低血糖的后果与影响潘天荣＿培训课件

低血糖的后果/影响： 认知功能31(3):511-3. 低血糖增加T2DM患者机动车事故（MVA）发生风险 Diabetes Obes Metab. 2013 Apr;15(4):335-41. 采用1998-2010年美国雇员索赔数据库中接受非胰岛素降糖治疗的T2DM患者数据， 评价接受非胰岛素降糖治疗的T2DM患者低血糖和事故导致医院就诊风险之间的关系 预测发生率/10,000患者年 低血糖(N=5,582)无低血糖(N=27,910) 全体年龄65岁年龄65岁 重度低血糖随年龄增加而增加 Diabetes Metab J. 2012 Aug;36(4):280-4. 重度低血糖的年龄分布 2006年1月-2009年12月31日到韩国圣玛丽医院急诊就诊的320例发生重度低血糖的 糖尿病患者，回顾性分析这些患者的特点、危险因素和医疗花费 不同病程糖尿病患者的低血糖变化 低血糖症状发生变化 出汗和/或发抖作为低血 糖的一项或两项重要症状 无症状提示的重度低血糖 入选411例常规治疗的T1DM患者，分析其症状性低血糖的发生频率及特点 1/3患者的低血糖症状随时间而变化 长病程（40年）患者中低血糖最常见提示症状（出汗、发抖）仅有25%，而相对短病程（ 10年）患者的出现比例为70% 随病程增加，低血糖症状趋于减弱，近1/2长病程患者经历未察觉的低血糖，进而导致重度 低血糖出现 病程 患者比例（% ） 病程 病程 Diabet Med. 1991 Apr;8(3):217-22. 患者比例（% ） 患者比例（% ） 内容 低血糖的流行病学 低血糖对认知功能的影响 低血糖引发死亡的可能机制 问题 低血糖 （药物治疗的糖尿病患者） 急性认知功能障碍 慢性认知功能障碍 和/或 痴呆 ？ 大脑葡萄糖摄取和血糖的相关性 N Engl J Med. 1985 Jul 25;313(4):232-41. 当血浆葡萄糖水平降至正常水平以下，大脑葡萄糖的摄取随之下降，两者呈线性相关 12 9 6 3 0 3006090120 大脑葡萄糖摄取量(mg/100gm/min) 血浆葡萄糖水平(mg/dl) r=0.66，P0.001 N=84 大脑几乎完全依赖于葡萄糖作为其代谢和功能的能量来源 大脑不能以糖原方式储存大量葡萄糖 大脑不能进行葡萄糖的从头合成（糖异生） 因此，大脑严格依赖于来自循环的即时葡萄糖供应（ minute-to-minute模式） 定论（dogma） 0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 血糖浓度 (mmol/L) 抑制内源性胰岛 素分泌 4.6mmol/L 3.8mmol/L 出现低血糖症状 自主神经 神经性低血糖症 3.2-2.8mmol/L 神经生理功 能障碍 诱发反应 3.0-2.4mmol/L 认知功能障碍 不能完成复杂任务 2.8mmol/L 严重的神经低血糖症 意识水平降低 惊厥 昏迷 1.5mmol/L 3.0mmol/L 广泛脑电图 改变 反馈调节性激 素释放 胰高糖素 肾上腺素 Reproduced from Hypoglycaemia in Clinical Diabetes, Frier andFisher (Eds) (2nd Edition 2007) Diabetes care, 2005,28(12): 2948-61 非糖尿病个体低血糖刺激诱发反调节激素分泌和生理的、 症状的、认知的变化时对应的血糖阈值 急性低血糖导致执行认知功能受损 Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):3240-6 分类测验：反映概念形成和问题解决能力 注：数值越低代表功能越好 Stroop测试采用一系列组合评分，以提示认知功能 的较高和较低水平 Stroop A 是全部4项测验的总分；Stroop B代表头 两项任务的总分，可作为关键较低水平能力的提示 （如，阅读、命名等） 低血糖和正糖状态下Stroop A 和B评分低血糖和正糖状态下完成分类测验所需时间 糖尿病非糖尿病 血糖正常低血糖 180 200 220 240 260 280 300 320 分类测验(S) Stroop A: 糖尿病 Stroop B: 糖尿病 Stroop A: 非糖尿病 Stroop B: 非糖尿病 220 240 200 180 160 140 120 100 8022 26 30 34 38 42 46 50 Stroop A (S) Stroop B (S) 低血糖血糖正常 问题 低血糖 （药物治疗的糖尿病患者） 急性认知功能障碍 慢性认知功能障碍 和/或 痴呆 ？ 当血糖降至3.0mmol/L (54mg/dL) 时， 复杂认知任务的能力即出现显著下降1-2 认知功能障碍可逆转，但完全恢复需要血 糖升至正常水平后20-75分钟3-4 急性低血糖可损伤脑内多个认知区域，包 括：记忆、注意力、信息处理、心理运动 功能、空间能力和执行功能5-8 1.Am J Physiol 1991;260:E67E74 2.Diabetologia 1995;38:14121418 3.Diabetes Care 2000;23:893897 4.Diabetes 2008; 57:732736 5.Diabetes Care 2003;26:390396 6.Diabetologia 2007;50:178185 7.Diabetes Care 2009;32:15031506 8.Diabetologia 2008;51:18141821 问题 低血糖 （药物治疗的糖尿病患者） 急性认知功能障碍 慢性认知功能障碍 和/或 痴呆 ？ 