血栓栓塞性疾病抗凝药物进展课件

血栓栓塞性疾病抗凝 药物进展 温州市第三人民医院 陈萍 血栓栓塞性疾病防治药物分类 n抗血小板药物 n抗凝血药 n溶栓剂 纤维蛋白血小板红细胞 血栓的构成 血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应 动脉血栓形成 高流速、高度依赖血小板 动 脉 T M T M PGIPGI 2 2 预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板+抗凝治疗 静脉血栓形成 低流速 对血小板依赖程度很低 静 脉 T M T M PGIPGI 2 2 预防和治疗静脉系统血栓 抗凝治疗为主 抗血小板药物 n抑制血小板AA代谢的药物 阿斯匹林 布洛芬 苯磺唑酮 nTXA2合成酶抑制剂 吲哚布芬 达唑氧苯 达美格雷 n增加血小板CAMP药物 肌酐 PGI2 伊洛前列素 潘生丁 n抑制ADP诱导血小板凝集药 噻氯吡啶 氯吡格雷 阿那格雷 n血小板膜受体阻滞剂 从抗凝机制的角度 合理选择抗凝药物 凝血、抗凝体系及抗凝治疗靶点 外源性外源性凝血凝血途径途径 XIaXIa IXaIXa XaXa IIaIIa VIIIaVIIIa VaVa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 XIIaXIIa 内源性凝血途径内源性凝血途径 VIIaVIIa 组织因子组织因子 Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 组织因子组织因子 途径抑制物途径抑制物 抗凝血酶抗凝血酶IIIIII 蛋白蛋白C/C/蛋白蛋白S S 香豆素类香豆素类 IIII、VIIVII、IXIX、X X Xa + IIa (1:1 ratio) 依赖赖AT 普通肝素 1930s Xa，依赖赖AT 静脉间间接 Xa抑制剂剂 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制剂剂 2004 Xa + IIa (Xa IIa) 依赖赖AT 低分子量肝素 1980s II, VII, IX, X (Protein C,S) 华华法林 1940s Xa 口服直接 Xa抑制剂剂 2008 抗凝药物的发展历程 IIa 静脉直接 凝血酶抑制剂剂 1990s n香豆素类：华法林 n肝素类 n凝血因子直接抑制剂 普通肝素 1930s Xa，依赖赖AT 静脉间间接 Xa抑制剂剂 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制剂剂 2004 低分子量肝素 1980s II, VII, IX, X (Protein C,S) 华华法林 1940s Xa 口服直接 Xa抑制剂剂 2008 40年代华法林进入临床 IIa 静脉直接 凝血酶抑制剂剂 1990s 1920s，美国中西部家养牛群因食入变质甜苜蓿 而出血，KP Link从中提取出香豆素 1941年人工合成华法林，作为杀鼠剂上市 1954年华法林被批准用于临床 Xa + IIa (1:1 ratio) 依赖赖AT Xa + IIa (Xa IIa) 依赖赖AT 华法林抗凝机制 内源性内源性凝血凝血途径途径外源性外源性凝血凝血途径途径 XIaXIa XIIaXIIa IXaIXa XaXa IIaIIa VIIaVIIa 组织因子组织因子 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237 （抑制肝脏合成II、VII、IX、 X、 蛋白C、 蛋白S） 蛋白蛋白C/C/蛋白蛋白S S 华法林华法林 不同国家使用抗凝药物的种类并不相同 Gallus A， et al. J Thromb Haemost. 2003;1(1 suppl):Abstract P1461. 全髋或全膝关节置换 术后华法林的使用仅 在美国普遍 加拿大，南美洲，欧洲 及澳大利亚 美国 华法林的使用（% ） 华法林并非临床的最佳选择 给药初始阶段一过性高凝倾向， 需合用其它速效抗凝药 n香豆素类：华法林 n肝素类：依赖抗凝血酶，增强其抗凝 活性 n凝血因子直接抑制剂 普通肝素 1930s Xa，依赖赖AT 静脉间间接 Xa抑制剂剂 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制剂剂 2004 低分子量肝素 1980s II, VII, IX, X (Protein C,S) 华华法林 1940s Xa 口服直接 Xa抑制剂剂 2008 30年代普通肝素进入临床应用 IIa 静脉直接 凝血酶抑制剂剂 1990s 1916年WH Howell（药学家）和J McLean（医 学生）从动物肝脏中提取出肝素（heparin） 1930s，生产出无毒肝素水溶剂用于临床 目前市售肝素由动物肠子提取，组成差异极大 Xa + IIa (1:1 ratio) 依赖赖AT Xa + IIa (Xa IIa) 依赖赖AT 肝素是第一个用于临床的抗凝药物 局限性 n半衰期短 (30150分钟)1 n一天需要皮下注射几次或者持续静脉 输注2 n治疗窗相对窄3，4 n有诱发肝素诱导血小板减少症的风险 以及其他不良事件3，5 1. Hirsh J， et al. Blood. 