药理学课件4肾上腺皮质激素

肖军花 华中科技大学同济医学院药理学系 肾上腺皮质激素 adrenocortical hormones 醛固酮 (aldosterone） 去氧皮质酮 氢化可的松（hydrocortisone) 可的松 （cortisone） 历 史 n1855年 : Thomas Addison 确定 了肾上腺以及某些相关 功能障碍的后果。 历 史 n1895年 Oliver和Schafer: 肾上腺的提取液可明显地 提高动物的血压肾上腺可能分泌某种物质对人体 某些部分起着刺激作用。 n1905年 Baylis和Starling： Hormone nTakamine和Aldrich：从肾上腺里提取一种纯净的结晶 物，将其极微量(1/100000克)注射于兔身上，就可以 显著地升压，此物质命名为“肾上腺素”( Adrenalin) n1930年 Swingle和Pfiffner: 高活性肾上腺皮质激素提取物 n1934年 Edward C Kendall 分离了17-羟- 11-皮质脂酮 n1935年 普强公司在Drs M.H. Kuizenga 及 G.F. Cartland的研究基础上 ，将从动物身上提取的肾上腺复 合物商业化 历 史 n数年间，从肾上腺皮质 中分离 提取出可的松 nDr H. Murray et Dr D. Peterson： 利用黑色根霉菌 将孕酮 转化为可的松 n1952：皮质激素商业化 n1953：氢化可的松 商业化 历 史 Dr J HoggDr J Hogg小组将氢化可的松分子修饰，使之成小组将氢化可的松分子修饰，使之成 为甲基强的松龙，其效力更强而副作用更少为甲基强的松龙，其效力更强而副作用更少 19571957年：年： 正式推出甲强龙正式推出甲强龙 nRerchstein等自肾上腺提取液中把当时已知的28 种皮质类固醇分离移去后，发现余下的一部分不 能析出的晶体具有强烈钠潴留作用 n1950年 Simpson和Tait 分离提纯了这种新的最 强有力的钠储留物质并称之为电解皮质素 (electrocortin) n1954年 此电解皮质素的化学结构确定为皮质酮 的18一醛，定名为醛固酮( Aldosterone)。 化学结构 基本结构为甾核(类固醇) C3酮基,C20羰基,C4-5双键 皮质激素 糖皮质激素：C17-OH，C11=O或-OH 盐皮质激素：C17无-OH C11无=O或有O与C18 相连 17位-无羟基 17位-羟基、 11位-氧/羟基 11位-无氧/ 与C18相连 构效关系: 人工合成的皮质激素： C1=C2 (泼尼松，泼尼松龙)，或C6引入-CH3（6 甲基泼尼松）抗炎作用，水盐代谢作用 C9-F，C16-CH3 （地塞米松)或-OH(曲安西龙） ，抗炎作用,水盐代谢作用 生理效应 相当于肾上腺皮质日分泌量的GCs 所起的作用，主要影响物质代谢过程 。 第一节 糖 皮 质 激 素 (Glucocorticoids, GCs) 1.糖代谢: 升高血糖 机制：1)促进糖原异生 2)减慢葡萄糖分解为CO2 3)减少机体组织对葡萄糖的摄 取和利用 4)允许作用 增强胰高血糖素的 血糖升高作用 2.蛋白质代谢: 促进蛋白质分解 负氮平衡 抑制蛋白质合成 3.脂肪代谢: 促进脂肪分解 血胆固醇 抑制脂肪合成 4.水盐代谢： 弱盐皮质激素样作用：潴钠排钾 低血钙 【药理作用】【药理作用】 1. 1.抗炎作用抗炎作用 1.11.1抗炎特点抗炎特点: : 炎症早期：GCs减轻渗出、水肿、毛细血管 扩张、白细胞浸润及吞噬，缓解红、肿、热、 痛等症状 炎症后期：GCs抑制毛细血管、纤维母细 胞增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢 痕形成，减轻后遗症 弊端：降低机体防御功能，致感染扩散，阻 碍创口愈合 1.2 抗炎机制 基本机制为基因效应：GCS与糖皮 质激素受体（GR）相结合，影响了参与 炎症的基因转录而抑制炎症过程的某些 环节，如对细胞因子、炎症介质及一氧 化氮合酶等的影响等。 （GRGR） 1.2 抗炎机制 GR主要的功能区段 配体（激素）结合区: 位于受体肽链的 C端 与GCs结合， 2 区（人）与受体转运入胞核有关 DNA结合区（中央锌指）：两个锌指 （zinc finger）部位, 各含4个半胱氨酸， 此区是GR与胞核DNA固定结合部位。 N端: 主要为1节段。参与有关基因转录 的激活，以及与其他转录因子的结合 。 GR Hsp90（胞浆、无活性） GCs Hsp90 （可重新利用） GCsGR （活化型）进入胞核 与靶基因启动子（promoter）序列 的糖皮质激素反应成分（GRE） 结合， 或与负性糖皮质激素 反应成分（nGRE，-GRE）结合。 