临床现实 单次 vs. 反复发作 低血糖不感知 儿童/青少年/成人 vs. 老年 目的：研究T1DM儿童大脑发育过程中经历的低血糖和高血糖对后期认知表现的影响。 年龄：516 岁（T1DM 117例，非糖尿病对照 58例） 反复低血糖可降低空间智能和延时记忆 Pediatr Diabetes. 2008 Apr;9(2):87-95 1-2 Hypos, Early：1-2次低血糖，5岁前 1-2 Hypos, Late：1-2次低血糖，5岁后 3+ Hypos, Early：3次低血糖，5岁前 3+ Hypos, Late：3次低血糖，5岁后 * * 1-2, Early 1-2, Late 3+, Early 3+, Late Error（mm） 40 30 20 10 0 056 0 D * Dot Recall (percent retained) Delay（S） 3+Hypos 1-2Hypos 0Hypos 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 C 3+ Hypos Late 1-2 Hypos Early 1-2 Hypos Late 3+ Hypos Early Spatial Relations (Scaled Score) 0 20 40 60 80 100 120 140 A 1-2 Hypos Early 1-2 Hypos Late 3+ Hypos Early 3+ Hypos Late Word Recall (percent retained) B 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 16年随访研究：早期发生过严重低血糖可显著降低儿 童成年后的认知功能 目的：对28例T1DM儿童和28例健康对照者进行为期16年随访，探讨早期（10岁）暴露于 严重低血糖对成年后认知功能的影响 对7个认知域进行神经心理测试（记忆、运动速度、心理运动功效、注意力、问题解决能力、 空间功能、语言功能） 结果：早期发生过严重低血糖的儿童相比未发生者，认知评分有显著降低。尤其在问题解决、 语言功能和心理运动功效方面 Diabetes Care. 2010 Sep;33(9):1945-7. 重度低血糖可致T1DM患者枕顶区脑白质容积显著降低 Diabetes. 2011 Nov;60(11):3006-14. 楔叶区脑白质 %变化（mm3） 一项为期2年、纵向、前瞻性、神经影像学研究，入选75例T1DM（平均年龄12.5岁）和25例 非糖尿病同胞对照者，探讨血糖极端值（glycemic extremes ）对中枢神经系统发育的影响 * 4 2 0 -2 -4 -6 Non-diabetic control T1DM No hypo T1DM Any hypo DCCT/EDIC研究：糖尿病及其治疗对认知功能的长期影响 治疗的影响 低血糖的影响高血糖的影响 探讨在DCCT后随访期间反复发作的、重度低血糖对认知功能的可能影响 1,144例T1DM患者（平均年龄27岁），平均随访18年 尽管患者有相对较高的反复发作重度低血糖，但未显示认知功能有显著的长期降低 N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1842-52. 注：认知域按图中顺序，1，问题解决能力；2，学习； 3，瞬时记忆；4，延迟回忆；5，空间信息；6，注意力；7，心理运动功效；8，运动速度 Cognitive Domain AOriginal Treatment Assignment Intensive Treatment Conventional Treatment 0.3 0.2 0.1 0.0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 2 3 45678 Change in z Score B 1 Change in z Score Numeber of Severe Hypoglycemic Events Cognitive Domain 12345678 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0.0 0.1 0.2 0.3 No Episodes1-5 Episodes5 Episodes Cognitive Domain Change in z Score C 1 2 3 45678 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 Degree of Metabolic Control Glycated hemo- globin, 7.4% P0.001 Glycated hemo- globin, 7.4% and 8.8% Glycated hemo- globin, 8.8% P=0.001 临床现实 单次 vs. 