医学资料免疫学课堂笔记归纳

医学免疫学 课堂笔记归纳前言：身为学渣的我顶着巨大压力把它全部整理完了才开始复习。不过整理了一遍之后发现免疫的思路就清晰了很多，所以建议大家如果有时间的话也可以自己整理一遍课件，但是要速成免疫的话那就将就着用这份吧。第一章 医学免疫学绪论一、 基本概念医学免疫学Medical immunology研究人体免疫系统、免疫相关疾病及免疫学临床应用的学科免疫力Immunity机体识别和排除异源性物质的功能，关键是机体需要具备区分自己（self）和异己（nonself)二、 发展经验免疫学时期（18-20c初）近代免疫学时期（20c中）现代免疫学时期（20c末-今）三、免疫系统（Immune system）防御(defence)：病原微生物、异原成分 超敏反应 免疫缺陷、感染自稳(hemeostasis)：衰老、病变细胞 自身免疫病 监视(surveillance)：肿瘤细胞 癌症固有免疫（Innate Immunity）：体先天存在的免疫力，直接抵抗外来侵袭的免疫系统。适应性免疫（Adaptive Immunity）：机体后天获得的免疫力，能特异性识别和排除抗原的免疫系统，具有记忆性的特点，又称获得性免疫。特点：记忆性、 反应性、特异性组成：器官：胸腺、骨髓、淋巴结、脾脏 细胞：淋巴、单核巨噬、粒、树突状 分子：抗体、补体、细胞因子、免疫细胞膜分子、信号转导分子免疫组：人类1000-3000个免疫相关基因编码1013 不同序列的蛋白，其中的抗体、T细胞抗原受体(TCR)、主要组织相容性复合体(MHC)具有高度多样性和多态性第二章 免疫器官(Immune organ)一、中枢免疫器官（Central immune organ）：免疫细胞分化发育的部位1、胸腺（Thymus）结构：由皮质，髓质组成,含Thymocyte和Stromal cells功能：T 细胞分化发育的部位参与细胞免疫（Cellular immunity）分泌胸腺激素缺陷：裸鼠（Nude mouse）：先天无胸腺小鼠DiGeoge 综合征：先天性胸腺发育不良，甲状旁腺缺陷，发作性感染，低血钙抽搐。多数病人的染色体22q11.2 缺失重症联合免疫缺陷（Severe combined immunodeficiency，SCID）：包括先天性SCID和后天性SCID2、法氏囊（Bursa of Fabricius）：鸟类特有的囊状淋巴器官。禽类B细胞分化发育的部位参与体液免疫功能。3、骨髓（Bone marrow）：造血器官，各种血细胞生成和发育的部位，同时为哺乳类动物B细胞分化发育的部位，参与体液免疫功能。二、外周淋巴器官（Peripheral immune organ）：免疫细胞发挥效应的部位1、淋巴结（Lymph node）：全身分布的数以千计的豆形淋巴器官结构：皮质、髓质、生发中心（Germinal center)；含T细胞和B细胞聚集区功能：免疫效应部位：过滤淋巴液，参与淋巴细胞再循环：淋巴管-胸导管-血液-淋巴结2、脾脏（Spleen）：体内最大的免疫器官结构：白髓和红髓：含T细胞和B细胞聚集区功能：免疫效应部位； 过滤血液； 储存血液3、粘膜相关淋巴样组织Mucosal-Associated lymphoid tissue (MALT)扁桃体（Tonsils）、阑尾（Appendix）、Peyer 小体（Peyers patches）第三章 抗体/免疫球蛋白一、基本概念1、抗体(Antibody)：受抗原刺激后，由B淋巴细胞和浆细胞产生的能与相应抗原特异结合的糖蛋白，亦称免疫球蛋白(Immunoglobulin,Ig), 参与体液免疫功能。丙种（）球蛋白、胎盘球蛋白、抗毒素(antitoxin)、抗血清(antiserum)等均含有抗体。抗原(Antigen)：刺激机体免疫系统产生抗体和特异性免疫应答的物质抗体的特异性：一个抗原可以与多个抗体特异结合Antigenic determinant：抗原决定簇=Epitope：抗原表位分类：IgG, IgM, IgA, IgE, IgD二、结构(一)基本结构1、四肽链结构：经二硫键共价结合2条重链和2条轻链 轻链（Light chain）：分为2型（Type）和型 重链（Heavy chain）：分为5类IgG IgG和 IgG；IgM IgM和 IgM；IgA IgA和 IgAIgE IgE和 IgE；IgD IgD和 IgD2、功能区（Domain）1)可变区（Variable region）VL轻链的可变区，VH重链的可变区高变区（hypervariableregion, HVR）或互补决定区(CDR)： VH和VL中直接与抗原接触结合、氨基酸组成和序列高度可变的区域；骨架区（framework region；FR）：其余区域为骨架区2)恒定区（Constant region）：轻链恒定区CL；重链恒定区CH1，CH2，CH33、铰链区（Hinge region）：含有较大量的Pro，具有柔韧性，可折叠，分别形成T型和Y型，IgM,IgE缺乏典型的铰链区(二)其他结构1、J链（Join chain，J chain）：浆细胞合成；连接多聚体 Ig 的蛋白质，存在于IgA 和IgM。