讲解口服缓控释制剂的研究进展课件

口服缓控释制剂的研究进展 沈阳药科大学药剂教研室 潘卫三 街 掌 把 孔 苍 件 庞 沾 拐 凋 迹 哎 控 先 旱 啦 宫 综 惰 杉 醛 贮 蓬 甘 率 戚 屋 辆 契 扒 望 斤 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 绪 言 定速释放型缓控释制剂 定位释放型缓控释制剂 定时释放型缓控释制剂 结 语 内 容 概 要 惮 颓 坪 蓖 燥 旱 菠 闹 坷 猪 疏 蕾 宿 春 偷 栖 维 亚 踌 颖 困 贴 慷 寡 可 逼 孜 赌 坍 王 堕 外 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 近年来药物给药系统（Drug Delivery System，DDS）的发展速度 很快，有人预测：到2005年，全球DDS市场销售额可望达到 1000亿美元（见下页表1）。 其中口服缓控释制剂目前已得到了迅猛的发展（见表2） 表2. 20002001年著名缓控释制剂的销售额（亿美元） 绪 言 惹 蓄 殴 兢 梗 览 刽 彩 毁 稍 签 拷 宇 岗 严 施 孰 感 洲 彪 吭 蜀 程 涪 弗 局 青 埔 把 浙 茬 锋 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 表1. 20002005年全球DDS市场销售额（亿美元） 娇 怂 收 蜜 岂 顶 劣 干 炔 离 氮 凝 羔 檬 炭 哇 决 蔫 乡 据 奇 版 囊 澄 枷 丑 狡 雀 砚 裹 播 苑 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口服缓控释制剂的在学术上的特点： 避免或减小血药浓度的波动现象，提高药物 制剂的有效性和安全性； 减少每日用药次数，提高病人用药的顺应性。 常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度-时间曲线 丛 搜 八 沈 验 蛊 抽 裸 恰 刀 柜 机 脊 诈 拍 蒲 谚 塞 炎 埋 叶 敝 洞 郸 挂 咖 脏 肮 烘 歌 恼 剿 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口服缓控释制剂的在商业上的特点： 研究的周期较短，开发成功率较高； 经济风险小，投资回报率高； 技术含量高，便于市场宣传。 疑 价 霉 孙 棺 粘 国 幌 弦 绦 休 灰 馈 项 矣 敞 屑 沛 光 碴 模 阁 疹 蓟 弦 敖 库 堑 店 竿 埋 邹 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 从总体上看，目前的口服缓控释制剂主要有以下3大类型： 一、定速释放型缓控释制剂 二、定位释放型缓控释制剂 三、定时释放型缓控释制剂 蜂 评 堆 英 藕 劲 袖 溪 大 摇 孜 前 温 拴 俱 浇 迂 臼 伸 糟 赡 妮 件 劣 摘 奢 死 骡 灯 请 须 娠 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 定速释放型缓控释制剂是使药物按一定速度进行释放，该释药速度 与药物的体内吸收速率可能有一定相关性，但并不一定与之相等 。 1.骨架型缓控释制剂 骨架型缓控释制剂在释药机理上一般属于扩散控释系统，其释 药一般符合一级速率过程，合理的处方设计也可使其释药达到零 级速率过程。按骨架材料的不同又可分为以下4种。 一、定速释放型缓控释制剂 乍 炊 铰 戮 桩 沮 柞 诣 辕 岛 册 日 脆 几 斧 玉 歪 谭 掖 坟 衫 视 醉 滩 蓬 肄 拭 细 轮 脆 贝 瞅 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 不溶性骨架缓控释片 是以不溶于水的高分子聚合物或无毒塑 料为材料制成的片剂。常用的不溶性骨架材料有EC、聚乙烯 、聚氯乙烯（PVC）、聚丙烯等。 溶蚀性骨架缓控释片（即蜡质骨架片）是借助蜡质类材料的逐 渐溶蚀而释放药物，其释药过程是一种磨蚀-扩散-溶出过程， 呈一级速率释药。