多重耐药现状及重症患者抗菌治疗策略课件

多重耐药现状及 重症患者抗菌治疗策略 皖南医学院弋矶山医院呼吸内科 陆志伟 感染性疾病始终是人类健康面临的一大挑战 自20世纪80年代首次报道产ESBL-内酰胺酶的 病原菌以来，多重耐药已成为全球关注的话题 当前，全球多重耐药菌检出率呈现显著增加趋势 检出率(%) 时间(年) 随着广谱抗菌药物的大量使用，由MDR* 引起的感染或医院感染呈逐年上升趋势 检出率(%) N=921例 我国由MDR*菌感染检出率同样 呈逐年上升趋势 1.Jaggi et al. Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012, 1:23. 2.殷红莲等.检验医学与临床.2012;9(19):2422-2423,2425. 时间(年) *多重耐药菌，主要指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌 入院患者中2-3%为重症患者，重症患者免疫功能相对低下，致使 感染发生率高 多重耐药菌感染易导致患者病情严重且治疗困难，仅对少数抗菌药 物敏感 常见患者类型有： 重症脓毒症和脓毒症休克 重症肺炎 重症腹腔感染 重症尿路感染 严重皮肤软组织感染 多重耐药菌感染易发生于重症患者 1.Margarita R et al. Respir Care 2012;57(6):979 990. 2.吴安华.中华急诊医学杂志.2011;3(20):334-336. 多重耐药菌感染危害严重 MDR菌感染显著增加患者死亡率MDR菌感染显著增加患者经济负担 治疗费用(美元) 百分比 P4小时组28.5827.28 P值4mg/L）VPKP#感染患者14天死亡率（42.9%）显著高 于碳青霉烯类敏感（MIC4mg/L） VPKP感染（18.9%） Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. *MIC：最低抑菌浓度 #VPKP：产VIM-I型酶肺炎克雷伯菌 51.2% - 95% 18.9% - 48.0% 42.9% 面对CPGNs感染日益严重的现状，如何选择 抗菌药物进行治疗？ 23 标准与规范 24 标准与规范 25 标准与规范 26 标准与规范 27 标准与规范 重症患者抗感染应广泛覆盖多重耐药致病菌 临床治疗重症患者感染，应选择能够广泛覆盖多重耐药菌的药物 1.Garrison MW et al.Diagnostic Microbiology and infectious Disease.2009;65:288-299. 2.Stephen P et al.International Journal of Antimicrobial Agent.2010;36:288-294. 抗菌药物 产ESBL大肠埃希菌 (n=958) 产ESBL肺炎克雷 伯菌(n=1495) 产-内酰胺酶流感嗜血 杆菌(n=1346) 多重耐药鲍曼不动 杆菌(n=582) 碳青霉烯耐药鲍曼不动 杆菌(CR-AB)(n=483) MIC90 (mg/L) %S MIC90 (mg/L) %S MIC90 (mg/L) %S MIC90 (mg/L) %S MIC90 (mg/L) %S 泰阁0.599.99292.40.522 阿莫西林/ 克拉维酸 3225.46422.2298.964N/AN/A 头孢吡肟6433.46442.10.598.8641.4324.2 亚胺培南0.599.8197.31100N/AN/A160 美罗培南0.1298.81686.10.12100N/AN/AN/AN/A 左氧氟沙星1616.71635.90.03100N/AN/A83.4 阿米卡星1693.83281.28N/AN/A6435.3 S% = 敏感率；MIC90 = 抑制90细菌生长的最低药物浓度 泰阁 (替加环素) Tygacil(Tigecycline) 替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物 简介 在9 位上增加甘氨酰 氨基 替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物 增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌) 避免了四环素类的耐药机制 通过与核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位 而抑制细菌蛋白质合成 1、产品说明书。 2、Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25. 泰阁泰阁 独特作用机制，有效抑制细菌蛋白质的合成独特作用机制，有效抑制细菌蛋白质的合成 替加环素通过与核 糖体30S 亚单位结 合、阻止氨酰化 tRNA分子进入核糖 体A 位而抑制细菌 蛋白质合成 1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 泰阁泰阁 有效对抗四环素类两大耐药机制有效对抗四环素类两大耐药机制 替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制 核糖体保护机制 外排泵机制 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足 结合位点不同，结合方式独特 具有很高的结合力 1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 2.Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260. 泰阁不受常见耐药机制的影响 抗生素作用靶位改变 如青霉素结合蛋白的修饰与-内酰胺类抗生素耐 药相关(包括碳青霉烯类等) 抗生素酶的降解 与-内酰胺类抗生素耐药相关 DNA解旋酶突变 与喹诺酮类的耐药相关 3.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222. 泰阁有效对抗多种耐药机制 泰阁对常见致病菌(包括耐药菌)抗菌活性强 泰阁药代动力学特性抗生素后效应(PAE) 替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此 ，其PK/PD的评价参数为 4.Dilip Nathwani et al. Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185192 对肺炎链球菌PAE为8.9h 1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续 1.8-2.9h 2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示， 替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h 1 12 泰阁药代动力学特性分布 替加环素广泛分布于身体各组织 替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分 布容积，可广泛分布到全身各个组织 根据临床研究观察(0.1至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89% 1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 3.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222. 组织/组织液 穿透率 组织vs.血清 AUC24比值 部位/组织 AUC0-12比值 组织/血清 胆囊a38倍23/14 结肠a2.3倍2.6/1.8 皮肤水疱液b比血浆低26%1.6/2.18 肺泡细胞b78倍134/1.73 上皮细胞衬液b比血浆高32%2.28/1.73 肺组织a8.6倍2.0/2.0 滑液b0.58倍0.3/0.3 骨a0.35倍0.4/0.3 a. 患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估 b. 健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注 泰阁药代动力学特性代谢和排泄 代谢 替加环素在体内并不经过广泛的代谢 在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环 素是尿液和粪便中发现的主要14C 标记物质，但也 可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异 构体，每种成分不超过给药剂量的10% 排泄 双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除 ，33%经尿液排泄 总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄 代谢产物没有任何活性 1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 3.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222. 胆汁/粪便 尿 其他 泰阁肝肾安全性好 约有59%*通过胆汁/粪 便排泄消除 33%*经尿液排泄 *：8%经其他途径排泄 泰阁肝肾双通道排泄，安全性好 肾脏安全性良好，肾功能不 全及血液透析患者无需调整 剂量 肝脏安全性良好，轻中度肝 功能损害患者无需调整剂量 老年患者无需调整剂量 1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 安全性 良好 泰阁泰阁 常见不良反应轻微，其他不良反应发生率低常见不良反应轻微，其他不良反应发生率低 全身各系统 不良事件 替加环素 (n=2514) 对照组a (n=2307) 全身 腹痛64 脓肿33 乏力32 头痛67 头痛85 心血管系统 静脉炎34 消化系统 腹泻1211 消化不良22 恶心2613 呕吐189 a. 万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈 唑胺。b. 