2、分泌片（secretory piece, SP）粘膜上皮细胞合成、分泌；只存在于粘膜分泌型IgA中；作用为保护IgA免受蛋白酶降解；介导分泌型IgA从粘膜内部到达粘膜表面(三) 蛋白酶水解片段 木瓜蛋白酶水解成2个Fab段（抗原结合片段）&1个Fc段（可结晶片段） 蛋白酶F(ab)2为2个Fab 加铰链区：有抗原活性但避免抗原活性的副作用, pFcIg 超家族（Ig superfamily）具有类似Ig的C区或V区结构的蛋白质，多数为膜蛋白，参与免疫应答三、 理化性质1、 物理1）单体Ig的分子量为150，0002）可溶型或膜结合型糖蛋白3）电泳泳动位置主要为球蛋白4）相对热稳定，56C，30分钟不失活（IgE除外）5）具有高度不均一性：分类、亚类、型、同种异型、独特性2、 生物活性1）特异性结合抗原：V区，Fab2）活化补体：CH2，Fc3）结合Fc受体：CH3，Fc4）通过胎盘、粘膜和初乳分泌3、功能 中和作用（Neutralization）：V区与抗原特异性结合，阻止病原体侵入单体Ig：2价；分泌型IgA：4价；IgM：理论10，实际5 调理作用（Opsonization）：与细菌表面抗原表位特异性结合，结合到M的FcR上后吞噬，溶酶体形成杀伤细胞 活化补体：溶解细胞；联合调理作用 ADCC抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 被动免疫：通过胎盘（IgG）和黏膜（分泌型IgA） 参与免疫病理作用：I 型变态反应；参与免疫复合物形成（Immune complex）四、五类 Ig 的结构和功能特点1）IgG：单体，含量最高，可通过胎盘; 主要参与抗感染免疫；可引起免疫复合物型超敏反应；中和作用；调理作用；参与免疫复合物形成 补体依赖的细胞毒作用（Complement-dependent cytotoxity）抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）效应IgG与靶细胞便面抗原决定基结合，NK细胞表面的FcR结合在IgG的Fc段，活化的NK细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤靶细胞2) IgM：五聚体形式，含CH4（C4），分子最大，作用最强。无铰链区。 主要参与抗感染免疫，发挥补体依赖的细胞毒效应（比IgG强500倍）；在病理情况下可依赖补体溶解自身细胞，引起溶细胞型超敏反应。3）IgA：单体和双聚体(分泌型)，存在于血清、粘膜、初乳，唾液、汗液、呼吸道、消化道等，主要参与粘膜抗感染免疫，起中和作用。4）IgE：单体形式，含CH4（C4），无铰链区，体内含量最低。 参与抗寄生虫免疫，发挥ADCC效应；参与速发型超敏反应。5）IgD：单体形式，主要存在于B细胞表面，mIgD是成熟B细胞的标志，参与B淋巴细胞的发育和功能调节。五、Ig的抗原1、Ig具有双重性：做为抗体能结合抗原；做为大分子蛋白质能被其它抗体结合2、Ig的抗原可分为三种：1）同种型抗原（Isotype）同一种属所有个体均具有的Ig抗原，主要存在于重链和轻链的稳定区中2）同种异型抗原（allotype，allotope）同一种属不同个体所具有的Ig抗原，主要存在于重链和轻链的稳定区中3）独特型抗原（ idiotype, idiotope）同一个体不同Ig的抗原，主要存在于Ig 的V区。六、抗体的制备1、多克隆抗体（Polyclonal antibody）：利用抗原免疫动物后从血清中获得的抗体，含有针对不同抗原决定簇（epitope）的多种类型抗体。例：胎盘球蛋白；丙种球蛋白；破伤风抗毒素；白喉抗毒素；抗淋巴细胞抗血清；抗Rh抗体；抗SARS病毒抗体等2、单克隆抗体（Monoclonal antibody） 通过杂交瘤技术获得的针对单一抗原决定簇的高特异性抗体。免疫细胞与骨髓瘤细胞融合为杂交瘤细胞选择培养阳性克隆筛选再扩增单克隆抗体的主要优点：高纯度、高特异性、高产量单克隆抗体的主要应用：免疫检测、诊断、治疗等在临床应用的鼠源单克隆抗体：抗CD3（OKT3）：抗器官移植排斥抗EpCAM:治疗大肠癌 抗CD20：治疗B细胞淋巴瘤 I131标记鼠源抗HAb18（CD147)单抗:治疗肝癌3、基因工程抗体（Genetically engneering antibody） 利用基因重组技术在工程细胞（如大肠杆菌、酵母菌、哺乳动物细胞等）生产的高特异性抗体，可对抗体V区改造，使其提高亲和力，将小鼠抗体的稳定区置换为人抗体，成为人源化嵌合抗体七、抗体检测具有抗原性的特点，利用免疫化学技术和免疫标记技术进行检测。临床意义：低Ig血症：免疫缺陷； 高Ig血症：感染、骨髓瘤等八、Ig可变区重排的机制（一）重组酶 1、 重组活化基因（recombination activating gene,RAG)编码重组激活酶，重组酶RAG1/2。