mRNA 转录或, 影响介质蛋白合成 （细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶） 1.2 抗炎机制 白介 素1（IL1）、IL3、IL4、IL5、IL6、IL8 肿瘤坏死因子 （TNF) 巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF） 细胞因子（Cytokine） ： 1.2 抗炎机制 增高微血管壁通透性和趋化作用； 促进血管内皮粘附白细胞； 促进炎症活化； 刺激成纤维细胞、淋巴细胞增殖分化。 细胞因子（Cytokine） ： 1.2 抗炎机制 抑制IL1、IL3、TNFa 、 GM-CSF的转录 增加mRNA的断裂IL1、IL3 GM-CSF 生成减 少 抑制IL2 受体的合成 将活化转录因子活化蛋白 -1(AP-1) 的活化调节 逆转或直接与其相互作用 细胞因子（Cytokine） ： 白三烯（ LT）： 有强大的白细胞趋化作用，增加血管通透性 前列腺素（PG）： 引起红、肿、热、痛等炎症反应 缓激肽（BK）: 引起血管舒张和致痛 炎症介质 ： 1.2 抗炎机制 1.2 抗炎机制 GCs 膜磷脂 脂皮素1 PLA2 （炎症抑制蛋白） 花生四烯酸 LT PG （趋化作用）（扩血管） 炎症介质 ： GCs 诱导血管紧张素转化酶(ACE) 缓激肽 降解 (血管舒张，致痛) 1.2 抗炎机制 炎症介质 ： 1.2 抗炎机制 NO及其他： GCs抑制巨噬细胞一氧化氮合酶 （NO synthase, NOS)，减少NO而发挥抗 炎作用。 各种细胞因子均可诱导NOS，使NO生 成增多而增加炎性部位的血浆渗出，水肿 形成及组织损伤，加重炎症症状。 2. 免疫抑制作用 对免疫过程的许多环节均有抑制作用 1)抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原 2)减少参与免疫活动的淋巴细胞（使淋 巴细胞移行至血液以外的组织） 3)小剂量 抑制细胞免疫 4)大剂量 抑制体液免疫 3.抗毒作用 稳定溶酶体膜减少内源性致热原释放 抑制下丘脑体温调节中枢 提高机体对内毒素耐受力 4.抗休克作用 各种严重休克：中毒性休克 机制： (1)舒张痉挛血管，增强心肌收缩力； (2)降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善 微循环； (3)稳定溶酶体，减少心肌抑制因子(MDF)的形成 (4)提高对细菌内毒素的耐受力，但不中和外毒素 5.其他 (1)血液与造血系统： （三多一少）（三多一少） 1)红细胞、血红蛋白 2) 血小板大剂量 3)中性粒细胞，功能 4)淋巴细胞大剂量 （2）中枢神经系统 ： 减少-GABA浓度，增加中枢神经系 统兴奋性，出现欣快、激动、失眠 偶可诱发精神失常。 （3）消化系统： 胃酸、胃蛋白酶分泌增加 胃粘膜粘液分泌减少，上皮细胞转换率减 低，胃粘膜自我保护与修复能力减弱。 利：提高食欲，促进消化 弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔 体内过程 n【吸收】口服、注射均可吸收。 吸收后 10% 游离型 10%白蛋白 90%结合型 80%CBG （肝病时CBG合成，肾病时CBG排出） 【分布】主要分布在肝脏。 【代谢】主要在肝中代谢。 首先是C4与C5的双键被加氢还原；随之C3上的酮 基由羟基取代，进而羟基与葡萄糖醛酸结合，由 尿液排出。 肝、肾功能不全时，t1/2 甲亢时肝灭活皮质激素加速， t1/2 与肝药酶诱导剂（如苯巴比妥、苯妥英钠、利福 平）合用时，都要增加GCs的剂量。 可的松可的松氢化可的松；泼尼松氢化可的松；泼尼松泼尼松龙泼尼松龙 【排泄】肾脏排泄 根据糖皮质激素t 的长短分为： 短效： t 90分钟，如氢化可的松 中效： t 200 分钟, 泼尼松、泼尼松龙 长效： t 300 分钟，地塞米松、倍他米松 临床应用 1.替代疗法 (1)慢性肾上腺皮质功能不全 原发性：肾上腺次全切除术后及肾上腺感染性 、 自身免疫性或出血创伤等疾病之后。 继发性：多为垂体病变引起。 (2) 急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象） 2.严重感染及炎症 （1）严重急性感染 如：中毒性菌痢、暴 发性流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、败血症 对严重感染治疗应遵循的用药原则： 与足量强效的抗感染病原的药物合用 早期应用、足量、短疗程 病毒、真菌性炎症不用 （2）防止某些炎症后遗症 减少炎性渗出,防止组织过度破坏,抑制粘 连及瘢痕形成如： 脑炎、结核性脑膜炎、心包炎、风湿性心 瓣膜炎，损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等 。 