替加环素治疗组患者的LFT 异常情况更常见于治疗期 后，而对照组患者更常见于治疗中 替加环素临床研究中的常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐 1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 全身各系统不良事件 替加环素 (n=2514) 对照组a (n=2307) 血液和淋巴系统 贫血45 代谢与营养43 碱性磷酸酶水平升高32 淀粉酶升高21 胆红素血症31 BUN 水平升高43 伤口愈合欠佳53 低蛋白血症45 SGOT 水平升高b55 SGPT 水平升高b 神经系统 头晕33 皮肤及其附属结构 皮疹34 安全性 良好 替加环素广谱覆盖院内感染常见致病菌 替加环素广谱覆盖院内感染常见致病菌，包括碳青霉烯类和糖肽类不能覆盖的 某些致病菌 泰阁 糖肽类碳青霉烯类 万古霉素替考拉宁亚胺培南美罗培南 G+菌屎肠球菌 MRSA 其他G+菌 G-菌产ESBL大肠埃希菌/克雷伯菌属 不动杆菌属 铜绿假单胞菌 洋葱伯克霍尔德菌 嗜麦芽窄食单胞菌 其他G-菌 非典型病原体衣原体属 NDND 肺炎支原体 NDND 厌氧菌脆弱拟杆菌 ND 产黑素普雷沃菌ND = 敏感/可能敏感；= 耐药； ND = 无数据 其他G+菌包括：链球菌属(A,B,C,G组)、肺炎链球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌 其他G-菌包括：淋病奈瑟氏菌、产气肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属、奇异变形杆菌 Gilbert DN et al.热病.41版. 替加环素治疗重症感染的疗效显著 成功率*(%) *：包括治愈和改善 一项前瞻性、多中心、非介入研究，纳入其他抗菌药物治疗失败和/或耐药菌感染的严重复杂腹腔感染和/或复杂性皮肤软 组织感染的住院患者，评估替加环素治疗严重感染患者的疗效和安全性 APACHE 评分 Eckmann C, et al. Chemotherapy. 2011 ;57(4):275-284. 替加环素治疗重症感染患者临床成功率高 cIAI：复杂性腹腔感染；cSSSIs：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；MIS：多重部位感染；OSI：其他严重感染； ESBL:超广谱内酰胺酶；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌 感染类型感染致病菌 替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便 代谢 替加环素在体内并不经过广泛的代谢，只有微量 的药物形成代谢物 排泄 双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄 消除，33%经尿液排泄 替加环素排泄主要途径为胆汁分泌，肾脏排泄为 其次要途径 替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性 泰阁产品说明书 胆汁/粪便 其他 尿 8% 33% 59% 替加环素对肾功能损害患者及轻中度肝功能损害患者 无需调整剂量 肾功能损害 肾功能损害或接受血液透析治疗患者无需调整替加环素剂量 肝功能损害 轻至中度肝功能损害者(Child Pugh分级A和B级)无需调整剂量 重度肝功能损害患者(Child Pugh分级C级)维持剂量减半并监测其治疗反应 *说明书仅批准用于18岁以上成人 替加环素无需根据年龄*、性别、种族而调整剂量 泰阁产品说明书 耐药G-菌所致重症感染用法用量推荐意见 耐药病原体推荐方案 产超广谱-内酰胺酶的 肠杆菌科细菌 美罗培南，1-2g iv tid； 亚胺培南，500mg iv q6h； 多利培南， 500mg iv tid或1h、4h注入 产碳青霉烯酶的肠杆菌 科细菌 多粘菌素，2.5-5.0 mg/kg/天，分2-4次给药 替加环素，初始剂量 100mg iv，随后50mg iv bid 耐碳青霉烯类的铜绿假 单胞菌和鲍曼不动杆菌 铜绿假单胞菌：多粘菌素E治疗产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌 鲍曼不动杆菌：多粘菌素E治疗产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌；氨苄西林舒巴 坦，舒巴坦增至6g/天；替加环素，初始剂量 100mg iv，随后50mg iv bid* 可能的替换药物：美罗培南，1-2g tid，静脉给药3h；多利培南，500mg-1g tid ，静脉给药4h；亚胺培南，1g tid，静脉给药3h；联合非传统药物，包括利福 平、米诺环素、强力霉素、阿奇霉素# Peleg AY et al.N Engl J Med 2010;362:1804-13. *不推荐治疗血流感染，由于血药浓度低 #此类抗菌药物使用基于体外数据、动物模型、临床病例报告和小规模的研究 相关指南推荐 指南指南推荐 国际外科与急症学会 IAI治疗指南 推荐替加环素作为核心药物治疗院内获得性IAI，对抗MDR耐药菌感染 41版热病 对万古霉素+链霉素/庆大霉素耐药*的-内酰胺酶阴性粪肠球菌及屎肠球菌(VRE) 具抗菌活性 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具抗菌活性 南非替加环素合理用 药指南 推荐替加环素治疗多种耐药菌感染 20