作用：可以特异性识别并切除VDJ基因片段两侧的重组信号序列（RSS）。使DNA片段相互靠近，具有淋巴细胞特异性,而且重组酶在T、B细胞发育早期阶段（如前B细胞）才具有活性。 2、末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT)作用：可将数个N-核苷酸通过非编码的方式加到DNA的断端。3、 DNA外切酶和DNA合成酶：参与重排 通过以上重组酶的作用可以从众多的的VDJ基因片段中将一个V,D,J重排在一起。（二）等位基因的排斥和同种型排斥： B细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因，只有一条染色体上的基因得到表达，先重排成功的重链即抑制另一条的重排；同种型排斥即与链的排斥。（三）抗体多样性的机制：1）胚系V区基因由多个V片段（Variable segments）、多个D（Diversity segments）、多个J片段（Jioning segments）组成2）重链V区的VDJ 重排（Rearrangement）及轻链V区的VJ 重排 在Ig V区基因重排中,出现VDJ连接处的不准确连接(Junctional diversity)和核苷酸插入(Junctional insertions)的现象,进一步增加抗体的多样性 3）体细胞突变（Somatic mutation） B细胞的V区基因突变进一步增加V区的多样性。AID（Activation-induced cytidine deaminase）起关键作用，体细胞突变可增加抗体亲和力(Affinity maturation)2、学说克隆选择学说（Clone selection theory） 机体预先有多种抗原，若是自身物质与其中的抗原可特异性结合，则机体自动淘汰此种抗体，抗原进入后，选择特异反应的细胞克隆，刺激其增殖分化，产生抗体抗原受体编辑(receptor editing)自身反应B细胞没有被清除，还发生了Ig基因再次重排，产生新的具有其他特异性的BCR/Ig，不再具备针对原先自身抗原的特异性，从而逃避了凋亡或失能的命运，外周的受体编辑称为受体修正第四章 抗原（Antigen，Ag）一、抗原的概念与特性（一）概念：抗原（Antigen）：能与T细胞的TCR及B细胞的BCR特异结合,促使其增殖、分化，产生抗体或致敏淋巴细胞，并与之结合，进而发挥效应的物质。（二）抗原的特性1、免疫原性（immunogenicity）：抗原刺激机体产生免疫应答的能力。 免疫原：完全抗原(Complete antigen):同时具有免疫原性和抗原性。半抗原（Hapten），不完全抗原（Incomplete antigen）：仅具抗原性不具免疫原性。 变应原（Allergen）: 诱导变态反应的抗原。耐受原（Tolerogen）： 诱导产生免疫耐受的抗原。2、抗原性（antigenicity）：抗原被抗体或TCR特异识别和结合的特性。二、抗原的异物性抗原的免疫原性的本质是异物异物： “非己”；胚胎期未与免疫活性细胞充分接触的物质。来源：（一）异种；（二）同种异体；（三）自身：1、改变或修饰； 2、正常。三、抗原的特异性（专一性）抗原表位是决定其特异性的物质基础。（一） 抗原表位（epitope）概念：抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，又称抗原决定簇（antigenic determinant）特性：(1)与TCR/BCR或抗体特异结合的最小结构单位。(2)5-15个氨基酸残基或5-7个多糖残基或核苷酸。（二）抗原结合价（Antigenic valence）：能与抗体分子结合的抗原表位的总数。半抗原：单价； 天然抗原：一般为多价抗原，含多种、多个表位。抗体对抗原的识别是非共价键（静电力、氢键、范德华力和疏水作用）可逆性的结合。抗体的单一抗原结合部位与抗原表位结合的强度称为亲和性，以解离常数Kd表示。Kd是指结合一种抗体溶液中存在的一半抗体分子的抗原结合部位所需要的抗原浓度。Kd值小意味着亲和性强。（三）表位的分类 1、按结构分：(1）顺序表位（sequential epitope）/线性表位linear epitope）：由连续性线性短肽组成；(2）构象表位（conformational epitope）/非线性表位（non-linear epitope）：短肽或多糖残基在序列上不连续性排列，在空间上形成特定构象。2、根据识别细胞分1）T细胞表位（T cell epitope）：蛋白质分子中被MHC分子递呈并被TCR识别的肽段。2）B细胞表位（B cell epitope）：抗原中能够被BCR或抗体分子所识别的部位3、按位置和功能分1）功能性抗原表位 2）隐蔽性抗原表位4、抗原表位的影响因素性质、数目、位置、空间构象（四）半抗原（ Hapten ）1、概念：能够被TCR或BCR（或抗体分子）识别，但不能独立诱导免疫应答的物质 半抗原具有抗原性(antigenicity) , 没有免疫原性(immunogenicity)。