现行药品注册管理办法补充规定技术要求及指导原则2014课件

现行药品注册管理办法、补充 规定、技术要求及指导原则 2014.07.25 目前执行的最新法规 时间时间名称内容 2007.10.01 药药品注册管理办办法（局令第28号）文件 中药药、天然药药物注册分类类及申报资报资 料要求附件1 化药药药药 品注册分类类及申报资报资 料要求附件2 生物制品注册分类类及申报资报资 料要求附件3 药药品补补充申请请注册事项项及申报资报资 料要求附件4 药药品再注册申报资报资 料项项目附件5 新药监测药监测 期期限表附件6 一、药品注册管理办法 药品注册管理办法颁布沿革 2002.12.01 药品注册管理办法（试行）局令 第35号 2005.05.01 药品注册管理办法 局令第17号 2007.10.01 药品注册管理办法 局令第28号 2014.02.20 药品注册管理办法（修改草案）征求意见稿 主要变化： 1、申报程序 2、药品分类 3、申报资料 新药申请临床和申请生产程序的主要变化 取消申报临床阶段的质量标准复核及样品复核检验， 强化企业对质量安全的责任，但保留监管部门对临床试 验用样品抽查检验的职权。 增加生产现场检查，设置于批准生产之前，强调对样 品批量生产及工艺可行性进行核查，以保证生产工艺与 批准工艺的一致性。 抽样检验环节后置，由原来的技术审评之前后移至批 生产前，与生产现场检查结合，以保证抽验的样品取自 核准工艺所生产的产品，保证其与上市产品一致。 仿制药申请的主要变化 强调抽样的动态性：生产现场检查与抽样相 结合。 强调仿制药批量生产与其实际生产条件的匹 配性。 强化生产现场检查，其结果作为审评审批的 重要依据。 中药注册分类（2007.10.01） 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中 提取的有效成份及其制剂。 2. 新发现的药材及其制剂。 3. 新的中药材代用品。 4. 药材新的药用部位及其制剂。 5. 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中 提取的有效部位及其制剂。 6. 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7. 改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制 剂。 8. 改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9. 仿制药。 注册分类16的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报。 中药注册分类2007与2005的差别 定义 中药：是指在我国传统医药理论指导下使用的 药用物质及其制剂。 天然药物：是指在现代医药理论指导下使用的 天然药用物质及其制剂。 中药注册分类2007与2005的差别（1） 2007版：5.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物 质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的 从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组 成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50 以上。 2005版：5. “未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物 质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的 从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的 有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50以上 。 中药注册分类2007与2005的差别（2） 2007版： 6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1中药复方制剂； 6.2天然药物复方制剂； 6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 2005版： 6. “未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1 传统中药复方制剂； 6.2 现代中药复方制剂； 6.3 天然药物复方制剂； 6.4 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 中药注册分类2007与2005的差别（2） 2007版： 6 . 中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代 经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合 的中药复方制剂等。 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医 学术语表述。 2005版： 6. 