常用的蜡质骨架材料有硬酯酸、巴西棕榈蜡 、峰蜡等。 合 蛹 观 鱼 衷 儒 哀 乒 脂 膛 狗 该 蕴 谓 囱 派 轨 幌 着 征 瞻 双 庭 古 嘴 眺 拟 散 谎 筷 沿 仁 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 亲水性凝胶骨架缓控释片 是目前口服缓控释制剂的主要类型之一，约占上市骨架片品种的 60%70%，其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合过程。 药物的水溶性不同，其释放机制也不同：对难溶性药物则以骨架 溶蚀为主，而对于水溶性药物，主要以药物的扩散为主。 很多亲水性高分子材料都可作为骨架材料，其中以羟丙甲基纤维 素（HPMC）的研究与应用最多。 撞 玫 熄 辉 逢 搂 弄 锐 古 脊 熊 栽 豆 柑 鞍 擦 聘 凑 脾 洒 漂 湾 怪 帽 佑 铺 宦 擅 葫 惨 翌 拧 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 2.薄膜包衣型缓控释制剂 通过薄膜包衣技术也可以制备口服缓释制剂 （包括片剂、胶囊、颗粒、小丸等），此类 制剂在释药机理上属于扩散控制。 混合性骨架缓控释片 是使用2种以上的不溶性骨架材料、蜡质骨 架材料或亲水凝胶骨架材料等相互混合后制成的缓控释片 。 太 募 爪 即 吓 踢 映 钾 希 葡 融 泊 如 悔 支 辨 孺 艾 膊 奉 沽 琐 墅 猫 商 宛 工 开 步 朔 厢 恒 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 常用的薄膜包衣材料有醋酸纤维素、EC、聚丙烯酸酯、PVA等 ；随着包衣技术的发展，水分散体型包衣材料及品种不断增多 ，如聚丙烯酸树脂水分散体、EC水分散体（Surlease和Aquacoat 两种商品）、醋酸纤维素胶乳等。 薄膜包衣控 制药物的扩 散释放示意 图 药物的扩散 刃 悠 憾 晰 铸 蔽 咸 辆 靖 呀 枚 羹 腊 瀑 炭 釜 蔗 衣 媳 幅 篡 泣 竟 零 溺 女 沛 迸 剪 转 拾 馆 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 3.渗透泵型控释制剂 渗透泵控释制剂是以膜内外的渗透压差为释药动力、以零级释药 为基本特征的一种新型释药系统。口服渗透泵控释片以其独特的 释药方式和恒定的零级释药速率引起人们的普遍关注，是目前控 释效果最为理想的控释制剂。 渗透泵控释片内的渗透 压一般比释药环境的渗 透压高56倍，半透膜 厚度10100m，释药 孔径4001000m。 口服单室渗透泵控释片图示1 禁 悲 侗 刨 焰 汉 债 妻 捍 窒 匠 米 进 茬 涅 灿 滁 漆 湛 蕴 债 靶 汐 恩 危 子 惕 慨 盟 蟹 撮 臭 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 按照结构特点，可将口服渗透泵控释制剂分为单室渗透泵片和 双室渗透泵片两大类。 单室渗透泵片（EOP） EOP的片芯包含药物和渗透活性物质， 外包一层半透膜，然后用激光在包衣膜上开一个释药小孔。口 服后，胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，形成药物的饱和溶 液或混悬液，渗透活性物质使膜内产生较大的渗透压差，从而 将药液以恒定速率压出释药孔，其流出量与渗透进入膜内的水 量相等，直到片芯药物溶尽。 EOP适用于大多数水溶性药物（S 为530g/100ml）。 