2、T细胞半抗原：能修饰MHC/抗原肽的分子可能作为T细胞半抗原被TCR识别。3、表位（半抗原）-载体效应 半抗原+载体=完全抗原半抗原不能单独诱导抗体产生，必须与蛋白质载体偶联后，才可诱导出抗半抗原抗体.B细胞是半抗原反应细胞，即半抗原仅被B细胞识别.T细胞是载体反应细胞，即载体可被Th细胞识别.（五）共同抗原表位和交叉反应（common epitope and cross-reaction）1、共同抗原表位：不同抗原之间的相同或相似的抗原表位。2、交叉反应：抗体或致敏淋巴细胞对具有相同或相似表位的不同的抗原的反应。四、影响抗原免疫应答的因素（一）抗原方面1、化学性质：蛋白质、多糖2、分子量：10kD，大小。3、结构：复杂简单；苯环直链。4、分子构象;空间构象影响抗原性5、易接近性：被抗原受体接近的程度。6、物理状态：聚合单体；颗粒性可溶性。（二）宿主： 1、遗传因素： 2、免疫状态、年龄、性别： 3、亲缘关系：抗原与被免疫宿主之间的遗传关系越远，免疫原性越强。（三）免疫途径：皮内、皮下、肌肉、静脉和腹腔等途径诱导正性免疫应答；经口腔和消化道摄入的抗原更倾向于诱导免疫耐受。抗原量：适量。四、 抗原分类（一）根据诱生抗体是否需要Th细胞参与，可分为： 1、胸腺依赖抗原 TD-Ag：依赖Th细胞辅助才能诱导体液免疫应答的抗原。 蛋白质抗原；其它大分子与蛋白质形成的复合分子。 2、胸腺非依赖抗原TI -Ag ：不依赖Th细胞辅助即诱导体液免疫应答。 TI1：含有B细胞丝裂原和重复B细胞表位，成熟或未成熟B细胞均可发生应答，LPS TI2：仅有高度重复的B细胞表位,造成BCR交联，仅能活化成熟的B细胞；如荚膜多糖聚合缏毛素TD-Ag TI-Ag 组成 B和T细胞表位 重复B细胞表位T细胞辅助 必需 无需免疫应答 体液和细胞免疫 体液免疫抗体类型 多种 IgM免疫记忆 有 无(二)根据抗原与机体的亲缘关系分 1、异嗜性抗原(heterophilic antigen)：存在于人、动物和微 生物之间的共同抗原。 2、异种抗原（xenogenic antigen）: 来自异种动植物的抗原，如马血清抗毒素。 3、同种异型抗原(allogenic antigen)：同一种属不同个体间的存在的抗原。 4、自身抗原（autoantigen）：释放的隔离抗原；修饰或改变的自身成分5、独特型抗原（idiotypic antigen）:TCR、BCR或Ig的V 区所具有的独特的氨基酸序列和空间构象。（三）根据抗原是否在APC细胞内合成分1、内源性抗原（endogenous antigen）：在APC（抗原呈递细胞）内合成，被MHCI呈递，CD8+T细胞识别；2、外源性抗原（exogenous antigen）：APC通过胞噬、胞饮、内吞等摄取的抗原，被MHCII 呈递,CD4+T细胞识别.五、非特异性免疫刺激剂（一）超抗原Superantigens1、概念：某些抗原性物质。其抗原作用不受MHC限制，无抗原特异性，只要及低浓度，即可激活多克隆淋巴细胞（2-20%），产生强烈的免疫应答。2、超抗原的分类内源性超抗原（endogenous SAg）病毒编码的膜蛋白；外源性超抗原（exogenous SAg）细菌分泌的外毒素。3、超抗原与T细胞结合的特征（1）激活T细胞的超抗原为完整抗原分子，而不是抗原肽；（2）能直接与APC表面MHCII类分子肽结合槽外侧保守氨基酸结合，同时能与 TCR的V链CDR3外侧区结合； （3）活化的细胞克隆多；（4）不受MHC限制；（5）其效应不针对超抗原本身，而通过分泌大量细胞因子发挥作用。（二）佐剂；1、概念：预先或与抗原同时注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质。2、分类：（1）生物性； （2）无机物； （3）弗氏佐剂。3、作用机制：（1）延长Ag在体内的存留时间；（2）刺激Mo-Mf,增强其处理和呈递抗原的能力；（3）刺激淋巴细胞增殖、分化。4、弗氏佐剂：完全佐剂（complete Freunds adjuvant, CFA）矿物油、灭活结核杆菌，协助机体产生体液和细胞免疫应答； 不完全佐剂（incomplete Freunds adjuvant, IFA ） 矿物油，仅协助机体产生体液应答。（三）丝裂原1、概念：可致细胞发生有丝分裂的物质；2、特点： （1）与淋巴细胞表面受体结合；（2）刺激静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞，并发生有丝分裂；（3）激活某一类淋巴细胞的全部克隆。第五章 补 体（Complement，C）一、概述补体（C）是一组具有酶促反应活性的血清糖蛋白,在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用,并参与免疫病理反应。