传统中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，以传统工艺制成， 处方中药材必须具有法定标准。 现代中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，可以采用非传统工 艺制成。 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医 学术语表述。 中药注册分类2007与2005的差别（3） 2007版： 9.仿制药。 “仿制药”是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药 物。 注册分类16的品种为新药，注册分类7、8按新药申 请程序申报。 2005版： 9 .已有国家标准的中药、天然药物。 “已有国家标准的中药、天然药物”是指我国已批准上市销售 的中药或天然药物的注册申请。 注册分类18的品种为新药，注册分类9的品种为已有 国家标准的药品。 中药注册分类（2002 VS 2007） 1. 未在国内上市销售的从中药、天然药物（植物、动物、矿物等物质）中 提取的有效成份及其制剂。 2.未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。 （新发现的药材及其制剂） 3. （新的）中药材代用品。 4. 未在国内上市销售的中药材新的药用部位及其制剂。 5. 未在国内上市销售的从中药、天然药物（植物、动物、矿物等物质）中 提取的有效部位及其制剂。 6. 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7. 未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。 8. 改变国内已上市销售药品（中药、天然药物）给药途径的制剂。 9. 改变国内已上市销售药品（中药、天然药物）剂型的制剂。 10. 改变国内已上市销售药品工艺的制剂。 11. 已有国家标准的中成药和天然药物制剂（仿制药） 。 化药注册分类（2007.10.01） 1. 未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但 不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变 给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理 作用的原料药及其制剂。 5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。 申报资料项目的主要变化 为了完善“立题目的与依据”，对所有注册申 请，增加了“剂型的合理性和临床使用的必需性 ”的分析资料要求。 为加强生产工艺的符合性和可行性，对所有 注册申请，除提供“生产工艺的研究资料”外， 增加了“生产工艺验证资料”的要求 申报资料项目的主要变化 注册分类5“未在国内上市销售的从植物、动 物、矿物等中提取的有效成分及其制剂”，增加 要求“如有由同类成份组成的已在国内上市销售 的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有 效部位及其制剂，则应当与该有效成分进行药 效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点” 。 鉴于中药的复杂性和特殊性，其他要求将在 中药注册管理补充规定中进行具体说明。 二、补充规定及技术要求 时间时间（一）中药药、天然药药物 2000.08.15中药药注射剂剂指纹图谱纹图谱 研究的技术术要求(暂暂行) 2007.12.06中药药、天然药药物注射剂剂技术术要求 2008.01.07中药药注册管理补补充规规定 2008.08.15关于中药药注射剂剂基本技术术要求的执执行细则细则 2008.06.12 （过过渡期品种） 1中药药工艺艺相关问题问题 的处处理原则则 2含毒性药药材及其他安全性问题问题 中药药品种的处处理原则则 3中药药改剂剂型品种剂剂型选择选择 合理性的技术术要求 4中药药外用制剂剂相关问题问题 的处处理原则则 5中药质药质 量控制研究相关问题问题 的处处理原则则 6中药质药质 量标标准不明确的判定标标准及处处理原则则 7含濒濒危药药材中药药品种处处理原则则 1、补充规定 宗旨和原则 以新办法为依据，细化和明确有关要求 ，增加可操作性。 体现中医药特色，遵循中医药研究规律，注 重继承，鼓励创新，促进发展。 时间时间（二）化学药药 2008.01.10化学药药品注射剂剂基本技术术要求 2008.06.03 （过过渡期） 1化学药药品技术标术标 准 2化学药药品研究资资料及图谱图谱 真实实性 问题问题 判定标标准 3多组组分生化药药技术标术标 准 二、补充规定及技术要求 1、化学药品注射剂基本技术要求 注射剂分类：大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（ 20ml以下）以及粉针剂三种剂型 一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性 二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性 三、化学药品注射剂原、辅料质量控制及来源 四、化学药品注射剂处方及制备工艺合理性、可行性研究， 特别是灭 菌工艺的选择及验证研究、工艺稳定性研究等 五、化学药品注射剂质量研究及质量标准制订 六、化学药品注射剂稳定性研究 七、化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求 八、化学药品注射剂临床研究技术要求 九、仿制化学药品注射剂的技术要求 2、化学药品技术标准 如：一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制 1. 