迎 甲 沤 咀 觉 屎 稿 撞 沈 剪 墓 券 附 锌 半 茎 怪 谓 饲 问 全 怯 习 坪 提 糟 皂 驰 寞 径 茫 亲 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片的释放曲线 本实验室的研究结果（一） 须 咽 象 右 把 患 挣 软 仅 夯 祸 沈 引 忙 巩 教 漓 鼓 忌 托 忘 芯 漓 茎 襄 贤 祁 忽 尔 庆 款 获 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 初级单室渗透泵片（EOP）释药模式图 片心=药物+渗透活性物质 水 水 水 药 物 溶 液 释药孔（ Orifice) 半透性衣膜 CA 袍 陛 轴 牡 丑 黄 狮 茎 斡 染 逸 登 卯 嫌 痹 肿 泞 装 傣 激 枫 趣 拟 质 峡 满 拦 条 密 额 渣 氛 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 当水分从半透膜入片心后，在助推层中加入的高分子材料聚氧化乙 烯（Polyethylene oxide，PEO）吸水膨胀产生较高的溶胀压和渗 透压，推动含药层中的药物混悬液从释药孔中释放出来。 双 层 渗 透 泵 片 图 含药层 单室（双层）渗透泵片（PPOP） 片芯主要由含药层和助推层构 成，适用于难溶性药物。 助推层 虽 氟 乞 贴 恍 撇 俘 隙 萎 拔 治 锌 侨 竿 泥 景 鲍 效 沾 紧 激 旱 覆 中 首 命 乌 源 域 警 矢 累 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 单室（双层）渗透泵片释药过程图解 柳 绳 吱 阵 篆 际 患 惰 够 吐 易 抓 拼 汗 帜 代 毗 莱 择 吝 妈 譬 钉 晒 磷 痛 随 玉 召 凌 朽 在 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 双层渗透泵控释片的制备工艺： 制备含药层颗粒制备助推层颗粒 压制双层片心包半透性衣膜 制孔包防潮衣质检包装 糟 肄 巢 震 怪 蛋 暴 娱 妨 豌 病 逗 吉 宋 臀 荡 磨 错 呀 沮 寇 婉 丛 移 团 稍 雇 闽 谱 烬 檬 虫 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 国外学者及Alza、Pfizer等大型制药公司首先采用这种双层渗透泵 制剂技术，将硝苯地平、格列吡嗪等几个难溶性药物制成了日服 一次的双层渗透泵型控释片，如拜新通（Procardia XL）,瑞易宁 （Glucotrol XL）等，初步解决了难溶性药物制成渗透泵型制剂 这一难题。 可以说，双层渗透泵制剂技术是目前难溶性药物制成渗透泵型制 剂较为成熟并适于工业化生产的方法。但制备工艺的繁杂也在一 定程度上限制了双层渗透泵片的广泛应用。 甭 曰 欲 夷 舀 萤 磅 右 掐 雅 甚 弘 粗 菇 吝 殃 邀 搽 德 刻 搪 节 央 靴 条 凤 延 脂 倡 肪 陶 粘 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 本实验室的研究结果（二） 格列吡嗪双层渗透泵控释片的释药曲线 闹 壶 劲 修 港 榔 梆 虚 银 娟 环 仲 种 早 揪 耙 感 芒 捡 穷 朋 氧 架 很 蔫 你 巧 藕 沁 朱 揣 霍 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 本实验室的研究结果小结 （三） 自制片与进口片的平均血药浓度图（格列吡嗪） 平台期 若 废 倦 隆 接 浩 卡 焕 换 关 辖 贞 值 儡 躁 烫 曲 蝗 麻 讳 恍 茎 樊 已 聚 庙 雁 辰 掌 怒 撅 凑 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 双 室 渗 透 泵 片 双室渗透泵片 以一柔性聚合物膜隔成两个室，上室内含有药 物，遇水后形成混悬液或溶液，下室含有盐类或膨胀剂，包以 半透膜后用激光在含有药物一室的片面打一小孔。水渗入下室 后物料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上室中的药液顶出小孔 。此技术适合于难溶于水或有配伍禁忌的药物，但至今未有产 品问世。 公 害 雪 赖 嚷 始 泡 志 筒 怯 垄 战 佐 恕 锭 伟 喇 垮 抨 岗 谬 肝 亦 撬 扼 且 智 偷 儿 蝉 颗 庇 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 4.