药理学13抗癫痫药 ppt课件

抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药 Antiseizure drugs and AnticonvulsantsAntiseizure drugs and Anticonvulsants 第第 一节一节 抗 抗癫癫痫药痫药 癫痫癫痫是一类慢性，反复性，突然发作性大脑是一类慢性，反复性，突然发作性大脑 机能失调。机能失调。 发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性 过高、产生阵发性异常高频放电，并向周过高、产生阵发性异常高频放电，并向周 围组织扩散而出现大脑功能短暂失调。围组织扩散而出现大脑功能短暂失调。 表现：表现：突然发作，短暂运动、感觉和精神异突然发作，短暂运动、感觉和精神异 常，并伴有异常脑电图。使患者身心、正常，并伴有异常脑电图。使患者身心、正 常活动受到损害，且发作时易导致意外事常活动受到损害，且发作时易导致意外事 故。故。 目前治疗主要以药物为主，重在减少和预目前治疗主要以药物为主，重在减少和预 防发作，但不能治愈，往往需终生用药。防发作，但不能治愈，往往需终生用药。 现亦开展手术治疗。现亦开展手术治疗。 简史：简史： 19121912：Hauptmann Hauptmann 合成苯巴比妥，继之发现合成苯巴比妥，继之发现 其抗癫痫作用。其抗癫痫作用。 19381938：Merrit and Putnam Merrit and Putnam 创建电休克癫痫创建电休克癫痫 模型，并筛选出苯妥英钠具有抗癫痫模型，并筛选出苯妥英钠具有抗癫痫 作用。作用。 19641964：发现丙戊酸钠发现丙戊酸钠 19611961以后：以后：BDZBDZ应用于临床。应用于临床。 抗癫痫药物作用的机制抗癫痫药物作用的机制 从电生理的观点看，有两种方式从电生理的观点看，有两种方式 : : 抑制病灶神经元异常放电。抑制病灶神经元异常放电。 阻断异常放电向正常脑组织的扩散。阻断异常放电向正常脑组织的扩散。 苯妥英钠苯妥英钠 (sodium phenytoin)(sodium phenytoin) 又名大仑丁又名大仑丁(dilantin)(dilantin) 【临床应用临床应用】 1.1.用于各型用于各型癫癫痫痫( (除失神小发作以外除失神小发作以外),),是治疗是治疗 大发作和部分性发作首选药大发作和部分性发作首选药, ,常需先用苯巴比妥等作常需先用苯巴比妥等作 用较快者控制发作，在改用本药。用较快者控制发作，在改用本药。 2.2.治疗外周神经痛：如三叉神经痛、舌咽神经痛，使治疗外周神经痛：如三叉神经痛、舌咽神经痛，使 疼痛减轻，发作次数减少。（这些疼痛有与癫痫相疼痛减轻，发作次数减少。（这些疼痛有与癫痫相 类似发作机制，轻微刺激类似发作机制，轻微刺激强强烈放烈放电电电电剧剧剧剧烈疼痛烈疼痛). ). 3.3.抗心律失常抗心律失常 4.4.强心苷药物中毒强心苷药物中毒 【作用机制作用机制 】 实验证明，苯妥英钠不能抑制病灶异常放电实验证明，苯妥英钠不能抑制病灶异常放电 ，但可阻止异常放电向周围正常脑组织，但可阻止异常放电向周围正常脑组织 扩散。与其膜稳定作用有关。扩散。与其膜稳定作用有关。 膜稳定作用膜稳定作用: : 阻断阻断NaNa + + 通道通道 阻断阻断CaCa2+ 2+通道（ 通道（L-L-型、型、N-N-型）型） 抑制抑制CaMCaM，减少递质释放和突触后去极化，减少递质释放和突触后去极化 阻断阻断PTPPTP（强直后增强）（强直后增强） 【不良反应不良反应】 1. 1. 局部刺激：局部刺激：胃肠道反应，静脉炎，齿胃肠道反应，静脉炎，齿 龈增生（龈增生（3-6M3-6M消退）消退） 2. 2. 神经系统反应：神经系统反应：量过大：急性中毒（小脑前庭功能失调量过大：急性中毒（小脑前庭功能失调 、共济失调、精神错乱、甚至昏迷）、共济失调、精神错乱、甚至昏迷） 3. 3. 血液系统反应：血液系统反应：长期应用致叶酸缺乏长期应用致叶酸缺乏具有红细胞贫血具有红细胞贫血( ( 甲酰四氢叶酸治疗甲酰四氢叶酸治疗); ); 粒细胞缺乏、血小板减少、再障。（粒细胞缺乏、血小板减少、再障。（ 血常规）血常规） 4.4.过敏反应：过敏反应：皮疹、甚至肝坏死（肝功能）。皮疹、甚至肝坏死（肝功能）。 5.5.骨骼系统：骨骼系统：通过诱导肝药酶，通过诱导肝药酶， 加速加速VitDVitD的代谢的代谢佝偻病样佝偻病样 改变或成人软骨症。改变或成人软骨症。 6.6.