2016年asco之gc研究新进展课件

2016 ASCO 胃癌研究新进展 Abstract 4000 可切除胃癌新辅助化疗后手术+化疗对比手术+ 放化疗：多中心随机III期研究CRITICS首次结果 Verheij M, et al. 2016 ASCO Abstract 4000. 背景 胃癌预后差 基于证据的治疗策略包含： 合适的手术 术后放化疗 围手术期化疗 Verheij M, et al. 2016 ASCO Abstract 4000. Songun et al. Lancet Oncol 2010 Macdonald et al. NEJM 2001 Smalley et al. JCO 2012 Cunningham et al. NEJM 2006 研究设计 Verheij M, et al. 2016 ASCO Abstract 4000. 化疗(术前及术后)：3ECC或EOC q3w 表柔比星50mg/m2, d1；顺铂60mg/m2 d1；卡培他滨1000mg/m2 bid d1-14； 表柔比星50mg/m2, d1；奥沙利铂130mg/m2 d1；卡培他滨625mg/m2 bid d1-21 手术：全胃/部分胃切除术+全体N1及N2淋巴结 D1+切除：1-9站及11站淋巴结，无脾或胰腺联合切除清除15个淋巴 结；采用Maruyama指数质控 放化疗(术后)：45Gy分割25次联合同步化疗 3D-CRT或IMRT；CTV包括瘤床、吻合部、引流淋巴结站；放疗计划 通过质控中心评估 同步化疗：顺铂20mg/m2 每周；卡培他滨575mg/m2 bid/d.d.w.d； 主要终点：OS 次要终点： PFS，毒性、 HRQoL、转化 研究 入组标准： Ib-IVa可切除胃腺癌 (TNM第6版) 无远处转移 肿瘤部位为胃或胃食管结 合部(瘤体大部分在胃) PS WHO 0-1 年龄18岁 2007-2015(荷兰、瑞士、丹 麦) 化疗 化疗 手术 手术 化疗 放化疗 健康相关QoL 组织及血液库 目的：通过优化局部和系统治疗延长生存 当前分析：ITT人群随访4.2y 统计考量： 80% power 检测到 5y OS 10%的提升（CT组40% 上升至CRT组50%，p3 0 10(17) 42(71) 7(12) 1(2) 6(12) 32(65) 10(20) 0 16(31) 29(56) 7(13) PD-L1计量：1%表达(1%) 1%表达(1%) 5%表达(5%) 5%表达(5%) 25(42) 15(25) 34(58) 6(10) 29(59) 9(18) 37(76) 1(2) 27(52) 11(21) 34(65) 4(8) 安全性和耐受性结果 联合治疗组3-4级治疗相关不良事件（TRAES）更常见，三组的严重不良反应发生率分是 nivolumab 3 mg/kg (10%) nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg (43%) ：nivolumab3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg (23%) 1例5级TRAE（肿瘤溶解综合症）见于nivolumab 3mg/kg+Ipilimumab1mg/kg组 Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010. 不良事件，%N 3mg/kg N=59,%N 1mg/kg + I 3mg/kg N=49,%N 3mg/kg + I 1mg/kg N=52 所有3-4级所有3-4级所有3-4级 所有不良事件701784457527 乏力322296190 腹泻1522912102 食欲减退15010060 瘙痒170182230 恶心140122144 AST升高125161020 发热10012060 呕吐10262106 皮疹90200150 甲状腺功能亢进7084100 ALT升高93161482 肺炎5240104 肾上腺功能不全32140280 甲状腺功能减退2010820 头痛2010040 斑丘疹20140120 脂肪酶升高0010486 疗效结果 (可评估疗效患者) Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010. 