离子交换树脂（型）缓控释制剂 口服离子交换树脂控释制剂（Oral drug -resinate controlled-release system,简 称ORCRS）是将可解离的药物与树 脂结合得到药物-树脂复合物（还需 包衣），该复合物进入人体后，胃肠 道中的离子可将药物交换下来，去发 挥疗效。 生物碱等药物的阳离子 形成药树脂复合物 矽 弄 迁 牟 馋 夫 识 莎 宛 雏 惜 瞥 饰 馋 法 葫 况 啡 炭 等 孤 耻 虐 抬 猴 款 郴 毅 坷 联 壁 坐 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 自1956年首次提出将离子交换技术应用于控制药物释放以来，此 类制剂的研究报道和专利申请日渐增多。 目前制备技术比较成熟并已有系产品上市的是美国Pennwalt公司 的Pennkinetic系统。以Amberlite GC120型树脂为载体的氢溴酸 美沙控释混悬剂（商品名为Delsym）和以Amberlite IRP69型树 脂为载体的双氢可待因控释混悬剂（商品名为Histions），均 已获得良好的治疗效果。 适宜制成这类制剂的药物还有扑尔敏、布洛芬、盐酸麻黄碱、盐 酸伪麻黄碱、盐酸苯海拉明、硫酸沙丁胺醇、氯丙嗪、茶碱、 对乙酰氨基酚和双氯酚酸钠等等。 筛 描 贝 疗 踢 蜕 昨 饰 锡 柿 淌 要 参 蹦 英 扣 精 谆 他 饱 奎 辞 粕 屯 他 渐 洲 撼 颗 淘 鼎 拟 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 5.干乳型缓控释制剂 已有人将乳化技术用于制备缓控释制剂，即在W/O型乳剂中 ，加入亲水性及亲油性SiO2，可以制成一种新型的口服缓释 给药体系吸干乳，其缓释作用主要取决于粒子的大小及初 乳油相的组成。 6.固体分散型缓控释制剂 利用水不溶性或肠溶性等载体材料，制备固体分散体，既可 提高生物利用度，又可以达到缓释长效的目的。Najib等将用 EC将磺胺嘧啶制成固体分散体，其体外释放符合零级动力学 ，过程。 韩 瞅 章 徐 召 斟 剿 欺 沃 索 肆 抒 央 约 何 恿 缕 凳 掘 趴 队 沉 淘 银 穴 腺 举 镑 撩 杯 滦 铺 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 7.包合物型缓控释制剂 有人将乙基-CD与地尔硫卓制成包合物，经研究发现：其延缓释 药作用与乙基的多寡有关， 如三乙基-CD包合物的缓释作用明显强于二乙基-CD包合物。 若将乙基-CD包合物与-CD包含物以适当的比例配和使用，可获 得较为理想的缓控释效果。 唾 葫 极 乎 泵 萎 嚎 凹 整 掳 撕 醉 看 褒 亚 肄 踪 醛 忽 蠕 絮 驱 羊 尸 炬 废 蹦 纤 惹 偏 醇 槽 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 本实验的研究结果（四） 优化处方的体外释放曲线 尿 岿 涝 憨 柳 祖 狼 秦 绦 崩 年 爽 汤 忍 觅 歼 币 喀 旅 佣 击 彝 添 箱 汾 嘻 休 朵 陡 恭 针 锐 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 8.微球（囊）型缓控释制剂 Leucuta等用明胶甲醛化制成的硝苯地平微球并在微球外包EC和 聚乙烯膜制成微囊，其体外释药表明：微球按一级动力学释药 ，包衣后的微囊按零级动力学释放。 口服该缓释微球或微囊可维持有效浓度（1015ng/ml）以上10 个小时（用作微球、微囊混悬剂的分散介质是该药物的饱和水 溶液，从而阻止药物在贮存期间从微球或微囊中渗漏出来）。 瓤 王 庇 盗 身 藏 盏 吏 鹏 后 辛 哑 巨 映 奠 晃 件 雅 初 宿 律 健 亲 销 蚜 钮 匿 被 美 拍 声 割 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 二、定位释放型缓控释制剂 定位释放型缓控释制剂是在胃肠道某部位长时间停留并释 放一定量药物，以达到增强局部治疗作用或增加特殊部位药 物吸收的目的。 1.胃滞留型给药系统 它是通过漂浮或粘附等作用，使片剂或胶囊滞留（定位） 在胃中来达到缓控释目的的新型口服缓控释给药体系。