补体是固有免疫（Innate immunity）的重要组成部分,也参与适应性免疫（Adaptive immunity）的调节二、补体系统的组成和命名1经典途径：C1q, r, s, C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8,C92旁路途径：B因子, D因子,，P因子（Properdin，备解素），C3Nef（C3肾炎因子）3MBL途径(凝集素途径) ： MBL(甘露聚糖结合凝集素，mannose-binding lectin, MBL)，MASP（MBL-associated serum proteinase，MBL相关血清蛋白酶)4补体片段：C2a,C2b,C3a,C5a,C3b,C3c等5具有酶活性补体分子：C1，C4b2a=C4b2b，C3bBb等6补体受体：CR1,CR2,CR3,C3aR,C5aR7补体抑制因子：C1INH, C4bp, H因子,I因子,蛋白S，过敏毒素灭活剂(Anaphylatoxin INA) 三、补体的活化途径1、经典途径（Classic pathway）1）识别单位（Recognition unit）：Ag-Ab，C1q，r，s活化单位（Activation unit）：C3转化酶（C3 convertase，C4b2a）C5转化酶（C4b2a3b）膜攻击复合物（Membrane attack complex，MAC）：C5b-C92）过程细胞Ag-AbC1q r2s2（丢C4a）C4b+C2（丢C2b）C4b2a【C3转化酶】+C3（丢C3a）C4b2a3b【C5转化酶】+C5（丢C5a）C5b-C6789【MAC】3）主要特点激活物：抗原抗体复合物，启动依赖于特异性抗体的产生，发挥作用时相较晚，在感染后期或恢复期发挥作用。参与成分：C1-C9活化过程：反应顺序为C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C92、旁路途径（Alternative pathway）1）过程LPS，多糖，凝聚Ig【C3转化酶】活化C3（丢C3a）C3b+B因子(D催化)（丢Ba）C3bBb+p因子C3bnBb【C5转化酶】+C5（丢C5a）C5b-C6789【MAC】2）特点天然活化无需特异性激活，激活物起的作用是保护和促进活化。含有正反馈调节环路。C3b既是C3转化酶作用的产物又是其组成部分，经典途径产生的C3转化酶也可以触发旁路途径。旁路途径可以识别自己与非己：正常情况下产生的少量C3b可以很快被灭活，不产生补体激活效应，少数C3b可以随即与颗粒表面结合，若与自身细胞结合，可被调节蛋白迅速灭火，若与缺乏调节蛋白的微生物结合，则C3b可以进而与B因子形成稳定具有酶活性的C3转化酶，启动旁路途径。3、凝集素途径(MBL pathway)1）细菌多糖经甘露糖结合的凝集素（Mannose binding lectin ，MBL ）和MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MBL associated serum protease，MASP）活化C3和C4、C2。2）过程MBL+病原体半乳糖甘露糖活化MBL相关丝氨酸蛋白酶MASP1裂解C3旁路MASP2裂解C4 C2经典3）特点通过MBL模式识别细菌多糖类物质活化补体系统，激活物质广泛。无需抗体即可激活补体，可在感染早期发挥作用。对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用三种途径，丢掉的片段均为过敏毒素，共同的调控分子有H因子、I因子、CR1、CD59四、补体及受体的分子结构1、C1(C1q,C1r,C1s), C1INH（C1抑制物） C1q为18条肽链组成的胶原蛋白样分子，3条肽链一组形成6个亚单位。识别Ag-IgG/IgM复合物；C1q参与炎症和自身免疫 C1r，C1s均为单链血清蛋白酶。在钙镁离子参与下，一分子C1q与2分子C1r和2分子C1s形成复合物，活化C4和C2。2、C3 2肽链结构，分别为a、b链。C3活化后可产生C3a、C3b、C3bi、C3d等片段。 C3a : 结合C3a受体，过敏毒素活性 C3b：参与C3和C5转化酶形成；结合补体受体CR1， 促进吞噬 C3d：结合CR2，调节B细胞 iC3b：结合CR3，促进吞噬细胞功能3、C9, 穿孔素(Perforin) C9和穿孔素结构类似，均为单链糖蛋白, N端以亲水性氨基酸为主，C端均以疏水性氨基酸为主。被活化后形成管状结构的多聚体，由10个以上的单体分子组成，可通过其疏水性的C末端插入细胞膜，导致细胞溶解。