反复发作 低血糖不感知 儿童/青少年/成人 vs. 老年 问题 低血糖 （药物治疗的糖尿病患者） 急性认知功能障碍 慢性认知功能障碍 和/或 痴呆 ？ 重度低血糖 T1DM儿童/青少年：可影响其 后期的认知功能 T1DM成人：不影响认知功能（ 长期） 低血糖不感知及认知功能障碍更常见于老年T2DM患者 Diabetes Care. 2009 Aug;32(8):1513-7. 注：基线、低血糖平台期30分钟的开始和结束（ 灰色阴影区域）和恢复正糖后30分钟 注：认知功能的评价指标：听觉警觉任务的反应时间 * Autonomic symptoms 0 2 4 6 8 10 12 14 Baseline 550 HypoRecovery A B BaselineHypoRecovery * Neuroglycopenic symptoms 0 2 4 6 8 10 12 老年患者（65岁 ） 中年患者（39-64岁）老年患者（65岁）中年患者（39-64岁） * * * * 0 250 300 350 400 450 500 Reaction time (ms) Baseline Hypoglycemia Recovery Baseline Hypoglycemia Recovery 16,667例T2DM患者的纵向队列研究，1980-2007年，平均年龄65岁 评价严重到需要住院治疗的低血糖事件是否与老年T2DM患者痴呆的发生风险增加相关 既往有过重度低血糖的老年T2DM患者，痴呆的发生风险 显著增加 JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1565-72. 研究还提示，相比无重度低血糖发生的老年T2DM患者相比，既往有过 重度低血糖的患者痴呆发生风险每年增加2.39% Hypoglycemia and Risk of Incident Dementiaa Harzard Ratio (95% Confidence Interval) No. of Hypoglycemic Episodesb No. of Dementia Cases Adjusted for Age (as Time Scale), BMI, Race/Ethnicity, Education, Sex and Druation of Diabetes Additionally Adjusted for Comorbiditiesc Additionally Adjusted for 7- Year Mean HbA1c Level, Diabetes Treatment, and Years of Insulin Use Tatol(1 or more) 2501.68(1.47-1.93)1.48(1.29-1.70)1.44(1.25-1.66) 1 1501.45(1.23-1.72)1.29(1.10-1.53)1.26(1.10-1.49) 2572.15(1.64-2.81)1.86(1.42-2.43)1.80(1.37-2.36) 3 or more432.60(1.78-3.79)2.10(1.48-2.73)1.94(1.42-2.64) 神经元细胞死亡1 高凝状态2 学习和记忆区域神经元受体的损伤3 脑血管损伤 低血糖痴呆的可能机制 1.Diabetes Metab Res Rev. 2004;20(suppl 2):S32-S42 2.Diabetes Metab Res Rev. 2008;24(5):353-363. 3.Glia. 2007;55(12):1280-1286. 重度低血糖既与基线认知功能障碍相关，又加速认知功能下降 No incident hypoglycemia (n = 730) Incident hypoglycemia (n = 85) P value for group difference Effect size of group difference (partial s2) Cognitive ability at year 4 Model 1: age, sex g0.07 (0.00 to 0.13)-0.33 (-0.53 to -0.12)0.0010.015 Four-year cognitive decline Model 2* g0.04 (20.03 to 0.12)-0.28 (-0.49 to -0.06)0.0060.009 Model 3 g0.05 (20.02 to 0.13)-0.21 (-0.43 to 0.01)0.0280.006 Estimated lifetime cognitive decline Model 4 g0.06 (0.00 to 0.12)-0.26 (-0.43 to -0.09)0.0010.015 Model 5 g0.07 (0.01 to 0.13)-0.22 (-0.39 to - 0.04)0.0030.012 831名T2DM患者(平均年龄67岁)基线和4年后的认知功能进行评估，探讨重度低血糖与认 知减退之间的相关性 注：以标准的一般能力因素“g”表示7项神经心理测试评分 Diabetes Care. 2014 Feb;37(2):507-15. *校正年龄、性别和基线评分。