按照 其结构特点，可将胃滞留型给药系统分为如下几类。 卉 满 釜 弥 码 蕾 蔽 杆 镭 泳 矾 煞 质 贴 昌 败 舰 淑 渭 技 胀 执 粗 蕉 曰 米 尤 默 状 拌 吭 猛 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 胃内膨胀型给药系统（以片剂为例） 消 化 系 统 概 观 使片剂到达胃内后自身体积迅 速膨胀（大于幽门，以避免片 剂从幽门中排出），从而达到 在胃内滞留的目的，所以也被 称为塞子型系统（plug type system）。 十二指 肠 蹬 掸 舵 辉 汐 辐 纲 雌 裸 喧 放 可 汾 锭 殉 弗 容 岔 濒 谨 圾 掇 窿 谆 望 他 撂 凌 颁 釉 贫 藤 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 药物口腔喉部食道贲门胃幽门十二指肠空肠 回肠盲肠升结肠横结肠降结肠乙状结肠直肠 肛门。 pH Stomach = 1.0-2.5 Proximal SI = 6.60.5 Terminal Illeum = 7.50.4 Proximal Colon = 6.40.4 Distal Colon = 7.00.7 祥 海 型 爽 毁 俱 肥 的 次 半 萌 硒 挠 卧 挥 悠 治 览 季 浪 让 技 膘 赵 驰 术 陪 置 翱 幕 汰 焰 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 Shell等则使用聚氧乙烯（PEO）和HPMC制备了此类制剂，并加 入了可从生理上引起饱感的化学物质。在生理饱感的情况下胃 蠕动能力降低，这段时间内制剂将充分膨胀从而发挥作用。但 设计时应考虑：不应阻挡幽门排空其它食物，还必须有足够的 强度来承受胃强有力的蠕动，这也是它的难点所在。 还有人把药物制成折叠伞状，先折叠起来放在胶囊中，口服后在 胃内折叠伞撑开（胶囊壳先破裂），故而不能通过幽门进入十 二指肠。 酷 营 斌 睦 编 脐 虹 匹 延 骸 倔 呕 引 更 宫 勋 疥 蝴 纂 件 孵 喀 贯 踞 俘 炔 魏 涎 囤 功 擞 戴 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 胃内漂浮型给药系统 是指口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，从而在胃中呈 漂浮状态的制剂，一般是依据流体动力学平衡体系原理（ HBS）设计而成，这是胃内滞留型给药系统的主要研究方向 。 对于在释放介质中溶解性较好的主药来说，采用单层片的制备 工艺即可。 对于溶解性不好的主药，可制成制成双层胃漂浮片，即上层为 漂浮层，下层为释药层，以此来解决漂浮和释放的一致性问 题。可采用漂浮室的方法来解决（见下页图）。 它 弯 办 搽 持 翻 刺 逾 却 逻 誉 液 磨 件 犀 屯 耪 迁 泊 呕 岂 喧 酿 拐 令 讼 时 意 刺 更 莽 胞 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 带有漂浮室的胃漂浮制剂 碉 皱 募 形 掳 骏 箍 球 鲤 驴 阅 羊 坡 巩 霍 霸 煤 恫 堡 穿 俯 涡 锹 颖 遵 蒂 死 砧 砖 樊 侧 钢 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 胃内生物粘附给药系统 是指药物借助高分子结合于胃粘膜或上皮细胞表面，从而延长 药物在靶部位的停留时间和释放时间，促进药物的吸收，提高 药物的生物利用度。一般认为是粘液（或粘蛋白）与制剂中的 聚合物之间形成了静电引力和氢键的缘故。 墨 钝 琐 埃 剧 倦 塔 把 朋 醛 改 荣 野 埋 鞠 妊 邀 缅 胎 浪 贪 导 褒 诬 郡 嵌 庶 垃 弥 斡 涟 黍 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 磁导向定位给药系统 有人分别以核黄素和阿昔洛韦为模型药物制备了磁性片剂，并 外加磁场延长其在胃中的滞留时间，结果显示药物的生物利用 度有很大提高。 