需要代谢激活 对 P2Y12 受体的抑制作用快速起效 比氯吡格雷更强、更持久地抑制血小板聚集 28 Husted S, et al. Eur Heart J. 2006;27:1038-1047. 替格瑞洛是一种环戊基三唑嘧啶 （CPTP） 替格瑞洛代谢途径 不需要肝脏代谢 来发挥活性 快速被肠道吸收 与P2Y12受体可逆结合 Husted S, et al. Cardiovasc Ther. 2009;27:259-274. 替格瑞洛与不同于ADP受体结合部位的区域可逆结合 ADP结合但不激活受体 解离后留下完整受体 可逆结合可逆结合 抑制水平反映血浆浓浆浓 度 比氯吡格雷更快失效 所有循环血小板的功能恢复更快 替格瑞洛: 一种可逆的口服 P2Y12受体拮抗剂 替格瑞洛与P2Y12 受体结结合 替格瑞洛对P2Y12受体具有高度选择性van Giezen 2008:A 与噻吩并吡啶类药物不同，替格瑞洛不干扰 ADP结合 van Giezen 2008:B,C 替格瑞洛可抑制 ADP介导的P2Y12 受体激活 van Giezen 2008:B,C 停药后，替格瑞洛的消除可预测且可靠，并反 映在血浆浓度的逐渐减小 Husted 2006:A; Gurbel 2009:A; van Giezen 2008:C 替格瑞洛清除后血小板的活性得到恢复 van Giezen 2008:C van Giezen JJJ. Eur Heart J. 2008;10 (Suppl D):D23-D29; Husted S, et al. Eur Heart J. 2006;27:1038-1047; Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577- 2585. The PLATO trial v 目的：评价在更广泛的ACS患者人群，替格 瑞洛相比氯吡格雷，是否能降低血栓事件 及安全性如何 v 全球多中心，随机对照双盲试验，18624名 ACS患者，伴或不伴ST段抬高 v 试验组：Ticagrelor剂量：180mg负荷 +90mg bid维持 对照组：Clopidogrel剂量：300-600mg负 荷+75mg qd维持 .N Engl J Med 2009;361:1045-57 PLATO 研究设计 主要终终点: CV 死亡 + MI + 卒中 主要安全性终终点: 总总的严严重出血 治疗612 月 氯吡格雷 如之前已服用则不需额外的负荷剂量; 如初次服用,标准 300 mg负荷剂量, 再予 75 mg qd 维持剂量; ( PCI术前可给予额外300 mg ) 替格瑞洛 180 mg 负荷剂量, 再予 90 mg bid 维持; (PCI术前可给予额外 90 mg） UA/NSTEMI (中至高度危险) STEMI (如进行直接PCI) 已接受或未接受氯吡格雷治疗; 指示事件发生的24 小时内随机化 (N=18624) UA = 不稳稳定心绞绞痛; PCI = 经经皮冠状动动脉介入治疗疗; ASA = 乙酰酰水杨杨酸; CV = 心血管; TIA = 一过过性缺血发发作 N Engl J Med 2009;361:1045-57 替格瑞洛相比氯吡格雷显著降低复合终点 风险患者数 氯吡格雷 替格瑞洛 9,291 9,333 8,521 8,628 8,362 8,460 8,124 随机化后的天数 6,743 6,743 5,096 5,161 4,047 4,147 060120180240300360 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 13 累积发积发病率 (%) 9.8 11.7 8,219 HR 0.84 (95% CI 0.77-0.92) P=0.0003 氯吡格雷 替格瑞洛 K-M = Kaplan-Meier; HR = 风险风险 比; CI = 可信区间间 16% 复合终点： CV 死亡，MI，或卒中 N Engl J Med 2009;361:1045-57 替格瑞洛显著降低心肌梗死及心血管死亡风险 风险患者数 氯吡格雷 替格瑞洛 9,291 9,333 8,560 8,678 8,405 8,520 8,177 随机化后的天数 6,703 6,796 5,136 5,210 4,109 4,191 060120180240300360 6 5 4 3 2 1 0 7 累积发积发 病率 (%) 氯吡格雷 替格瑞洛 5.8 6.9 8,279 HR 0.84 (95% CI 0.75 0.95) P=0.005 060120180240300360 6 4 3 2 1 0 氯吡格雷 替格瑞洛 4.0 5.1 HR 0.79 (95% CI 0.69 0.91) P=0.001 7 5 9,291 9,333 8,865 8,294 8,780 8,822 8,589 随机化后的天数 7079 7119 5,441 5,482 4,364 4,4198,626 心肌梗死心血管死亡 累积发积发 病率 (%) N Engl J Med 2009;361:1045-57 替格瑞洛显著降低支架内血栓风险 支架内血栓, n (%) 替格瑞洛 (n=5,640) 氯吡格雷 (n=5,649) HR (95% CI) P 值 明确 很可能或明确 有可能，很可能明确 71 (1.3) 118 (2.1) 155 (2.8) 106 (1.9) 158 (2.8) 202 (3.6) 0.67 (0.500.91) 0.75 (0.590.95) 0.7