氟嘧啶类药物的发展与肿瘤治疗课件

氟嘧啶类药物的发展与肿瘤治疗氟嘧啶类药物的发展与肿瘤治疗 安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科 孙国平孙国平 主任医师主任医师 2011.5.102011.5.10 晚期胃癌的化疗：晚期胃癌的化疗：NCCNNCCN推荐方案总结推荐方案总结 l 药物和方案的选择(2010版NCCN)： uDCF（多西他赛、顺铂和5-FU） （1类） uECF（1类） uECF 改良方案（1类） u依立替康加顺铂（2B类） u奥沙利铂加氟尿嘧啶类（ 5-FU或卡培他滨）（2B类） uDCF改良方案（PF/DF/wDCF/DC/DX/PX） （2B类） u依立替康加氟尿嘧啶类（ 5-FU或卡培他滨）（2B类） u基于紫杉类化疗方案（2B类） u曲妥珠单抗 氟尿嘧啶类药物 是晚期胃癌化疗 的基石 5-FU 5-FU的药物作用的药物作用 - - 形成血浆组织形成血浆组织5-Fu5-Fu池发挥抗肿瘤作用池发挥抗肿瘤作用 5FU 血浆 组织 5-Fu 池 F-Ala FdUMP 降解磷酸化 FdUMP FdUMP 肿瘤 抗肿瘤 活性 骨髓等其他 胃肠道胃肠道 毒性 毒性 DPD 静脉注射 HN N H O F O 1957年# HN N O F O O 替加氟 Tegafur HN N O F O O HN N H O O 优福定 UFT N OH HO Cl HN N O F O O HN N H N O O COOK Approve in 2001 (Breast ca.)；2007（GC） Capecitabine N N NHCO-(CH2)4CH3 F O O OHO H CH3 替吉奥 S-1 提高5-FU 靶向性 降低毒性 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 经历了相当长期的发展经历了相当长期的发展 5-FU 靶向口服： 高效、低毒 口 服： 提效 静 脉： 有效、高毒 改进用药方式iv、bolus、 CIV 抑制5-FU灭活，维持血浆浓度 # Jpn j Cancer Chemo 33(suppl 1):4-18, June, 2006 5-FU5-FU Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD) - liver Thymidine phosphorylase Uridine phosphorylase Non-active MetaboliteNon-active Metabolite FluoroFluoro- - - - alaninealanine 80-90% Active MetaboliteActive Metabolite 10% FUTP, FUTP, FdUMPFdUMP, , FdUTPFdUTP Very short half-life : 10-15 min Neurotoxicity Cardiotoxicity Hand-foot syndrome Myelosuppression GI toxicity 静脉5-FU的体内代谢 FT207 FT207 替加氟替加氟 UFT UFT和和S1S1的基本成分的基本成分 l 1966年合成5-FU的前体，口服后主要在肝脏内由 P450活化产生5-FU，后分布到全身 替加氟 血浆 组织 5-Fu 池 F-Ala FdUMP 降解磷酸化 FdUMP FdUMP 肿瘤 抗肿瘤 活性 骨髓等其他 胃肠道胃肠道 毒性 毒性 DPD 肝脏P450酶 5-FU肝脏毒性 UFTUFT：利用尿嘧啶抑制：利用尿嘧啶抑制DPDDPD酶维持全身酶维持全身5-5- FUFU浓度，模拟静脉输注浓度，模拟静脉输注 替加氟 血浆 组织 5-Fu 池 浓度 提高 F-Ala FdUMP 降解磷酸化 FdUMP FdUMP 尿嘧啶 肿瘤 抗肿瘤 活性 骨髓等其他 胃肠道胃肠道 毒性 毒性 DPD 肝脏P450酶 DPD：二氢嘧啶脱氢酶 毒性上升成为限制剂量 （疗效）提高的主因素 ？ 5-FU肝脏毒性 UFTUFT l 两项UFT单一治疗胃癌的II期研究显示，其中位生存期并不令 人鼓舞，分别只有5.8个月和6.9个月 l 一项III期试验在280名晚期胃癌患者中，对UFT联合丝裂霉素 C与单药5-FU，以及FP进行了比较，未能证实联合疗法的总 生存期比单药5-FU更具优势，UFT治疗组只有16%的患者生存 达1年 l 未能在日本、中国以外获得适应症 1.Kim, Y.H., Cheong, S.K., Lee, J.D., Park, J.S., Shin, S.W., Kim, J.S. Phase II trial of oral UFT and leucovorin in advanced gastric carcinoma. Am J Clin Oncol 1996, 19(2): 212-6. 2.Kim, Y.H., Shin, S.W., Kim, B.S., Park, Y.T., Kim, J.G., Kim, J.S. A phase II trial. Oral UFT and leucovorin in patients with advanced gastric carcinoma. Oncology 1997, 11(9, Suppl. 10): 119-23. 3.Ohtsu, A., Shimada, Y., Shirao, K. et al. Randomized phase III trial of fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur plus mitomycin in patients with unresectable, advanced gastric cancer: The Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG9205). J Clin Oncol 2003, 21(1): 54-9. 