1992;79:1-17. 2. Turpie AG. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:1238-1247. 3. Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16:431-440. 4. Nutescu EA. Am J Manag Care. 2003;9(5 Suppl):S103-S114. 5. Hirsh J， et al. Circulation. 2007;116:552-560. 普通肝素抗凝机制 外源性凝血外源性凝血途径途径 XIaXIa IXaIXa XaXa IIaIIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 XIIaXIIa VIIaVIIa Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426 肝素肝素 组织因子组织因子 抗凝血酶抗凝血酶IIIIII 内源性凝血途径内源性凝血途径 低剂量普通肝素可以显著降低 外科大手术患者术后致死性PE发生率 n4121例患者随机分配 至普通肝素组或无治 疗组 对照组：100例死亡 普通肝素组：80例死 亡 nPE导致的死亡 对照组：16/100 普通肝素组：2/80 Data from Kakkar VV et al. Lancet. 1975;2:4551. 致死性PE p IIa) 依赖赖AT 裂解普通肝素 70年代低分子肝素的发明 UFH LMWH 高亲和力结构 物理：过滤过滤 化学：解聚 酶学：肝素酶 普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性 低分子肝素 平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性 低分子量肝素抗凝机制 ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 低分子肝素 抗Xa因子的活性比肝素大 24倍 n低分子肝素平均分子量约在5000 道尔顿1 n低分子肝素抗Xa因子的活性比抗IIa因子的活 性高出24倍1 n由于不同的低分子肝素制备方法不同，所以一 种低分子肝素的试验结果不适用于另一种低分 子肝素1，2 1. Hirsh J， et al. Blood. 1992;79:1-17. 2. Blann AD， Lip GYH. BMJ. 2006;332:215-219. LMWH与普通肝素相比可更有效预防 外科大手术患者术后静脉血栓事件 Data from Nurmohamed MT et al. Lancet 1992;340:1526. LMWH UFH DVTPEMajor bleeding 25 20 15 10 5 0 RR 0.68 RR 0.43 RR 0.75 RR, relative risk in patients receiving LMWH compared with those receiving standard heparin. PE includes both fatal and non-fatal pulmonary embolism. Proportion of patients experiencing outcome (%) 4.1 13.8 21.2 1.7 0.91.3 依诺肝素已获准应用于多个适应证 n预防静脉血栓栓塞症 尤其骨科或普外手术有关的血栓形成 n治疗已形成的深静脉血栓，伴或不伴有肺栓塞 n治疗不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死的，与阿司匹 林同用 n用于血液透析体外循环中，预防血栓形成 n目前最常用，研究最多的低分子量肝素是依诺肝素(Clexane/Lovenox) ， 由安万特（sanofi-aventis）公司制造，.1，2 其他低分子量肝素包括达 肝素 (Fragmin法安明)，纳屈肝素(Fraxiparine速碧林)，亭扎肝素 (Innohep)和贝米肝素(Zibor). 