最佳总体疗效 N 3mg/kg N=59 N 1mg/kg + I 3mg/kg N=49 N 3mg/kg + I 1mg/kg N=52 ORR142610 CR PR SD PD 无法评估 2 12 19 58 10 2 24 17 50 7 0 10 31 47 12 DCR324341 中位至缓解时间 (范围)， 月 1.6(1.2-4.0)2.6(1.2-4.1)2.6(1.2-4.1) 中位缓解持续 时间 (95% CI)，月 7.1(3.0-13.2)5.6(2.8-未估到)NA(2.5-未估到) ORR，根据PD-L1状态 N 3mg/kg N=59 N 1mg/kg + I 3mg/kg N=49 N 3mg/kg + I 1mg/kg N=52 1%，n (%) 95% CI4/15 (27) 8,55 4/9 (44) 14,793/11 (27) 6,61 1%，n (%) 95% CI3/25 (12) 3,316/29 (21) 8,400/27 (0) 0-13 5%，n (%) 95% CI2/6 (33) 4,780/1 (0) 0,981/4 (25) 1,81 5%，n (%) 95% CI5/34 (15) 5,3110/37 (27) 14,442/34 (6) 1,20 疗效结果：PD-L1状态与疗效 Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010. 靶病变大小变化 NIVO 3mg/kg组7例 NIVO 1mg/kg + IPI 3mg/kg组12例 NIVO 3mg/kg + IPI 1mg/kg组5例 Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010. PR 已被确认 100 0 50 -50 -100 NIVO 3mg/kgNIVO 1mg/kg + IPI 3mg/kgNIVO 3mg/kg + IPI 1mg/kg 最大程度病灶缩小(自基线) 患者患者 患者 * 确认缓解 根据100%截断的变化百分比 生存结果 Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010. OS N 3mg/kg N=59 N 1mg/kg + I 3mg/kg N=49 N 3mg/kg + I 1mg/kg N=52 3个月OS(95% CI)70(56,80)71(57,82)66(51,77) 6个月OS(95% CI)49(35,62)54(39,67)43(29,57) 12个月OS(95% CI)36(21,51)34(19,50)43(29,57) 中位OS(95% CI)，月 5.03 (3.35,12.42) 6.87 (3.61,NA) 4.83 (3.02,9.07) PFS N 3mg/kg N=59 N 1mg/kg + I 3mg/kg N=49 N 3mg/kg + I 1mg/kg N=52 3个月PFS(95% CI)21(12,33)39(25,53)22(11,35) 6个月PFS(95% CI)18(9,29)24(12,38)9(3,19) 12个月PFS(95% CI)7(2,18)18(8,31)NA 中位PFS(95% CI)，月1.36 (1.25,1.51) 1.45 (1.25,3.94) 1.58 (1.38,2.60) 036912151821 0 20 40 60 80 100 0369121518 0 20 40 60 80 100 N 3mg/kg N=59 N 1mg/kg + I 3mg/kg N=49 N 3mg/kg + I 1mg/kg N=52 N 3mg/kg N=59 N 1mg/kg + I 3mg/kg N=49 N 3mg/kg + I 1mg/kg N=52 OS OS 时间(月) PFS PFS 时间(月) 缓解持续时间 Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010. 0816 24 32 4048 56 84 72 80 88 98 104 0816 24 32 4048 56 84 72 80 88 98104 * * * * * * * * * * 0816 24 32 4048 56 84 72 80 88 98104 * * * * * NIVO 3mg/kgNIVO 1mg/kg + IPI 3mg/kgNIVO 3mg/kg + IPI 1mg/kg 患者 时间，周时间，周时间，周 PD-L1表达状态不确定/无法评估/数据丢失1%1-4%5% 首次缓解持续缓解死亡 * 继续治疗 研究结论 对于PD-L1阳性和PD-L1阴性的化疗难治性患者，Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab3 mg/kg可使肿瘤缩小，中位OS令人鼓舞 ，为6.9个月，12个月OS为34% nivolumab 3 mg/kg+ipilimumab联合治疗组TRAEs与既往报道 结果一致1.2.3 nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab3 mg/kg组45%的患者发生3-4 级TRAEs，且基本可控 一项在胃食管结合部和胃癌患者中研究nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab3 mg/kg的III期研究正在计划中。值得注意的是，该 联合方案已经获批用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤 Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010. 