单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的； 申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该 原料药合法来源证明和供货协议的； 2. 单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药 的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销药 品生产许可证的； 3制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料 药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不 予不批准或予以退审的； 二、补充规定及技术要求二、补充规定及技术要求 时间时间（三）综综合 2000.01.03药药品研究实验记录暂实验记录暂 行规规定 2000.09.12药药品检验检验 所实验实验 室质质量管理规规范（试试行） 药药品抽样样指导导原则则 2005.07.19药药品注册现场现场 核查查及抽样样程序与要求（试试行） 2006.03.05药药品说说明书书和标签标签 管理规规定（局令第24号） 2008.05.23 药药品注册现场现场 核查查管理规规定 1.药药品注册研制现场现场 核查查要点及判定原则则 2.药药品注册生产现场检查产现场检查 要点及判定原则则 1、药品检验所实验室质量管理规范（试行） 如：附件2：检品收检、检验、留样制度 1.检品的收检： 2. 除报批产品外，凡未经国家药品监督管理局批准生产、试生产的药 品不予收检，个人送检的药品一般不予收检。 3. 常规检品收检数量为一次全项检验用量的三倍，数量不够不予收检 。特殊情况委托单位可写出书面申请，酌情减量； 2. 检验： 检验结果的复检，应由检验人员申述理由，查找原因，经科室主任同 意后方可进行。检验结果不合格的项目或结果处于边缘的项目，除另有 规定以一次检验结果为准不得复检外，一般应予复检。必要时室主任可 指定他人进行复检。 对检验结果有异议时，应在药品检验报告书报告日期起30天内向检验 单位提出，逾期即视为认可 1、药品检验所实验室质量管理规范（试行） 如：附件3：检验记录与检验报告书的书写细则 1. 检验记录的基本要求： 2. 1.4 检验过程中，可按检验顺序依次记录各检验项目，内容包括： 项目名称，检验日期，操作方法（如系完全按照1.3检验依据中所载方法 ，可简略扼要叙述；但如稍有修改，则应将改变部分全部记录），实验 条件（如实验温度，仪器名称型号和校正情况等），观察到的现象（不 要照抄标准，而应是简要记录检验过程中观察到的真实情况；遇有反常 的现象，则应详细记录，并鲜明标出，以便进一步研究），实验数据， 计算（注意有效数字和数值的修约及其运算,详见中国药品检验标准操 作规范第520页）和结果判断等；均应及时、完整地记录，严禁事后补 记或转抄。如发现记录有误，可用单线划去并保持原有的字迹可辩，不 得擦抹涂改；并应在修改处签名或盖章，以示负责。检验或试验结果， 无论成败（包括必要的复试），均应详细记录、保存。对废弃的数据或 失败的实验，应及时分析其可能的原因，并在原始记录上注明。 1、药品检验所实验室质量管理规范（试行） 如：附件3：检验记录与检验报告书的书写细则 1.检验记录的基本要求： 2. 2.1 性状 3. 2.1.1 外观性状：原料药应根据检验中观察到的情况如实 描述药品的外观，不可照抄标准上的规定。如标准规定其外 观为“白色或类白色的结晶或结晶性粉末”，可依观察结果记 录为“白色结晶性粉末”。 4. 制剂应描述供试品的颜色和外形，如：(1)本品为白 色片；(2)本品为糖衣片，除去糖衣后显白色；(3)本品为无 色澄明的液体。外观性状符合规定者，也应作出记录,不可只 记录“符合规定”这一结论；对外观异常者(如变色、异臭、潮 解、碎片、花斑等)要详细描述。 1、药品检验所实验室质量管理规范（试行） 如：附件3：检验记录与检验报告书的书写细则 1.检验记录的基本要求： ： 2. 2.2.4 薄层色谱(或纸色谱)：记录室温及湿度，薄层板 所用的吸附剂(或层析纸的预处理)，供试品的预处理，供试 液与对照液的配制及其点样量，展开剂、展开距离、显色剂 ，色谱示意图；必要时，计算出Rf值。 3. 2.5.6 高效液相色谱法：记录仪器型号，检测波长，色 谱柱与柱温，流动相与流速，内标溶液，供试品与对照品的 称量(平行试验各2份)和溶液的配制过程，进样量，测定数据 ，计算式与结果；并附色谱图。如标准中规定有系统适用性 试验者,应记录该试验的数据（如理论板数，分离度，校正因 子的相对标准偏差等）。 