Model 2 + 基线吸烟、视网膜病变，第4年数据：HDL、总胆固醇、SBP、DBP、HbA1c、卒中、TIA、心绞痛和 MI。 校正年龄、性别、基线MHVS。 Model 4 +基线吸烟、视网膜病变，第4年数据：HDL、总胆固醇、SBP、DBP、HbA1c、卒中、TIA、心绞痛和 MI 前瞻性人群研究，对783例老年糖尿病患者（平均年龄74岁）随访12年 发生过1次低血糖的患者，与未发生者相比，发生痴呆的风险增加2倍（34.4% vs. 17.6%, P0.001 ） 老年糖尿病患者并发痴呆后，更易于出现低血糖（14.2% vs. 6.3%, P0.001） 老年糖尿病患者中，低血糖与痴呆呈双向相关 JAMA Intern Med. 2013 Jul 22;173(14):1300-6. 痴呆时间与先前低血糖事件的关系低血糖事件时间与痴呆的关系 无低血糖低血糖 Cumulative Survival 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 时间(年) 0 24681012140.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Cumulative Survival 无痴呆痴呆 时间(年) Kaplan-Meier Survival Function of Time to Dementia Diagnosis by Hypoglycemia Status Kaplan-Meier Survival Function of Time to Hypoglycemia Event by Dementia Status 问题 低血糖 （药物治疗的糖尿病患者） 急性认知功能障碍 慢性认知功能障碍 和/或 痴呆 ？ 与年龄较小的成年人相比，老年人 低血糖更易于引发认知功能受损 老年人的大脑相比年轻人更易受到 低血糖的伤害 老年人低血糖不感知倾向于发生更 频繁的未察觉的低血糖 恶性循环，低血糖-痴呆-低血糖 临床现实 单次 vs. 反复发作 低血糖不感知 儿童/青少年/成人 vs. 老年 低血糖很快引起认知功能受损 年龄小的儿童和老年人更易受到低血糖的伤害，随后慢性认 知功能障碍风险加大 预防低血糖可帮助患者免于长期损害认知功能，特别是儿童 和老年人 总结 内容 低血糖的流行病学 低血糖对认知功能的影响 低血糖引发死亡的可能机制 6-10%的T1DM患者死于低血糖1-2 自报告低血糖3和急诊4或普通病房5内发生的低血糖与死亡风 险增加显著相关，且独立于其他危险因素 T2DM患者中低血糖所致死亡目前尚不清楚 低血糖性死亡 1.N Engl J Med 2007; 356:1842-1852 2.Diabetologia 2006; 49:298-305 3.Diabetes care 2012; 35: 1897-1901 4.Diabetes Res Clin Pract 2014; 103:119-28 5.Diabetes care 2009; 32:1153-1157 NICE-SUGAR研究1 CHiP研究2 ORIGIN研究3 VADT研究 ACCORD研究4 ADVANCE研究5 近期多个大型研究提示，低血糖与死亡风险增加相关 1.N Engl J Med. 2009 Mar 26;360(13):1283-97. 2.N Engl J Med. 2014 Jan 9;370(2):107-18. 3.Eur Heart J. 2013 Oct;34(40):3137-44. 4.N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):818-28. 5.N Engl J Med. 2010 Oct 7;363(15):1410-8 ACCORD研究：低血糖 常规治疗组 （N=5123） 强化治疗组 （N=5128） 平均HbA1c（1年），%7.56.4 需要医疗协助的低血糖，%3.510.5 需要任何协助的低血糖，%5.116.2 全因死亡，%203（4.0）257（5.0） N Engl J Med 2008;358:2545-59. ADVANCE研究：低血糖 常规治疗组 （N=5569） 强化治疗组 （N=5571） 平均HbA1c（5年），%7.36.5 重度低血糖的患者比例，%1.52.7 重度低血糖发生率， 事件/100患者年 0.40.7 轻度低血糖发生率， 事件/100患者年 90120 全因死亡，%9.68.9 N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2560-72. 心律失常发生率增加主要与T2DM患者的夜间低血糖有关 25例胰岛素治疗的T2DM患者，有CVD病史和/或伴发2个心血管危险因素，接受为期5天的 12导联动态心电图和CGM监测 2323小时有效的动态ECG和血糖测定值，134小时低血糖和1258小时处于正常血糖 比较低血糖和正常血糖期间心律失常发生率的差异 Diabetes. 2014 May;63(5):1738-47. 