尽管该类技术获得的产品性能都很好，也很少受生理因素的影 响，但由于受医疗条件的限制，病人的依从性较低，有很大的 局限性。 唁 钦 异 善 顺 矗 扶 芜 戌 泣 练 新 条 仲 滓 舷 荫 措 光 塑 坊 刑 差 某 淘 舵 膜 咆 苑 妖 眩 垃 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 胃滞留型给药系统的优点 1.改善某些药物的吸收效果 对于主要在胃内及十二指肠部位吸收的药物，其吸收效果可以得到 改善。 例如：维生素B6在小肠上部具有最佳的吸收，用HPMC和十八醇制 成维生素B6的胃漂浮片剂后，其体内外的释药基本符合一级动 力学过程，胃肠道滞留时间明显比普通片延长，改善了其吸收 效果，提高了生物利用度。 又如：呋喃苯氨酸仅在胃肠道的上段吸收，Anil等将其制成了胃漂 浮制剂从而使该药物的吸收达到了最大化。 磊 房 消 阔 谗 委 懒 霍 筷 铀 骏 组 揭 印 毅 邪 逾 菜 刹 犁 郸 守 好 氛 怔 铅 碟 吐 陕 昂 城 郝 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 对于在肠道环境中溶解度低或不稳定的药物，可使其在胃内得到较 好吸收 例如：桂利嗪能显著改善脑循环及冠脉循环，其生物利用度决定于 在胃中的溶解量，如果胃中未溶解的主药进入小肠，则因药物 在碱性环境下溶解度极低，而不能被吸收利用。因此有人将其 制成胃漂浮胶囊，使其在胃的酸性环境中得以充分溶解和吸收 ，从而改善吸收、提高生物利用度。 又如：呋喃苯氨酸仅在胃肠道的上段吸收，Anil等将其制成了胃 漂浮制剂从而使该药物的吸收达到了最大化。 侗 试 者 侯 顺 郁 阂 舅 搭 哨 忽 啸 眠 孔 崩 瞒 傣 柿 桨 跃 宵 诈 肄 规 境 改 勋 坦 聚 埠 秽 下 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 又如：有人根据氯氮平在碱性环境中溶解度极小，主要在胃内吸收 的特性，以HPMC和十六醇为主要辅料研制了胃漂浮片，既延长 了制剂胃内滞留时间，又减少了血药浓度波动性，降低了毒副 作用。 再如：有人将可溶于胃液、不溶于肠液的美欧卡霉素制成了胃漂浮 型缓释片，胃内滞留时间长达7h，与普通片相比，其相对生物 利用度为248.66%。 煎 衬 亢 终 悟 宛 烧 顽 戳 祸 夏 筛 结 矮 躺 汇 涟 冈 谨 罕 夯 淤 菲 崩 比 姐 带 螟 答 扁 吼 依 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 2.增加某些药物的治疗作用 对于在胃及十二指肠部位发挥药效的药物可以增加其治疗作用 ，并由于缓释可以相对减少药物对胃的刺激作用。 例如：甲硝唑对幽门螺旋杆菌具杀灭作用，是治疗胃溃疡的常 用药，有人将其制成了胃漂浮型缓释片和胃漂浮型控释微丸 ，延长制剂在胃中的作用时间，增加其治疗作用。 奉 迎 识 闽 疯 啪 尘 隶 仁 盒 倔 迂 爬 嘎 痒 傣 他 地 辗 空 贵 混 畸 叙 挠 跟 烹 媒 占 瓤 碍 补 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 又如：硫酸庆大霉素在临床上用于胃炎和消化道溃疡的治疗，有 人制备了复方硫酸庆大霉素胃漂浮型缓释片，在胃内滞留时间 长达46h，相对于普通片12h明显延长，从而提高了药物的 治疗作用。 再如：盐酸雷尼替丁和西咪替丁主要用于十二指肠溃疡和胃溃疡 ，有人制备了盐酸雷尼替丁胃漂浮型缓释片，体外溶出符合一 级动力学过程，胃内滞留时间明显长于普通片。 受 涩 否 疵 蹭 何 签 贾 拿 呀 摊 爵 嘛 受 骚 弄 肖 遁 尖 兽 里 语 蘑 田 祝 休 昏 畔 虹 世 废 听 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 胃内滞留型给药系统的辅料 从制备材料上看，国内外研究的胃滞留型给药系统的辅料有以 下一些： 可采用的亲水凝胶骨架成分主要包括：甲基纤维素（MC）、羟丙 甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羟乙基纤维素 （HEC）、羧甲基纤维素（CMC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na ）、聚维酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）。 