眼科炎症如：虹膜炎、角膜炎、视网膜炎 、视神经炎等非特异性炎症。 3自身免疫性和过敏性疾病 （1）自身免疫性疾病 风湿热、风湿性心肌炎 、风湿及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、 自身免疫性贫血和肾病综合征。 （2）过敏性疾病 荨麻疹、枯草热、血清病、 血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘， （辅助用药） （3）异体组织、器官移植 足量长期应用后， 抑制对移植组织器官的排斥反应。 4.抗休克治疗 1）感染中毒性休克多选用，在有效抗菌药物治 疗下，及早、短时间突击使用大剂量 2）过敏性休克次选，可与首选药肾上腺素合用 3）心源性、低血容量性休克，一般对因对症治 疗后可用 5. 血液病 急性淋巴细胞性白血病、再生障碍 性贫血、粒细胞减少症、血小板减少 症，溶血性贫血. 6. 局部应用 接触性皮炎，湿疹、牛皮癣等 不良反应 1. 长期大量应用引起的不良反应: （1） 类肾上腺皮质功能亢进综合症 因三大物质代谢及水盐代谢紊乱所致。 A.满月脸，水牛背，向心性肥胖（脂代谢及分 布异常） B.皮肤变薄、肌肉萎缩 C.痤疮、多毛 D.浮肿，低血钾，高血压等 E.高血糖，糖尿 糖皮质激素长期大量应用所致不良反应 1. 长期大剂量用药后的不良反应: (2)诱发或加重感染 （3）消化系统并发症 （4）心血管系统并发症 引发高血压和动 脉粥样硬化。 （5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓（ 6）其他 精神失常。 2 停药反应 （1）医源性肾上腺皮质功能不全： 长期应用尤其是连续给药的病人，减量过 快或突然停药，可引起肾上腺皮质机能不全。 原因：长期大剂量使用糖皮质激素，反馈 性地抑制脑垂体前叶对 ACTH的分泌，引起肾 上腺皮质废用性萎缩。 少数病人遇到严重应激情况如感染，创伤 ，手术时，可发生肾上腺危象 下丘脑 垂体前叶 肾上腺 外周作用 CRH ACTH GCS 长负反馈 短负反 馈 停用GCs后，垂体分泌ACTH 的功能需经3-5月恢复， 肾上腺皮质对ACTH起反应功 能的恢复约需6-9月或更久， 因此不可骤然停药。 (2)反跳现象 因病人对激素产生了依赖性或 病情尚未完全控制，突然停药或减 量过快而致原病复发或恶化。 禁忌证 n 精神病和癫痫， n 活动性消化性溃疡， 新近胃肠吻合术， n 骨折，创伤修复期， n 严重高血压， 糖尿病，孕妇， n 抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌 感染等。 适应证与禁忌证同时并存时，应全面分析，权 衡利弊，慎重决定。病情危急的适应证，虽有禁忌 证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停 药或减量。 用法及疗程 1.小剂量替代疗法 针对病因的一种治疗,须长期应用。用 于垂体前叶功能减退、艾迪生及肾上腺 皮质次全切除术后 一般维持量，可的松12.5-25mg/日 ， 氢化可的松 10-20mg/日。 2.大剂量突击疗法 用于严重中毒性感染及各种休克 氢化可的松 iv 一日量可1g， 疗程3-5天 3. 一般剂量长期疗法 一般用于慢性疾病，目的在于较长时期内 控制病症状，防止疾病急性发作或加重。 用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性 支气管哮喘，中心性视网膜炎、各种恶性淋 巴瘤和淋巴细胞性白血病等。 泼尼松 po 10-20mg，3次/日，渐减至 最小维持量，持续数月。 12pm 6pm 12am 6am 12pm ACT H 将两日(或一日 )总量于隔日早 晨一次给予， 称 隔日疗法 此法适用于需 长期服药的某 些慢性病 4. 隔日疗法 眼科、皮肤科等疾病 内科疾病： 支气管哮喘 丙酸倍氯美松气雾剂 局限性的骨关节炎 醋酸氢化可的松混旋液 （ 关节内注射） 5.局部用药 药物 氢化可的松：天然激素，已可人工合成，短效类，可 口服，静脉注射，也可制成软膏、霜剂、 滴眼液等。 泼尼松（强的松）：人工合成，中效类， 有片剂、注 射剂 泼尼松龙（强的松龙）：人工合成，中效类，口服易 吸收，可静脉注射和滴住。 地塞米松：人工合成，长效类，口服易吸收，静脉给 药多用于危重病人。 丙酸倍氯美松：气雾剂，吸入用于， 支气管哮喘，过敏性鼻炎 氟轻松（肤轻松）：软膏剂，霜剂，洗剂 第二节 促肾上腺