4、CR1 (CD35)补体受体1：单链膜糖蛋白 配体：C3b/C4b（高亲和力） iC3b/C3c（低亲和力）主要存在于红细胞、中性粒、单核巨噬、B细胞、部分T细胞、K细胞、肾小球囊细胞等功能：1）抑制补体活化 CR1与C3b或C4b结合后，可促使C3转化酶（C3bBb或C4b2b）降解，还可促进I因子对C3b和C4b的裂解作用，起到类似于H因子的作用。2）清除免疫复合物 带有C3b的免疫复合物与红细胞的CR1结合后，可随血流到肝脏，在那里被清除，或者促进吞噬细胞对免疫复合物的吞噬作用。在系统性红斑狼疮病人，可出现红细胞表面先天性和后天性的CR1数量减少，与其发病有密切关系。 3）免疫调节 CR1在B细胞发育的早期阶段即出现，大约15-50%前B细胞，64-80%的未成熟B细胞和几乎所有成熟B细胞都有CR1，浆细胞无CR1。CR1对B细胞的分化可能有促进作用。5、CR2（C3d受体）：调节B细胞功能，EBV受体6、CR3（C3bi受体）：整合素（Integrin）家族成员，促进吞噬五、补体系统的调节1、控制补体活化的启动。补体抑制因子可溶性的补体抑制蛋白和细胞膜的补体调节蛋白。可溶性的补体抑制蛋白：C1INH, C4bp, H因子, I因子, 蛋白S，过敏毒素灭活剂等。 C1抑制物（C1INH） 血清丝氨酸蛋白酶抑制剂（Serpin）超家族成员，糖蛋白，单链分子，分子质量104kDa，与活化的C1r 、C1s结合后，不可逆地抑制C1活性。结合活化的C1rC1s，使其失去正常酶解底物C4 和 C2的功能 。 缺乏：血管神经性水肿（ angioeurotic edema,AE）遗传性(HAE)&获得性(AAE)H因子（factor H)单链结构，能与C3b结合，抑制旁路途径C3转化酶，并作为I因子的辅助因子水解C3b为iC3b和C3f。2、补体活性片段自发性衰变。3、血浆和细胞膜表面存在多种调节蛋白，通过不同环节发挥调节作用。细胞膜补体调节蛋白防止补体对自身细胞的损伤，多数具有同源抑制作用1）DAF (Decay Accelerating Factor, CD55)促衰变因子单链糖蛋白，经糖磷脂酰肌醇(GPI)锚定于细胞膜上，分布于机体大部分细胞，也有可溶性表达（sDAF)配体（结合的物质）：C3b,C4b，促进C3和C5转化酶衰变，抑制补体的活化，保护宿主细胞免遭补体介导溶解破坏。DAF缺陷(RBC细胞缺陷）导致阵发性血红蛋白尿能预防经典途径或旁路途径中C3和C5转化酶的形成，从而限制了补体级联中的放大步骤。用于器官移植减少排斥作用2）MCP(CD46)膜辅助蛋白单链穿膜糖蛋白，也通过GPI锚定于细胞膜上，分布于大部分细胞，但红细胞缺如。配体：C3b, C4b。抑制补体的活化。I因子的辅助因子，促进C3b,C4b灭活，抑制补体活化比H因子强50倍，保护宿主细胞免遭补体介导的溶解破坏。3）HRF（CD59）同源性限制因子单链穿膜糖蛋白，通过GPI锚定于细胞膜上，分布广泛，各种血细胞以及组织细胞配体：C8作用：抑制C8与C9的结合，阻断的聚合防止MAC对同种或自身细胞的溶解作用（种属限制性）五、补体的生物学意义1、溶细胞效应(Cell lysis) 抗感染防御的主要机制，补体系统的溶细胞效应可起免疫防御和监视的重要功能。同时也介导了溶细胞型超敏反应2、参与并促进炎症反应（Inflammation) 炎症是机体对外界因素刺激的反应，正常可清除外界因子，病理情况下可导致机体组织细胞损伤。补体片段如C3a，C5a，C4a等促进炎症，使炎症细胞浸润，毛细血管通透性增加，平滑肌痉挛等，参与免疫复合物型超敏反应3、清除免疫复合物 结合免疫复合物的补体C3b可与红细胞的CR1结合，将免疫复合物运输到肝脏清除。4、调理作用（Opsonization） 补体C3可与抗原结合，促进吞噬细胞对抗原的吞噬。5、免疫调节作用 补体活化片段、经补体受体及补体调节蛋白通过不同机制调节免疫细胞的功能，参与适应性免疫应答-固有免疫和适应性免疫的桥梁。6、 补体系统与其他系统相互作用 补体系统与体内凝血系统、纤溶系统和激肽系统存在密切关系六、补体病理1.补体缺陷导致反复感染和自身免疫病；2.补体参与自身免疫性疾病的炎症损伤，休克, DIC，ARDS，中风，心肌梗塞，病毒感染3补体是器官移植的超急性排斥的主要原因第七章 MHC分子（主要组织相容性复合体及其编码分子）一、概念组织相容：组织的抗原性相似组织相容性抗原（histocompatibility antigen)：代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫组织相容性抗原，也称移植抗原。二、MHC 基因人MHC HLA（Human leukocyte antigen人类白细胞抗原）位于第6对染色体短臂，共3400 kb第I区 经典的HLA I类基因，包括HLA-A,-B,-C,特点是具有明显的多态性非经典的HLA I类基因，包括HLA-E,-F,-G, 多态性有限第区 经典的HLA 类基因，HLA-DP、-DQ、-DR三个基因家族，均包括A和B两类基因座，分别编码HLA 类分子的a链和链，具有明显的多态性其它基因座,多为抗原加工提呈基因：HLA-DM,-DO, TAP,LMP,等第区 血清补体成分编码基因: C2、C4A、C4B、Bf炎症相关基因：TNF,LTB,MICA,MICB,HSP70等MHC 基因具有多态性（Polymorphism）的特点。