其他：其他：性征倒错，性征倒错， 可偶致畸，突然撤药，加剧癫痫或诱发可偶致畸，突然撤药，加剧癫痫或诱发 癫痫持续状态。癫痫持续状态。 【药物相互作用药物相互作用】 氯霉素、异烟肼氯霉素、异烟肼抑制抑制肝药酶，使苯妥英钠血肝药酶，使苯妥英钠血 浓浓 苯巴比妥、卡马西平苯巴比妥、卡马西平诱导诱导肝药酶，使苯妥英肝药酶，使苯妥英 钠血浓钠血浓 保泰松、磺胺类、水杨酸类、保泰松、磺胺类、水杨酸类、BDZBDZ类等竞争类等竞争 血浆血浆蛋白结合部位，使苯妥英钠游离浓度蛋白结合部位，使苯妥英钠游离浓度 苯巴比妥苯巴比妥 phenobarbitalphenobarbital 较大剂量较大剂量- - 抗癫痫、抗惊厥、麻醉作用：抗癫痫、抗惊厥、麻醉作用： 苯巴比妥苯巴比妥: : 主要用于癫痫大发作和癫痫持续状态。主要用于癫痫大发作和癫痫持续状态。 有有起效快、疗效好、毒性低和价格低廉起效快、疗效好、毒性低和价格低廉等特点。等特点。 机制：机制：既能抑制病灶异常放电，又能限制异常放电的扩既能抑制病灶异常放电，又能限制异常放电的扩 散。散。与激动突触后膜与激动突触后膜GABAGABA A A 受体、阻断前膜受体、阻断前膜CaCa2+ 2+依 依 赖性递质释放有关。赖性递质释放有关。 乙乙 琥琥 胺胺 (ethosuximide)(ethosuximide) 是治疗癫痫小发作（失神性发作）的首是治疗癫痫小发作（失神性发作）的首 选药物选药物 机制：机制：抑制丘脑神经元抑制丘脑神经元T T型型CaCa2+ 2+通道 通道 不良反应：不良反应：胃肠道反应，诱发精神异常，血胃肠道反应，诱发精神异常，血 象下降或再障等。在失神性发作伴有大发作象下降或再障等。在失神性发作伴有大发作 时，应与苯巴比妥合用。时，应与苯巴比妥合用。 苯二氮卓类（苯二氮卓类（BDZBDZ） (benzodiazepine)(benzodiazepine) 地西泮：地西泮： 癫痫持续状态首选药癫痫持续状态首选药 硝西泮：硝西泮： 用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性 发作和婴儿痉挛。发作和婴儿痉挛。 氯硝西泮：氯硝西泮：抗癫痫谱较广，可用于小发作和抗癫痫谱较广，可用于小发作和 癫痫持续状态。癫痫持续状态。 卡马西平卡马西平（酰胺咪嗪）（酰胺咪嗪） (carbamazepine)(carbamazepine) 作用与苯妥英钠类似，抗癫痫谱较作用与苯妥英钠类似，抗癫痫谱较 广。广。 对对精神运动性发作精神运动性发作疗效较好，疗效较好， 对对外周神经痛外周神经痛的疗效优于苯妥英钠。的疗效优于苯妥英钠。 丙戊酸钠丙戊酸钠 (sodiun valproate)(sodiun valproate) 广谱抗癫痫药物广谱抗癫痫药物. . 评价评价: : 对大发作对大发作的疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥，但后者的疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥，但后者 无效时，本药仍有效。无效时，本药仍有效。 对小发作对小发作疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性，不做首疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性，不做首 选；选； 对精神运动性发作对精神运动性发作疗效与卡马西平相似。疗效与卡马西平相似。 丙戊酸钠抗癫痫机制：丙戊酸钠抗癫痫机制： 不抑制病灶放电，但阻止其扩散。通过不抑制病灶放电，但阻止其扩散。通过 增强抑制性递质增强抑制性递质GABAGABA功能实现：功能实现： 增加来源增加来源（促谷氨酸脱羧酶活性）、（促谷氨酸脱羧酶活性）、减减 少去路少去路（抑（抑GABAGABA转氨酶活性）、转氨酶活性）、提高提高 突触后膜对突触后膜对GABAGABA的反应性。的反应性。 抗痫灵：抗痫灵：对大发作效果较好。对大发作效果较好。 （我国自行合成）。（我国自行合成）。 氟桂利嗪氟桂利嗪（flunarizine):flunarizine):对各型癫痫均对各型癫痫均 有效，尤其对局限性发作、大发作效果有效，尤其对局限性发作、大发作效果 好。好。 选择性的阻断选择性的阻断T T和和L-L-型型CaCa2+ 2+通道 通道。 抗癫痫药物的合理使用抗癫痫药物的合理使用 选择药物选择药物：能不用尽量不用，能不用尽量不用， 如需用，则选择毒性低、疗效高、作用谱如需用，则选择毒性低、疗效高、作用谱 广、价格低的药物。广、价格低的药物。 