克赛中文产品说明书 27 低分子肝素并非临床的最佳选择 （HIT） 长期应用依然有导致骨质疏松 80年代戊糖发现 1981-82 肝素中特殊的戊糖 序列是肝素与AT的结合位点 普通肝素 1930s Xa，依赖赖AT 静脉间间接 Xa抑制剂剂 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制剂剂 2004 低分子量肝素 1980s II, VII, IX, X (Protein C,S) 华华法林 1940s Xa 口服直接 Xa抑制剂剂 2008 2002年磺达肝素进入临床 IIa 静脉直接 凝血酶抑制剂剂 1990s Xa + IIa (1:1 ratio) 依赖赖AT Xa + IIa (Xa IIa) 依赖赖AT 磺达肝素抗凝机制 外源性凝血外源性凝血途径途径 XIaXIa IXaIXa XaXa IIaIIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 XIIaXIIa VIIaVIIa Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426 戊糖 组织因子组织因子 抗凝血酶 内源性凝血途径内源性凝血途径 人工合成的间接Xa因子抑制剂 只抑制游离的Xa因子 皮下注射 磺达肝癸钠的疗效和安全性 n在骨科手术后，磺达肝癸钠的疗效与标准静脉 血栓栓塞症预防方案相比相当或更好。 n磺达肝癸钠可能会增加出血风险 1. Turpie AG， et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840. * From first injection to day 11 all treated patients. Data from Turpie AGG et al. Arch Intern Med 2002;162:183340. 磺达肝癸钠与依诺肝素相比大 出血事件的发生率有显著增加 Bleeding events 磺达肝癸钠 (n = 3616) 依诺肝素 (n = 3621) 致死性, % (n)0.0 (0) 0.0 (1) 关键器官, % (n) 0.0 (0) 0.0 (1) 导致再次手术, % (n) 0.3 (12) 0.2 (8) 明显出血， 出血指数 2*, % (n) 2.3 (84) 1.5 (53) * P=0.008 磺达肝素并非临床的最佳选择 疗效随着对Xa因子选择性的增强而增强 n肝素类的抗凝药物的疗效随着对Xa因子选择性的 增强而增强： 普通肝素 IIa) 依赖赖AT , 无抗原性 阿加曲班 国内已上市 HIT首选药物 普通肝素 1930s Xa，依赖赖AT 静脉间间接 Xa抑制剂剂 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制剂剂 2004 低分子量肝素 1980s II, VII, IX, X (Protein C,S) 华华法林 1940s Xa 口服直接 Xa抑制剂剂 2008 2004年口服凝血酶抑制剂 进入临床 IIa 静脉直接 凝血酶抑制剂剂 1990s Xa + IIa (1:1 ratio) 依赖赖AT Xa + IIa (Xa IIa) 依赖赖AT 希美加群 n特异性直接凝血酶抑制剂 (阿斯利康生产)。 n口服应用，每天两次，前体药迅速代谢为活性形式 的美拉加群。 n直接与循环中的以及结合状态的凝血酶结合，从而 通过不依赖于抗凝血酶的机制抑制其催化活性。 n无需常规监测其抗凝效果。 n在期临床试验中，希美加群在疗效方面不劣于或 劣于依诺肝素1，2 。 1. Heit JA， et al. Arch Intern Med. 2001;161:2215-2221. 2. Colwell JW Jr， et al. J Thromb Haemost. 2003;1:2119-2130. . 几个月后希美加群撤市 n在2004年，在欧洲7个国家上市，在12个市场 批准销售。 n长期资料显示该药可升高肝酶1。 nFDA 拒绝其在美国的注册申请1。 n2006年希美加群撤市和研发终止。 1 Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16:431-440. 达比加群的特性 n特异性，竞争性和可逆的直接凝血酶抑制剂 n使用时，以前体药物达比加群酯的形式口服1， 2 n通过疏水作用与凝血酶的活性部位相结合3，故 而阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而抑制 凝血瀑布的最后一个环节，进而阻止血栓形成 4 1. Eriksson BI et al: J Thromb Haemost 2:1573-1580; 2004; 2. Stangier J et al: J Clin Pharmacol 45:555-563; 2005 3. Hauel NH et al: J Med Chem 45:1757-1766; 2002 4. Stangier J et al: Br J Clin Pharmacol 64:292-303; 2007 III 期临床试验汇集分析显示， 达比加群的疗效不劣于依诺肝素 1. Eriksson BI， et al. J Thromb Haemost. 2007;5:2178-2185. 2. Eriksson BI， et al. Lancet. 