MHC多态性能防止快速进化的病原微生物针对宿主的攻击，保护生物群体的生存。MHC 基因的遗传规律：共显性、连锁不平衡、单体型遗传方式多态性：是指在一随机分配的群体中，染色体同一基因座位存在多个等位基因（Allele)。MHC的多态性是一个群体的概念，指群体中不同个体在等位基因上的差别。复等位基因：位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。在群体中占据某同源染色体同一座位的两个以上的、决定同一性状的基因称为复等位基因。HLA多态性的产生：HLA基因结构通过基因转换发生变异； 通过自然选择，易启动免疫应答的新等位基因传递给后代; 各种新等位基因在群体中得到积累，形成多态性。 共显性：是指一个个体两条同源染色体相同座位上的两个等位基因产物都能在表型中表达。 所有HLA基因都是显性基因单体型（haplotype)：同一条染色体上紧密相连基因的组合。HLA单体型：同一条染色体上HLA不同座位等位基因的特定组合。HLA基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因型。某一个体HLA抗原特异性型别称为表型。 处于连锁不平衡状态的等位基因往往经常地连在一起，某些单体型在人群中会有较高频率出现。三、MHC分子的基本结构1、MHC I类分子异源双聚体，由重链（a链）和轻链（b2）微球蛋白，编码基因不在MHC基因区内）组成，两者均属于Ig超家族（Ig superfamily）的成员。a1、a2、a3、b2m人b2微球蛋白基因在15号染色体；小鼠b2微球蛋白基因在2号染色体2. MHC类分子异源双聚体，由分子量类似的a链b链组成,两者均属于Ig超家族(Ig superfamily)的成员。a1、a2、b1、b23、MHC结合的分子1） MHC类分子结合抗原多肽（8-10个氨基酸）、TCR、 CD8、杀伤细胞抑制性受体2） MHC类分子结合抗原多肽（13-17个氨基酸）、TCR、CD43）MHC分子与抗原肽的相互作用锚定位：抗原肽上能与MHC分子凹槽相结合的特定部位。 锚定残基：锚定位上的氨基酸残基抗原多肽与MHC I类分子结合：两端封闭；容纳的抗原肽为8-10aa（汉堡包结构）抗原多肽与MHC类分子结合：两端开放；容纳的抗原肽为13-17aa（热狗结构）四、MHC分子的组织分布MHC I类分子分布于所有有核细胞及血小板MHC类分子分布于专职抗原提呈细胞（B、单核巨噬、树突状）、胸腺上皮c、活化Tcell五、MHC的生物学功能(一) 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答1、介导T细胞的抗原识别（与MHC及抗原肽的种类都有关）1）内源性抗原的加工呈递：蛋白酶体对内源性抗原的水解通过TAP复合物转运至内质网与MHC I类分子装配成复合物转运至高尔基体转运至细胞膜LMP2和LMP7（low molecular weight protein） 蛋白酶体（Proteasome）的主要活性成分，可水解抗原分子，使其成为小分子多肽TAP1和TAP2（抗原处理相关的转运蛋白，transporter associated with antigen processing） 属于膜转运蛋白质，含有6-10个疏水性穿膜区，形成异源双聚体，可将抗原多肽从胞浆转运至内质网钙连接蛋白（Calnexin） 分子伴侣，在内质网与MHC I类分子结合，形成稳定复合物2）外源性抗原的加工递呈外源性抗原被内吞,在内体和溶酶体被变性水解成多肽MHC类分子合成后与Ii分子形成九聚体，在内体和溶酶体内被蛋白酶水解形成MHC和CLIP复合HLA-DM催化CLIP从MHC解离，促进MHC类分子与抗原多肽形成复合物转运至细胞膜Ii（Invariant chain）：非多态性的分子伴侣（Chaperone），与MHC类抗原形成复合物，参与MHC类抗原的装配和转运。防止复合物到达内体前肽与肽结合槽结合；引导复合物进入内体；抑制蛋白酶水解CLIP（Class II associated Ii peptide）：Ii结合MHC类抗原的活性片段。HLA-DM：非多态性的MHC样蛋白质，双体结构，能够催化CLIP分子与MHC类分子解离，有利于抗原多肽与MHC类分子形成复合物。