给药方法给药方法：能用一种药控制，就不要联合：能用一种药控制，就不要联合 用药；剂量由小到大。用药；剂量由小到大。 把握疗程把握疗程：不随便更换药物，如需要，应逐渐过渡。：不随便更换药物，如需要，应逐渐过渡。 监测毒副作用监测毒副作用：定期检查。：定期检查。 第二节第二节 抗惊厥药抗惊厥药 常用的抗惊厥药有巴比妥类、水合氯醛、地常用的抗惊厥药有巴比妥类、水合氯醛、地 西泮和硫酸镁等。西泮和硫酸镁等。 硫酸镁硫酸镁 (Magnesium sulfate)(Magnesium sulfate) 给药途径不同，产生不同的作用给药途径不同，产生不同的作用 1.1.口服口服- -泻下和利胆泻下和利胆 2.2.注射可抗惊厥，引起中枢抑制和骨骼肌松弛注射可抗惊厥，引起中枢抑制和骨骼肌松弛. . 用于用于治疗子痫、破伤风治疗子痫、破伤风等。等。 3.3.注射还可使血管扩张，血压下降。用于高血注射还可使血管扩张，血压下降。用于高血 压危象救治。压危象救治。 4.4.过量引起呼吸抑制，血压剧降，心脏骤停以过量引起呼吸抑制，血压剧降，心脏骤停以 致死亡中毒时立即进行人工呼吸，并缓慢静致死亡中毒时立即进行人工呼吸，并缓慢静 注注氯化钙氯化钙或或葡萄糖酸钙。葡萄糖酸钙。 抗中枢退行性疾病药抗中枢退行性疾病药 中枢退行性疾病：中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退是指一组因中枢神经元退 行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系 统疾病。统疾病。 主要包括：主要包括： 帕金森病帕金森病（ParkinsonParkinson s disease, PD)s disease, PD) 阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimer(Alzheimer s disease, AD)s disease, AD) 亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD)(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)(amyotrophic lateral sclerosis) 第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药 PDPD又称震颤麻痹，又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌典型症状为静止震颤、肌 肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失 控所致。可分为控所致。可分为原发性（即原发性（即PDPD）和和继发性（继发性（ 帕金森综合征）帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉两类，后者可继发于脑动脉 硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。 原发性原发性PDPD主要是基主要是基底神经节的黑质进行性变底神经节的黑质进行性变 性性引起引起. . 假说假说1:1:黑质黑质- -纹状体纹状体DA-AchDA-Ach功能失衡功能失衡 假说假说2 2：DADA氧化自由基学说氧化自由基学说 n n 发病年龄：发病年龄：90%90%是是5050岁以后。岁以后。 n n 临床上临床上：重要表现为运动徐缓，肌肉强重要表现为运动徐缓，肌肉强 直，静止震颤和姿势反射受损。严重患者直，静止震颤和姿势反射受损。严重患者 伴有记忆障碍和痴呆等症状。伴有记忆障碍和痴呆等症状。 n n 严重性严重性：如不及时、有效的治疗，病情如不及时、有效的治疗，病情 会呈慢性进行性加重，晚期往往会全身僵会呈慢性进行性加重，晚期往往会全身僵 硬，活动受限，严重影响生活质量。硬，活动受限，严重影响生活质量。 多巴胺学说得到以下事实支持多巴胺学说得到以下事实支持 n n 1. 1. 死于帕金森病患者体内多巴胺含量显死于帕金森病患者体内多巴胺含量显 著减少，是正常人的著减少，是正常人的5-10%5-10%。 n n 2. 2. 多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹 症状。症状。 n n 3. 3. 