1. Larkin J, et al. N Engl J Med. 2015;1:2324. 2. Robert C, et al. N Engl J Med. 2015;372:320330 3. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2015;373:18031813. 2016 ASCO CRC Alert NP-AVS-2016.06-022 Valid Until 2018.06 目标受众：仅供医学、药学专业人士参考 罗氏医学部 GI DA Team 围手术期研究 3510：奥沙利铂治疗结肠癌的临床转归及获益与内生亚型的相关性 ：NRG肿瘤/NSABP C-07结果 3521：比较5FU与5FU+奥沙利铂联合盆腔放疗术前治疗可切除局部 晚期直肠癌的多中心随机III期研究(STAR-01) 3549：结直肠癌肝转移的二步肝切除术：强化术前化疗的病理学缓 解与第二步手术完成和长期生存的关系 3614：局部晚期直肠癌新辅助放疗联合伊立替康与卡培他滨周疗的 基因型驱动研究 3619：一项PRODIGE 2 III期直肠癌新辅助治疗临床研究：5年的生 活质量和结果 Abstract 3510 奥沙利铂治疗结肠癌的临床转归 及获益与内生亚型的相关性： NRG肿瘤/NSABP C-07结果 Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510. Clinical Science Symposium 学习目的 目前有多种CRC分子亚型分类方法(CRCA,CCS及CMS) 不同亚型的预后及治疗获益各异 Enterocyte（肠上皮型亚型，一种CACA亚型)，在探索性 队列研究中被发现对奥沙利铂获益，但不是论证很强的队 列研究 NSABP C-07探索性队列分析中，肠上皮型亚型显示出对 奥沙利铂的治疗获益 结果需要更足够的研究证实 CRCA分型可能是区分奥沙利铂治疗获益的最好方法 Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510. De Sousa E Melo,et al, Nat Med 2013 May;19(5):614-8 Sadanandam,et al, Nat Med. 2013 May ; 19(5): 619625 研究方法 C-07研究队列 探索队列(N=848) 临床信息开放(非盲)，通过质控后N=778 验证队列(N=881) 临床信息不开放(盲)，通过质控后N=825 研究内容 分子亚型分型（72个基因检测， CRCA分型 by Sadanandam et al ） 与预后相关性、与奥沙利铂获益相关性：探索队列 前瞻性设计回顾性检验-亚型奥沙利铂交互作用：独立的验 证队列 Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510. CRCA亚型对预后的影响与疾病分期无关 Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0246810 时间 (年) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0246810 时间 (年) P0.0001 P0.0001 II期III期 RFS (%) RFS (%) NE 炎性1667 肠上皮 型 497 杯型397 干细胞 型 11129 TA878 总共45258 NE 炎性23954 肠上皮 型 13550 杯型10337 干细胞 型 367166 TA307101 总共1151408 在探索队列II期及III期患者中 肠上皮型亚型与奥沙利铂获益相关 Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510. 100 80 60 40 20 0 02468101214 年 P=0.005 HR=0.315 (0.141-0.702) FULV (n=49) FLOX (n=42) 肠上皮型 RFS (%) 100 80 60 40 20 0 02468101214 年 P=0.571 HR=0.852 (0.491-1.480) FULV (n=96) FLOX (n=87) 100 80 60 40 20 0 02468101214 年 P=0.897 HR=1.026 (0.691-1.525) FULV (n=117) FLOX (n=122) 干细胞型TA RFS (%) RFS (%) 100 80 60 40 20 0 02468101214 年 P=0.745 HR=1.103 (0.430-3.254) FULV (n=26) FLOX (n=37) 100 80 60 40 20 0 02468101214 年 P=0.832 HR=0.924 (0.446-1.915) FULV (n=101) FLOX (n=101) 杯型炎性 RFS (%) RFS (%) 在探索队列III期患者中 肠上皮型亚型奥沙利铂治疗的获益显著 Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510. N事件 数 FU/LV3421 FLOX316 总共6527 N事件 数 FU/LV23384 FLOX24786 总共480170 100 80 60 40 20 0 02468101214 年 100 80 60 40 20 0 02468101214 年 HR=0.223 (0.089-0.556) P=0.001 HR=0.950 (0.704-1.284) P=0.74 肠上皮型，III期，探索队列其他亚型，III期，探索队列 RFS (%) RFS (%) 在验证队列III期患者中 肠上皮型亚型奥沙利铂治疗仅有获益趋势 Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510. 100 80 60 40 20 0 02468101214 年 HR=0.525 (0.222-1.239) P=0.141 100 80 60 40 20 0 02468101214 年 HR=0.870 (0.654-1.158) P=0.340 肠上皮型，III期，验证队列其他亚型，III期，验证队列 RFS (%) RFS (%) N事件 数 FU/LV3615 FLOX348 总共7023 N事件 数 FU/LV26698 FLOX27090 总共536188 探索性分析 CRC分子亚型分型 CRCA(Sadanandam 2013 Nature Med) 786个基因 干状、肠上皮型、杯型、炎性及TA CCS(De Sousa E. Melo 2013 Nature Med) 146种基因 CCS1、CCS2及CCS3 CMS(Guiney J, et al. 2015 Nat Med) 693个基因 CMS1、CMS2、CMS3及CMS4 Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510. 亚型的重叠分析 Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510. 重叠的亚型 CMS CMS1 CMS4 CMS2/NC CCS CCS2 CCS3 CCS1 CRCA 炎性 干细胞型 肠上皮型 不同分类方法定义亚型有重叠但各不相同 CMS4 1.3 mixed m CCS3 C 1.1 S C 2.2 up CIN L CCS1 E CIN type B TA CMS2 I A type 1.2 dMMR CCS2 GIMP G S 2.1 KRAS mut CMS1CMS3 A budinska et al. B marisa et al. C roepman et al. D De Sousa e Melo et al. E Sadanandam et al. F Schlicker et al. C Log 10PJaccard index 200 800 1400 2000 2600 3 100 300 0.1 0.2 0.4 0.8 CRCA分类是明确奥沙利铂获益的更好亚型分类法 Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510. 0.511.52 P值 0.001 0.95 0.27 0.96 0.32 0.06 0.23 0.48 0.32 0.006 0.68 0.39 0.3 0.001 0.24 0.003 HR 0.35 1.02 0.74 0.99 0.82 0.72 0.73 0.91 0.77 0.61 1.17 0.87 0.79 0.17 0.77 0.2 N 135 103 239 367 307 410 245 496 231 382 86 334 251 74 261 57 肠上皮型 杯型 炎性 干细胞型 TA CCS1 CCS2 CCS3 CMS1 CMS2 CMS3 CMS4 CCS1-TA CCSI-ent CMS2-TA CMS2-ent CRCA CCS Consensus Stratify CCS1 to TA and enterocyte Stratify CMS2 to TA and enterocyte 结论 C-07中干细胞亚型预后最差，且与疾病分期或治疗无关 在验证组中，奥沙利铂治疗与肠上皮型细胞亚型有获益的 相关性趋势，但没有达到统计学意义 探索组与验证组队列不平行 基因数少而导致亚型分类有误 效力不足-差值增量不足以验证 (HR 肠上皮型细胞亚型/HR 其它亚型=0.55) 效力0.4) 肠上皮型细胞亚型与奥沙利铂获益的相关性仍待更有效力 的研究来证实 Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510. Abstract 3521 比较5FU与5FU+奥沙利铂联合盆腔放疗术前治疗 可切除局部晚期直肠癌的多中心随机III期研究 (STAR-01) Aschele C, et al. 2016 ASCO Abstract 3521. 