非典型MHC类分子；位于内体/溶酶体2、T细胞在胸腺的分化1）阳性选择胸腺深皮质区：双阳性细胞胸腺皮质上皮细胞与上皮细胞表面MHC-肽有效结合的双阳性细胞继续发育为单阳性细胞：CD4+或CD8+未与上皮细胞表面MHC-肽有效结合的双阳性细胞发生程序性细胞死亡（大部分）阳性选择保证T细胞获得在识别中的自身MHC限制性2）阴性选择胸腺皮质髓质交界处：双或单阳性细胞胸腺巨噬细胞、树突状细胞与胸腺巨噬细胞、树突状细胞表面MHC-肽高亲和力结合的细胞：克隆清除、克隆无能与胸腺巨噬、树突状表面MHC-肽中低亲和力结合及不结合的细胞成熟Tcell离开胸腺阴性选择保证了T细胞对自身抗原的耐受性3、免疫应答的遗传控制：不同个体表现出差异性4、移植排斥5、与某些疾病具有关联关系：强制性脊髓炎(二) 作为免疫调节分子参与固有免疫应答1、调控NK细胞功能非经典I类基因和MIC基因产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性HLA-E：链2微球蛋白，9种等位基因，是NK细胞C型凝集素受体家族KLR（CD94/NKG2）的专一性配体。HLA-G：链2微球蛋白，和经典的HLA-A2高度同源。其受体是NK细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族成员。2、编码炎症相关基因和补体 编码补体成分，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生 编码炎症相关基因，参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用六、MHC-样分子非MHC复合体编码，与MHC同源的细胞膜表面分子如CD1分子，包括CD1a，CD1b，CD1c，CD1d等，与b2M形成异源双聚体,抗原结合槽深且狭窄，适宜呈递脂类和糖脂类参与非多肽类抗原的呈递作用：脂类、糖脂类抗原第七章 细 胞 因 子Cytokine一、概述（一）细胞因子（Cytokine）是指由机体各种细胞分泌的具有调控细胞生长、分化、调节免疫功能和生理反应并参与病理反应的小分子蛋白质可溶性，参加多种反应（二）来源1、各种细胞分泌产生：一种细胞因子可由多种细胞产生：IL-3有活化Th1、NK、巨噬细胞分泌一种细胞可产生多种细胞因子：未活化时，产生很少；活化后，产量可提高成百上千倍；如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等。2、肿瘤细胞 Jurkat细胞(IL-2,3)、骨髓瘤细胞(IL-6) 、WEHI-3 (IL-3)等3、基因工程技术 从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子。（三）特点1、多为小分子蛋白，多单链，少为双链、三聚体（TNF）、多含糖基。2、一般由活化的细胞产生，如细胞受到抗原和有丝分裂原刺激后产生。3、瞬时发挥作用，半衰期短。4、量微而活性强（pmol/L）。5、通过与细胞表面高亲和力受体结合发挥作用。 6、多以旁分泌或自分泌，距离范围小，少数可以内分泌。7、多效性（作用于不同细胞产生不同作用）、重叠性（多种因子都有同一个细胞的同一作用）、拮抗性、协同性、网络性：生理调节、病理反应（四）分泌方式1、自分泌：作用于分泌细胞自身2、旁分泌：作用于比邻细胞3、内分泌：通过血液循环远距离作用于其他细胞二、分类（一）根据产生细胞因子的细胞种类分类： 1、淋巴因子(lymphokines) 2、单核因子(monokines) 3、非淋巴因子、非单核因子/巨噬细胞产生的细胞因子：基质、血管内皮、成纤维细胞等（二）根据功能分类促炎因子;IL-1a,b;IL-6;IFN-r;TNF-a;IL-18;趋化因子趋化因子；生长因子；Th1细胞因子:IFN-r,IL-2,IL-16,IL-17,TNF-a促进细胞免疫为主Th2细胞因子:IL-4,IL-10, IL-5,IL-13辅助体液免疫为主（三）根据结构上的同源性分IL-10家族IL-17家族IL1家族TGF-家族（四）根据细胞因子的命名分类1、白细胞介素(Interleukin, IL)（1）IL-2 含有133aa，N端有糖基化修饰 三个半胱氨酸，58、105、125位 产生：主要由活化CD4+Th1分泌，CD8+T和NK也能产生。T细胞肿瘤细胞：如Jurkat、小鼠EL-4T淋巴细胞杂交瘤：FS6-14.13、HT-24A IL-2受体：CD25()；CDl22()；CDl32(c)CD25：Tac分子为糖蛋白，由272个氨基残基组成， Tac（p55）即为IL-2受体链（或亚单位），又称CD25，是活化T淋巴细胞的标志。2、集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor, CSF) 能够刺激多能造血干细胞和不同发育阶段的造血祖细胞增殖分化细胞因子。开始是在半固体培养基中发现这类细胞因子可以刺激细胞形成相应细胞集落。 G-CSF(粒细胞集落刺激因子)多种细胞可产生：内毒素、TNF-、IL-1、IFN-活化单核/巨噬细胞可产生，刺激成纤维、内皮细胞也可产生，某些肿瘤细胞可产生。生物学活性：主要作用于中性粒细胞谱系造血细胞的增殖、分化和活化；对人粒细胞、单核细胞、成纤维、平滑肌细胞等有趋化作用3、干扰素(Interferon,