破坏黑质纹状体破坏黑质纹状体DADA能能N N元的毒素元的毒素MPTPMPTP和和 长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤麻痹长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤麻痹 ，诱发帕金森病综合症。，诱发帕金森病综合症。 n n 正常时黑质纹状体有正常时黑质纹状体有 n n 正常时两者处于动态平衡状态，参与调正常时两者处于动态平衡状态，参与调 节机体的运动机能。节机体的运动机能。 n n 多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起 抑制抑制作用。作用。 n n 胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴兴 奋奋作用。作用。 轻症轻症: : 抗胆碱药和抗胆碱药和MAO-BMAO-B抑制药抑制药 重症重症: L-dopa,: L-dopa,无效者用无效者用DA-RDA-R激动药激动药 多巴胺能神经元多巴胺能神经元 胆碱能神经元胆碱能神经元 一、一、拟多巴胺类药拟多巴胺类药 （一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药 左旋多巴左旋多巴(levodopa)(levodopa)： 是是DADA递质的前体物质：递质的前体物质： 酪氨酸酪氨酸L-L-多巴多巴DADA 口服给药口服给药 约约1%1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被 AADCAADC(L-(L-芳香族氨基酸脱羧酶转化成芳香族氨基酸脱羧酶转化成DADA，补充纹状，补充纹状 体内体内DADA的不足，产生治疗的不足，产生治疗PDPD的作用。的作用。 其余绝大多数的左旋多巴被其余绝大多数的左旋多巴被外周多巴脱羧酶外周多巴脱羧酶脱脱 羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周 发挥作用，引起严重不良反应。发挥作用，引起严重不良反应。 若同时服用若同时服用外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂卡比多巴卡比多巴，可，可 使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不 良反应良反应 作用及用途作用及用途 1.1.治疗治疗PDPD病病 对大多数对大多数PDPD患者有显著疗效，患者有显著疗效， 起病起病初期初期疗效更显著。应用左旋多巴后，疗效更显著。应用左旋多巴后， 患者感觉良好，其治疗特点是：患者感觉良好，其治疗特点是： 起效慢起效慢, ,用药用药2-32-3周才出现体征改善；周才出现体征改善；1-61-6个个 月获得最大疗效。月获得最大疗效。 对对轻症轻症和和年轻年轻患者疗效较好患者疗效较好, ,对重症和老年对重症和老年 患者疗效较差。患者疗效较差。 对对肌肉僵直肌肉僵直和和运动困难运动困难的疗效较肌肉的疗效较肌肉震颤震颤 好，对痴呆症状不容易改善。好，对痴呆症状不容易改善。 治疗治疗PDPD病临床效果病临床效果: : 如口服如口服4-6g/4-6g/日日， 疗程超过疗程超过3 3个月个月,50%,50%患者可获得较好的疗效。患者可获得较好的疗效。 疗程疗程1 1年以上年以上,75% ,75% 患者可获得较好的疗效患者可获得较好的疗效, , 服药服药6 6年后年后, ,只有只有25%25%的患者仍获良好效果。的患者仍获良好效果。 治疗治疗PDPD病临床评价：病临床评价： 与未服药患者比较，服药者明显延长生命与未服药患者比较，服药者明显延长生命, , 提高生活质量。提高生活质量。 2. 2. 治疗肝昏迷治疗肝昏迷 使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善 肝功能，不能根治。肝功能，不能根治。 n n 不良反应不良反应 不良反应较多，由于外周转变为多巴胺所致不良反应较多，由于外周转变为多巴胺所致: : 胃肠道反应胃肠道反应 ；DADA直接刺激胃肠道和兴奋直接刺激胃肠道和兴奋CTZCTZ中中D2D2 R R有关。有关。D2-RD2-R阻断药多阻断药多潘立酮潘立酮可消除恶心，可消除恶心， 呕吐。呕吐。AADCAADC抑制药抑制药卡比多巴卡比多巴亦可预防。亦可预防。 心血管反应；心血管反应；3030的人在治疗初期出现直立性低的人在治疗初期出现直立性低 血压：血压： DADA作用于交感神经反馈性抑制作用于交感神经反馈性抑制NANA释放，释放， DADA作用于动脉壁作用于动脉壁DA-R DA-R 舒张血管舒张血管 DADA作用于心脏作用于心脏R R，用相应的阻断剂有效。