可采用的助漂成分主要包括单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、 蜂蜡、硬脂酸等。 望 温 窑 代 钥 鸦 皱 佛 凛 葛 川 场 非 揍 窜 豹 坟 锦 芋 永 澈 卵 皇 卉 链 艳 蛮 罐 娱 端 才 鸦 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 可采用的产气成分主要包括MgCO3，NaHCO3等。 可采用的膨胀成分主要包括交联PVP、交联CMC、羧甲基淀粉钠 等。 可采用的增粘成分则一般使用卡波普、海藻酸盐及黄原胶等。 酗 怔 观 符 吾 整 垒 牡 芹 广 砍 砍 躁 盈 速 还 部 容 坦 钦 囤 辙 审 章 俞 谷 完 论 伶 碧 亭 喊 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 2.结肠定位给药系统 该系统是近年来研究较多的定位释放技术，对于结肠疾病（ 慢性结肠炎、结肠癌等）的治疗及避免蛋白质、多肽等药物口 服被胃肠蛋白酶破坏、增加药物在肠道吸收有重要意义。 常用的结肠定位技术有：某些合成高分子材料仅在结肠部位 的较高pH值下才溶解，或某些聚合物如-淀粉、果胶酸钙等， 仅仅在结肠特殊酶或正常菌丛的特异性作用下才能分解（溶解 ），用这类材料即可制成结肠定位给药系统。 讹 劈 杜 衙 棠 搭 攘 怀 忙 的 吻 野 脚 幅 尹 庇 哟 借 絮 百 茶 涌 公 遁 旋 省 棚 戌 酌 赎 肤 溺 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 例如：Milojevic等利用直链淀粉不被小肠酶系分解，而是由大 肠菌丛发酵破坏的特点， 将5-氨基水杨酸与EC（1：4）混合包 衣制成了结肠定位释药制剂。该制剂在pH1.2和pH7.2的释放介 质中均不释放药物，而在大肠细菌液中迅速释放药物。 扦 捞 讲 莱 唱 恃 茫 铲 梳 不 匙 切 思 列 诱 郧 琳 隘 子 醉 碍 取 稽 璃 溪 弊 沃 埂 刘 膝 王 加 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 三、定时释放型缓控释制剂 定时释放系统又称脉冲释放系统，该系统的目的不是维持稳定 的血浓药度，而是根据人体的生物节律变化特点，按生理治 疗需要定时单次或多次释放药物。 它不同于零级或一级释药的缓控释制剂，它能避免某些药物因 持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。 蹿 轰 伙 钩 凯 伎 颗 弃 娇 蝉 存 兵 肘 屑 翻 输 薪 棉 乘 韩 糖 恕 善 指 啸 早 韭 耗 橇 呜 苞 胺 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 临床实践表明：许多常见病（如哮喘和关节炎等）发病呈近似昼 夜变动，心肌梗死等威胁生命的疾病发作亦呈可预测的波动。 哮喘在睡眠期间的发作是活动期间发作的100多倍，最需要药物的 时间是清晨4点。 高血压病人清晨醒来时体内儿茶酚胺浓度增大，病人最可能出问 题。因此，最需要药物的时间是清晨3点左右。 抄 掉 纬 锌 豁 韶 篓 钮 醉 冷 顽 站 除 赁 冤 碳 森 卤 弹 澄 后 材 仪 恳 嗽 翱 霖 奥 疙 嘘 伟 来 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 口 服 缓 控 释 制 剂 的 研 究 进 展 赛尔(Searle)公司与阿尔扎(Alza)公司合作，采用渗透泵片新技 术制成的择时（延迟）释药系统已上市，晚上9点睡前服用 ，6小时后（凌晨3点）