研究背景 局部晚期直肠癌 尽管经过TME和术前/术后FU为基础的放化疗，仍然有： 较高远处转移率（30-35%）， 10-30%“可切除”肿瘤CRM阳性 奥沙利铂 改善结肠癌FU为基础的化疗的疗效（在辅助和晚期） 有放疗增敏效应（试验模型） 早期研究提示其联合术前放疗及FU治疗直肠癌疗效佳（I-II期研究 ） 研究方法 Aschele C, et al. 2016 ASCO Abstract 3521. 6-8周 A组 RT 50.4 GY FU 225 mg/m2/d PVI B组 RT 50.4 GY FU 225 mg/m2/d PVI OXA 60mg/m2 每周 6 分期 中心 直肠癌 局部进展期 可切除 R T M E FU/LV (由中心选择 静推或静滴) 研究方法 主要终点：OS 期望得到死亡率降低30%(即3年OS绝对获益从75%提高到82%) 主要入组标准： 腺癌 距离肛缘12cm内 cT3-T4和/或cN+ 可切除(不侵犯盆腔壁、前列腺、膀胱底) cM0 Aschele C, et al. 2016 ASCO Abstract 3521. OS (ITT, N=739) Aschele C, et al. 2016 ASCO Abstract 3521. 1.0 0.8 0.6 0.2 0.0 0.4 0246810 OS 随访时间 (年) 5FU+RT 5FU+OXA+RT HR(95%CI) 1(参照) 0.82(0.64-1.05) Logrank p=0.114 事件数 136 112 EFS (ITT, N=739) Aschele C, et al. 2016 ASCO Abstract 3521. 1.0 0.8 0.6 0.2 0.0 0.4 0246810 EFS 随访时间 (年) A组 B组 HR(95%CI) 1(参照) 0.86(0.68-1.10) Logrank p=0.238 局部复发率 (ITT, N=739) Aschele C, et al. 2016 ASCO Abstract 3521. 0.300 0.250 0.200 0.100 0.000 0.150 012456 0.050 36 随访时间 (年) 局部复发率 A组 B组 HR(95%CI) 1(参照) 0.81(0.51-1.30) Grays检验 p=0.391 远处转移率 (ITT, N=739) Aschele C, et al. 2016 ASCO Abstract 3521. 0.300 0.250 0.200 0.100 0.000 0.150 01245 0.050 367 随访时间 (年) 远处转移率 A组 B组 HR(95%CI) 1(参照) 0.86(0.65-1.14) Grays检验 p=0.299 研究结论 STAR-01不能证明初始假设的死亡率降低30%。 尽管没有达到统计学显著性，我们的结果提示死亡风险小幅降低、远期绝对 获益为3%(5年)到6%(8年) 局部复发和远处转移的发生率也观察到类似效应 对符合研究方案患者以及已切除患者进行分析也没有发现和ITT分析有很大差 异的结果 亚组分析仍在进行，希望能找到能更大获益于试验组的亚组患者 计划结合其他研究进行荟萃分析以评估术前FU放化疗基础上联合奥沙利铂的 作用，本研究中观察到的死亡风险和疾病复发风险的降低与既往奥沙利铂术 前放化疗研究一致 奥沙利铂联合术前5FU和放疗的任何获益应当与急性毒性的增加一起权衡(并 且缺乏原发肿瘤的缓解) Aschele C, et al. 2016 ASCO Abstract 3521. Abstract 3504 mCRC原发肿瘤部位对 OS及PFS的影响： CALGB/SWOG 80405研究分析 Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504. mCRC，肿瘤部位是否影响疗效？ Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504. 研究患者数 N分子分型治疗终点右侧左侧 ODwyer JCO,2001 (E2290) N=1120无含5FUOS(MOS)10.915.8 Brule, Eur J Can, 2015 (CO.17) N=399KRAS wt BSC v. BSC+CET PFS(MO S) 1.9 1.8 1.9 5.4 Loupakis, JNCI, 2015N=2053无 FOLFIRI/BEV FUOX/BEV IFL/BEV OS(MOS) 24.8 18.0 14.6 42.0 23.0 24.0 研究方法及患者特征 入组人群：CALGB 80405研究主要分析的KRAS野生型患者、方案修正 前纳入的KRAS突变患者 数据提取：研究记录以及其它可获得的信息 肿瘤原发部位判断：由结肠镜、手术或影像学报告提供决定信息 *分析中剔除横结肠66例；原发部位未知46例；*任何肝转移 vs. 