，用相应的阻断剂有效。 长期反应：长期反应： 运动过多症：运动过多症：异常动作：手足、躯体、舌不自主运异常动作：手足、躯体、舌不自主运 动，服用动，服用2 2年以上者，发生率：年以上者，发生率：9090 可用可用DA-RDA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。 症状波动：症状波动：服用服用3 35 5年后，年后，40408080出现症状波动出现症状波动 ：“ “开关反应开关反应” ”。可用。可用L-DAL-DAAADCAADC抑制药缓释剂抑制药缓释剂 、DA-RDA-R激动剂、激动剂、MAOMAO抑制剂司莱吉米，少量多次服抑制剂司莱吉米，少量多次服 药等方法防治。药等方法防治。 精神障碍；精神障碍；10101515出现精神错乱，梦幻、幻觉、出现精神错乱，梦幻、幻觉、 幻视或抑郁症，可用幻视或抑郁症，可用氯氮平氯氮平治疗治疗 药物相互作用药物相互作用 维生素维生素B B 6 6 是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多 巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增增 强强左旋多巴的外周左旋多巴的外周副作用副作用。 （二）（二）L-DopaL-Dopa增效药增效药 AADCAADC抑制药抑制药：卡比多巴（：卡比多巴（甲基多巴肼）甲基多巴肼） ：不能透过血脑屏障，：不能透过血脑屏障，抑外周抑外周AADCAADC 心宁美：本品心宁美：本品L-Dopa 1:4L-Dopa 1:4或或1010 司来吉米司来吉米（丙炔苯丙氨）：（丙炔苯丙氨）：MAO-BMAO-B选择性抑制选择性抑制 药药，对肠道，对肠道MAO-AMAO-A无作用，能迅速进入脑内无作用，能迅速进入脑内 ，抑制，抑制DADA降解。降解。 硝替卡朋硝替卡朋：抑制抑制COMTCOMT。 溴隐亭药理作用：溴隐亭药理作用： DADA 2 2 能受体激动药能受体激动药 激动黑质激动黑质- -纹状体通路的纹状体通路的DADA 2 2 -R-R： 激动结节漏斗部的激动结节漏斗部的DADA 2 2 受体：减少受体：减少 催乳素和生长激素的释放催乳素和生长激素的释放 临床应用临床应用： 1 1、治疗、治疗PD,PD,辅助左旋多巴控制不自主辅助左旋多巴控制不自主 运动和过度开关现象运动和过度开关现象 2 2、闭经或乳溢、闭经或乳溢 3 3、垂体瘤、垂体瘤 （三）、（三）、胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 代表药：苯海索（安坦）代表药：苯海索（安坦） 适应证：适应证： 轻症轻症PDPD患者患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的 患者患者 与左旋多巴合用，可使与左旋多巴合用，可使50%50%患者症状得患者症状得 到进一步改善到进一步改善 治疗抗精神病药引起的治疗抗精神病药引起的PDPD综合征综合征 脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹 不良反应：与阿托品相似不良反应：与阿托品相似 第二节第二节 抗老年性痴呆药抗老年性痴呆药 老年性痴呆：老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的一种由器质性的脑损伤导致的 智能障碍，智能障碍， 表现为表现为记忆力、判断力、抽象记忆力、判断力、抽象 思维能力思维能力的丧失，的丧失， 可分为阿尔茨海默痴呆可分为阿尔茨海默痴呆 （ADAD）和血管性痴呆（）和血管性痴呆（VDVD）。）。 ADAD病程病程3 32020年，确诊后平均存活年，确诊后平均存活1010年年 先有精神死亡，继之肉体死亡先有精神死亡，继之肉体死亡 组织学变化特征组织学变化特征：老年斑、神经元纤维缠结：老年斑、神经元纤维缠结 、淀粉样蛋白沉积、淀粉样蛋白沉积 解剖学基础解剖学基础：海马组织萎缩：海马组织萎缩 功能基础功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍：胆碱能神经兴奋传递障碍 AchAchR R变性，神经元数目减少。变性，神经元数目减少。 治疗以改善症状为主治疗以改善症状为主： 胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药胆碱