三、指导原则 1、中药药、天然药药物原料的前处处理技术术指导导原则则 2、中药药、天然药药物提取纯纯化工艺艺研究技术术指导导原则则 3、中药药、天然药药物制剂剂研究的技术术指导导原则则 4、中药药、天然药药物中试试研究的技术术指导导原则则 5、中药药、天然药药物稳稳定性研究技术术指导导原则则 6、中药药、天然药药物长长期毒性研究技术术指导导原则则 7、中药药、天然药药物急性毒性研究技术术指导导原则则 8、中药药、天然药药物局部刺激性和溶血性研究技术术指导导原则则 中药、天然药物指导原则（中药、天然药物指导原则（1616个）个） 中药、天然药物指导原则（16个） 9、中药药、天然药药物免疫毒性（过过敏性、光过过敏反应应）研究的技术术指导导原则则 10、中药药、天然药药物申请临请临 床研究的医学理论论及文献资资料撰写原则则 11、中药药、天然药药物临临床试验报试验报 告的撰写原则则 12、中药药、天然药药物药药品说说明书书撰写指导导原则则 13、综综述资资料撰写的格式和内容的技术术指导导原则则-对对主要研究结结果的总结总结 及评评价 14、综综述资资料撰写的格式和内容的技术术指导导原则则-临临床试验资试验资 料综综述 15、综综述资资料撰写的格式和内容的技术术指导导原则则-药药理毒理研究资资料综综述 16、综综述资资料撰写的格式和内容的技术术指导导原则则-药药学研究资资料综综述 化学药物指导原则（目前更新至51个） 1 抗病毒药药物病毒学研究申报资报资料要求的 指导导原则则 2抗肿肿瘤药药物临临床试验试验技术术指导导原则则 3 肝功能损损害患者的药药代动动力学研究技 术术指导导原则则 4 治疗疗脂代谢谢紊乱药药物临临床研究指导导原 则则 5 单纯单纯性和复杂杂性皮肤及软组织软组织 感染抗 菌药药物临临床试验试验指导导原则则 6药药物相互作用研究指导导原则则 7 抗菌药药物非劣效临临床试验设计试验设计 技术术指 导导原则则 8 肾肾功能损损害患者的药药代动动力学研究技 术术指导导原则则 9 癫痫癫痫治疗药疗药物临临床研究试验试验技术术指导导 原则则 10 已上市抗肿肿瘤药药物增加新适应应症技术术 指导导原则则 化学药物指导原则 11 抗肿肿瘤药药物上市申请临请临床数据收集技 术术指导导原则则 12 抗肿肿瘤药药物临临床试验终试验终 点技术术指导导原 则则 13 治疗疗2型糖尿病新药药的心血管风险评风险评 价 指导导原则则 14 治疗疗糖尿病药药物及生物制品临临床试验试验 指导导原则则 15 预预防和或治疗疗流感药药物临临床研究指导导 原则则 16 药药物代谢产谢产物安全性试验试验技术术指导导原 则则 17 新药药用辅辅料非临临床安全性评评价指导导原 则则 18 健康成年志愿者首次临临床试验药试验药 物最 大推荐起始剂剂量的估算指导导原则则 19药药物生殖毒性研究技术术指导导原则则 20手性药药物质质量控制研究技术术指导导原则则 化学药物指导原则 21 药药物临临床试验试验生物样样本分析实验实验室管 理指南（试试行） 22 药药物期临临床试验试验管理指导导原则则（试试 行） 23药药物致癌试验试验必要性的技术术指导导原则则 24抗HIV药药物药药效学研究技术术指导导原则则 25 细细胞毒类类抗肿肿瘤药药物非临临床评评价的技 术术指导导原则则 26 已上市化学药药品变变更研究的技术术指 导导原则则(一) 27药药物非临临床依赖赖性研究技术术指导导原则则 28吸入制剂质剂质量控制研究技术术指导导原则则 29 化学药药物口服缓释缓释制剂药剂药学研究技术术 指导导原则则 30合成多肽药肽药物药药学研究技术术指导导原则则 31药药物遗传遗传毒性研究技术术指导导原则则 32 已有国家标标准化学药药品研究技术术指导导 原则则 化学药物指导原则 33 化学药药物综综述资资料撰写的格式和内容的 技术术指导导原则则临临床研究资资料综综述 34 化学药药物综综述资资料撰写的格式和内容的 技术术指导导原则则药药理毒理研究资资料 综综述 35 化学药药物综综述资资料撰写的格式和内容的 技术术指导导原则则药药学研究资资料综综述 36 化学药药物临临床药药代动动力学研究技术术指 导导原则则 37 化学药药物一般药药理学研究技术术指导导原 则则 38化学药药物稳稳定性研究技术术指导导原则则 39 化学药药物原料药药制备备和结结构确证证研究 技术术指导导原则则 40 化学药药物制剂剂人体生物利用度和生物等 效性研究技术术指导导原则则 化学药物指导原则 41 化学药药物刺激性、过过敏性和溶血性研究 技术术指导导原则则 42化学药药物残留溶剂剂研究技术术指导导原则则 43 化学药药物质质量控制分析方法验证验证技术术 指导导原则则 44 化学药药物质质量标标准建立的规规范化过过程 技术术指导导原则则 45化学药药物制剂剂研究技术术指导导原则则 46化学药药物杂质杂质研究技术术指导导原则则 47 化学药药物临临床试验报试验报 告的结结构与内容 技术术指导导原则则 48化学药药物急性毒性试验试验技术术指导导原则则 49 化学药药物和生物制品临临床试验试验的生物 统计统计学技术术指导导原则则 50 化学药药物非临临床药药代动动力学研究技术术 指导导原则则 51化学药药物长长期毒性试验试验技术术指导导原则则 四、电子刊物 最新发布的观点 五、CTD资料 CTD （Common Technical Document） 人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的通用技术文件 2003年7月1日起首先在欧洲强制实行 目的规范注册申请，统一技术格式要求，减少不必要的 浪费 CTD文件组成 CTD