2007;370:949-956. RE-MODEL中总VTE发生率RE-NOVATE中总VTE发生率 达比加群 达比加群 依诺肝素 150mg 220mg 40mg 达比加群 达比加群 依诺肝素 150mg 220mg 40mg 发生率（%） 发生率（%） 普通肝素 1930s Xa，依赖赖AT 静脉间间接 Xa抑制剂剂 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制剂剂 2004 低分子量肝素 1980s II, VII, IX, X (Protein C,S) 华华法林 1940s Xa 口服直接 Xa抑制剂剂 2008 2008年利伐沙班进入临床 IIa 静脉直接 凝血酶抑制剂剂 1990s Xa + IIa (1:1 ratio) 依赖赖AT Xa + IIa (Xa IIa) 依赖赖AT 利伐沙班（Rivaroxaban) 直接Xa因子抑制剂：不依赖AT 利伐沙班Xa IIa TF/VIIa XIX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白纤维蛋白原 全球第一个直接Xa因子抑制剂 抑制游离的和纤维蛋白结合 的Xa因子 口服，一日一次 快速起效（给药后24小时达峰） 固定剂量 无需监测 不受食物影响 利伐沙班广泛的临床研发计划 （全球超过6万例患者参与） 依诺肝素 利伐沙班 10 mg od RECORD研究骨科抗凝领域规模最大的临床研究 必须行双侧静脉造影R 术后68小时 第一天 双盲静脉造影前一天最后一次给药 30mg bid; 2 40mg od; 2 40mg od; 2 40mg od; 5 依诺肝素治疗(mg); 疗程(周) 3148 2531(中国:161) 2509 (中国 :325) 4541 随机化的患者 数 利伐沙班治疗 疗程 (周) THR 5 THR 5 TKR 2 TKR 2 随后口服安慰剂3周 手术前晚 RECORD1, 2和 3 术后1224小时 RECORD4 手 术 随 访 一日一次口服利伐沙班vs.安慰剂 用于再发症状性VTE（静脉血栓栓 塞症）长期预防的比较研究 EINSTEIN Extension研究 第一个证明利伐沙班长期应用的有效性和安全性的III期临床研究 2009年12月发表于美国血液病学年会 研究设计 随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动 (n=30)的优效性研究 EINSTEIN Extension 研究 ID: NCT00439725 已在EINSTEIN VTE研究 中完成6或12个月利伐 沙班或VKA治疗的确诊 症状性DVT或PE患者 利伐沙班 20 mg ，一日一次 安慰剂 第 1天 R N=1,197 疗程为 6 或 12 个月 30天观察期 已完成6或12个月 VKA治疗的确诊症 状性DVT或PE患者 53% 47% EINSTEIN EXT.研究的结果 n对于已完成6或12个月抗凝治疗的患者，研究表明利 伐沙班使 再发性VTE相对危险度下降82% (HR=0.184; p0.0001) 绝对危险度下降5.8% 大出血事件发生率低(0.7%; p=0.11) 疗效和安全性结果不受患者体重及肌酐清除率影响 临床相关的非大出血事件发生率有适度增加(5.4% vs 1.2%; p0.01) 无肝脏毒性的表现 n口服利伐沙班，20mg一日一次，为医生及患者长期抗凝治疗 提供一种简单有效的选择 即将投放市场的新型抗凝药物： 比目前的抗凝药物有更多的竞争优势 Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16:431-440. US National Institutes of Health. Available at: . Accessed 18 December 2007. 研发阶段 公司作用机制 投放市场日 期 达比加群 批准 勃林格殷格 翰 口服凝血酶 直接抑制剂 2008年 拜瑞妥批准 拜耳/强生 口服Xa因子 直接抑制剂 2008年 Apixaban III期试验百时美施贵 宝 /辉瑞 口服Xa因子 直接抑制剂 估计2010 Idra- biotaparin ux III期试验赛诺菲安 万特 Xa因子抑制 剂（注射） ? 小 结 n新型抗凝药物的研发朝向单靶点、不 依赖天然抗凝物、有效、安全、方便 的方向发展 在研的抗凝药物在研的抗凝药物 Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 Adapted from Bates Br J Haematol 2006 TTP889 TFPI (tifacogin) NAPc2 直接Xa因子抑制剂口服 利伐沙班 （已上市） Apixaban DU-176b Betrixaban YM150 间接Xa因子抑制剂注射 Biotinylated idrapar