血药浓度与疗效和毒性相关血药浓度与疗效和毒性相关 Jelliffe R.Ther Drug Monit. 2000 Jun;22(3):325-9 由于由于5-FU5-FU稳态血药浓度和不良反应呈正相关稳态血药浓度和不良反应呈正相关 结果表明： 级以上骨髓抑制、口腔粘膜炎和腹泻的发生率随着血药 浓度的增加而增高，差异显著（P0.005) 董秋美.癌症. 2005;24(4):483-487 Diasio RB,et al. Clin Pharmacokinet. 1989 Apr;16(4):215-37 Fety R,et al. Clin Cancer Res. 1998 Sep;4(9):2039-45 替吉奥抑制替吉奥抑制DPDDPD酶维持全身酶维持全身5-FU5-FU浓度浓度 - - 模拟静脉输注模拟静脉输注 替加氟 血浆 组织 5-Fu 池 浓度 提高 F-Ala FdUMP 降解磷酸化 FdUMP FdUMP 吉莫斯特氧嗪酸钾 肿瘤 抗肿瘤 活性 骨髓等其他 胃肠道 胃肠道 毒性 毒性 DPD 神经 毒性 OPRT：乳清酸磷酸核糖转移酶； DPD：二氢嘧啶脱氢酶 OPRT，TP OPRT 肝脏P450酶5-FU肝脏毒性 ？ 比尿嘧啶更强的 DPD抑制剂，使 肝脏内5FU易积聚 成为限制剂量（疗 效）提高的主因素 TS-1配合成分的特性 Oxo单次给药的分布特异性（大鼠）: 与Oxo并用会抑制FT形成的5FU在肠胃道的磷酸化，不抑制5-FU在移植肿瘤跟骨髓 的磷酸化。 FTCDHP及TS-1单次给药后在组织内的F-核苷酸量（大鼠） 移植肿瘤 0.4 测定在吉田肉瘤植入的大鼠 里，给予5.7mg/kg（包含 6.4MBq/kg的6-3H FT） 的FTCDHP或是TS-1口服 给予后，经过两小时所取出 的组织被3H摽示的F核苷酸 。取各三支大鼠的肿瘤移植 物、小肠及大肠组织的平均 值标准偏差，骨髓取样则 是取3支后收集在一起。 0.3 0.2 0.1 0.0 小 肠大 肠骨 髄 FTCDHP TS-1（FTCDHPOxo） F-核苷酸量（nmol/g） 氟尿嘧啶的衍变线路之一氟尿嘧啶的衍变线路之一 lFT207、UFT、替吉奥是通过维持和提高血药 浓度，模拟静脉输注，形成全身浓度均一的5 -FU池，发挥疗效。 l产生毒性的问题，尤其是FT207、UFT。 小肠肝脏 卡培他滨 5-DFCR5-DFCR 5-DFUR5-DFUR CyD 5-DFCR 5-DFUR 5-FU 肿瘤 卡培他滨 肿瘤血管生成因子 （胸苷磷酸化酶， TP) CyDCyD 5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷; CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶 CECE 卡培他滨通过三步酶联反应实现靶向肿瘤卡培他滨通过三步酶联反应实现靶向肿瘤 羧酸酯酶消化道中低表羧酸酯酶消化道中低表 达达, ,降低肠道不良反应降低肠道不良反应 骨髓组织低表达骨髓组织低表达 降低骨髓不良反应降低骨髓不良反应 增加肿瘤特异性增加肿瘤特异性 这一机制使希罗达的肿瘤选择性大大增强这一机制使希罗达的肿瘤选择性大大增强 1)ANDREW D. al., The Oncologist 2002;7(suppl 6):1-3 2)Kobach JS et al., Invest New Drugs 1989;7:13-25 3）Ishikawa T et al., Biochem Pharmacol, 55: 1091-1097 (1998) 给给予Xeloda（po) 和and 5-FU(iv)后肿瘤/血浆的5-FU浓度 0 5 10 15 20 25 Ratio of 5-FU 肿瘤组织 : 健康的结直肠组织 健康的结直肠组织 : 血浆 肿瘤组织 : 血浆 Xeloda5-FU Tumor model Cape 5-FU HCT1161271.8 CXF2802092.7 COLO2051141.9 WiDr372.2 5-FU AUC ratio:Tumor/Plasma 血浆的血浆的5FU5FU池被毒性更低前体取代池被毒性更低前体取代 Reigner B, et al. Clin pharmacokinet 2001;40:85 氟尿嘧啶的衍变线路之二氟尿嘧啶的衍变线路之二 l卡培他滨是通过三步酶联反应，选择性肿瘤 活化，实现肿瘤化疗的靶向性。 l毒性的问题，主要是5FU代谢产物的作用， 如HFS 卡培他滨在保证疗效的基础上较易耐受卡培他滨在保证疗效的基础上较易耐受 l 近期口服氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的国际III期临床安全性组 间比较(3/4 度不良事件) Kang YK,et al. Ann Oncol. 2009 Apr;20(4):666-73 Ajani JA,et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53 Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21 国际国际期临床研究中总生存结果的风险值比较期临床研究中总生存结果的风险值比较 研究/不同方案的比较 N Hazard Ratios (95% CI) REAL 21 Capecitabine vs. 5-FU1,0020.86 (0.75-0.99) ML170322 Capecitabine vs. 5-FU 3160.85 (0.64-1.13) FLAGS3 S-1 vs. 5-FU1,0290.92 (0.80-1.05) REAL2/ML17032 荟萃分析4 Capecitabine vs. 5-FU1,3180.87 (0.77-0.98) 1Cunningham et al. NEJM 2008; 2Kang et al. Ann Oncol 2009; 3Ajani et al. J Clin Oncol 2010; 4Okines et al. Ann Oncol