注：Bradycardia：心动过缓；Atrial ectopic：房性异位搏动；VPB：室性早搏； Complex VPB：复杂性室性早搏 （二 联律，三联律，成对出现的室性早搏，连发室早，室性心动过速) IRRs of arrhythmias during hypoglycemia compared with euglycemia in daytime and nocturnal periods Day IRR 95% CI P Night IRR 95% CI P BradycardiaNANANA8.421.40-51.00.02 Atrial ectopic1.350.92-1.980.133.981.10-14.400.04 VPB1.311.10-1.570.013.062.11-4.440.01 Complex VPB1.130.78-1.650.520.790.22-2.860.72 低血糖使T2DM患者心脏复极化受损 格列本脲停用2周后 平均QT间期（ms） 平均QT离散度（ms） 格列本脲停用2周后 n=8 n=13 n=13 n=8 J Intern Med. 1999 Sep;246(3):299-307. 低血糖损害压力反射敏感性 低血糖刺激后显著降低 - 心肌梗死后死亡风险增加 Diabetes. 2009 Feb;58(2):360-6 注：压力反射敏感性(baroreflex sensitivity,BRS)是指血压变化致反射性心率变化的敏感程 度,主要是反映迷走神经调节的一个指标,测定BRS可定量反应心脏自主神经功能活性。 正糖钳夹 低糖钳夹 20.0 17.5 15.0 12.5 0.0 5.02.8 P0.04 Antecedent Clamp Glucose (mmol/L) Baroreflex Sensitivity (ms/mmHg) T1DM和 T2DM 患者重度低血糖可致多种不良临床结局 （CVD、心律失常和死亡） Diabetes Care 2014;37:217225 一项回顾性队列研究，对2006 年1月-2012年3月日本一家国家中心内就诊的重度低血糖88例 T1DM和326例T2DM患者进行生命体征、QT间期和新诊心血管疾病等情况评价 重度低血糖患者临床事件和结局* 事件T1DMT2DMP N88326 重度高血压 之前已有高血压 之前无高血压 17(19.8)/86 9(34.6)/26 8(13.3)/60 125(38.8)/322 92(41.3)/223 33(33.3)/99 0.001 0.51 0.005 低钾血症(mEq/L) 血钾3.5 血钾3.0 36(42.4)/85 9(10.6)/85 111(36.3)/306 31(10.1)/306 0.30 0.90 QT间期延长(s) QTc0.44 QTcF0.44 QTc0.50 QTcF0.50 16(50.0)/32 9(28.1)/32 0(0)/32 0(0)/32 100(59.9)/167 72(43.1)/167 24(14.4)/167 12(7.2)/167 0.29 0.11 0.02 0.11 新诊断的并发症 心血管疾病 房颤 创伤 蛛网膜下腔出血 骨折 0(0)/88 0(0)/88 5(5.8)/88 0(0)/88 0(0)/88 5(1.5)/326 14(4.3)/326 19(5.8)/326 2(0.6)/326 2(0.6)/326 0.58 0.04 0.95 1.00 1.00 死亡0(0)/886(1.8)/3263.34 动物研究：重度低血糖引发的ECG变化 Diabetes. 2013 Oct;62(10):3570-81 动物研究：补钾可降低重度低血糖相关的死亡发生率 Diabetes. 2013 Oct;62(10):3570-81 重度低血糖状态下，有或无钾补充的大鼠死亡率 基线和重度低血糖状态下，有或无钾补充的大鼠钾水平 非糖尿病大鼠不补钾非糖尿病大鼠补钾 糖尿病大鼠不补钾糖尿病大鼠补钾 钾(mmol/L) 基线重度低血糖 0 1 2 3 4 5 6 死亡率 非糖尿病大鼠糖尿病大鼠 不补钾补钾 大鼠重度低血糖期间侧脑室注射葡萄糖可降低交感神经 活动、心律失常和死亡 Diabetes. 2013 Oct;62(10):3570-81. 血糖(mg/dL) ICV 甘露醇组ICV葡萄糖组 0 20 40 60 80 100 基线时 -120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120 150 180 重度低血糖 ICV 甘露醇组ICV葡萄糖组 * 0 500 1000 1500 2000 2500 去甲肾上腺素(pg/mL) 基线时重度低血糖持续时间(min) PVC发生频率(#/min) 0 1 1 2 3 4 ICV 甘露醇组ICV葡萄糖组 0 1 2 3 4 ICV 甘露醇组ICV葡萄糖组 2度心脏传导阻滞的 发生频率(#/min) * 3度心脏传导阻滞的 发生率(%) 0 20 40 60 80 100 ICV 甘露醇组ICV葡萄糖组ICV 甘露醇组 ICV葡萄糖组 室性心动过速 (v-tach)发生率(%) 0 10 20 30 40 * 33% 89% ICV 甘露醇组IC