肝外转移 80405肿瘤部位定义 右侧 N=293 (27%) 左侧 N=732 (68%) 横结肠 N=66 不能确定 N=46 右侧 (N=293) 左侧 (N=732) 总体* (N=1137) P 年龄，岁(均值)61.257.358.40.0001 性别(男，%)54.9%65.0%62.1%0.002 同时性 IV期 86.9%76.0%79.3%0.0009 既往辅助化疗10.6%15.7%14.2%0.03 FOLFOX/FOLFIRI74.4/25.672.4/27.673.4/26.60.51 原发灶未切除19.2%29.6%26.6%0.0007 转移模式0.02 仅肝脏27.5%32.1%30.9% 肝转移40.5%43.2%42.8% 肝外32.0%24.7%28.5% Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504. 80405：OS，根据肿瘤部位 Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504. 西妥昔单抗贝伐珠单抗 100 80 60 40 20 0 03672108 时间 (月) EFS (%) 左侧 右侧 356(280) 150(121) 事件数 中位 (95%CI) 24.2 (17.9-30.3) 31.4 (28.3-33.6) HR (95%CI) 1.32 (1.05-1.65) P 0.01 左侧 右侧 376(270) 143(121) 事件数 中位 (95%CI) 16.7 (13.1-19.4) 36.0 (32.6-40.3) HR (95%CI) 1.87 (1.48-2.32) P 0.0001 右侧 左侧 80405：肿瘤部位有预后意义 *对生物学、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别、伴随疾病、原发部位、肝转移进行校正 Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504. PFS OS OS差异显著 达19.3月！ KRAS wt N=1025 右侧 中位PFS(月 ) 左侧 中位PFS(月) HR(95%CI)P(校正) 所有患者8.911.71.03(1.11,1.50)0.0006 Cet7.812.41.56(1.26,1.94)0.0001 BV9.611.21.06(0.86,1.31)0.55 KRAS wt N=1025 右侧 中位OS(月) 左侧 中位OS(月) HR(95%CI)(校正)P(校正) 所有患者19.433.31.55(1.32,1.82)0.0001 Cet16.736.01.87(1.48,2.32)0.0001 BV24.231.41.32(1.05,1.65)0.01 OS，根据肿瘤部位： FIRE-3与80405结果对比 Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504. *Sebastian Stintzing, MD, personal communication Heinemann, et al. ASCO 2014 右侧 中位OS( 月) 左侧 中位OS( 月) P(校正) 80405N=293N=732 KRAS wt N=1025 Cet16.736.00.0001 Bev24.231.40.01 FIRE-3N=88N=306 全RAS wt N=394 Cet18.338.30.00001 Bev23.028.00.038 RAS野生型 事件 n/N (%) 中位 (月) 95% CI FOLFIRI+西妥昔单抗 91/171 (53.2%) 33.124.5-39.4 FOLFIRI+贝伐珠单抗 110/171 (64.3%) 25.622.7-28.6 1.0 0.75 0.50 0.25 0.0 0244872 生存率 FOLFIRI+西妥昔单抗 FOLFIRI+贝伐珠单抗 HR 0.70 (95% CI: 0.53-0.92) P=0.011 =7.5个月 时间 (月) 80405：肿瘤部位的预测意义 *对生物学、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别、伴随疾病、原发部位、肝转移进行校正 Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504. 治疗肿瘤部位交互检验 生物学原发部位HR(95%CI)P(校正) 任何治疗OS和 PFS Cet v. Bev；左侧 Cet v. Bev；右侧 1.53 (1.13,2.08) Pint=0.005 Cet v. Bev OS 左侧 0.82 (0.69,0.96)