外来化合物致癌作用及其评价

内内 容容 提提 要要 第七章第七章 外来化合物致癌作用及其评价外来化合物致癌作用及其评价 w第一节 概念 w第二节 化学致癌物及其分类 w第三节 致癌作用的机理 w第四节 致癌作用的影响因素 w第五节 食品中化学物的化学致癌作用 w第六节 外来化合物致癌作用及其评价 第一节 致癌物的概念及其分类 一、致癌物的概念 1、化学致癌物 指能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率 的化合物。 2、化学致癌作用 指化学致癌物在体内引起肿瘤的过程。 3、直接致癌物 有些致癌物可以不经过代谢活化就具有活性，称为直接 致癌物。 4、前致癌物 大多数致癌物必须经过代谢活化才具有致癌活性，这些 致癌物称为前致癌物。 5、近致癌物 在活化过程中接近终致癌物的中间产物称为近致癌物。 6、终致癌物 经过代谢转化最后产生的活性代谢产物称为终致癌物。 第二节 化学致癌物的分类 一、化学致癌物 是指具有诱发肿瘤形成能力的化学物。 二、化学致癌物分类 化学致癌物的种类繁多,分类方法不尽相同.先介绍常用的分 类方法. 一、根据致癌作用分类 1 、组1 对人类是致癌物。 即对人类致癌性充分的。 2 、组2 对人类是很可能或可能致癌物。 3 、组2A 对人类很可能是致癌物，但对人类致癌 性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。 4、组2B 对人类可能是致癌物，但对人类致癌性 证据有限，对实验动物致癌性证据也并不充分。 5、组3 现有的证据不能对人类致癌性进行分类 6、组4 对人类可能是非致癌物 二、根据化学致癌物作用机制分类 （一）遗传毒性致癌物 1直接致癌物 这类物质绝大多数是合成的有机物。包括有内 酯类如-丙烯内酯等；烯化环氧化物如1，2， 3，4-丁二烯环氧化物；亚胺类；硫酸酯类； 芥子气和氮芥；活性卤代烃类等等。 （二）非遗传毒性致癌物 这一类致癌物经过致突变试验证明，不能与 DNA发生反应。 1促癌剂 如佛波酯(TPA) 是小鼠皮肤癌诱发试验的 促癌剂；苯巴比妥对大鼠肝癌有促癌作 用；色氨酸和糖精对膀胱癌有促癌作用 。 2细胞毒物 能导致细胞死亡的物质可引起代偿性增生， 以至发生肿瘤。如氮芥三乙酸使锌进入肾脏 ，由于锌的毒性，造成细胞死亡，结果引起 增生和肾肿瘤。 3激素 雌性激素和干扰内分泌器官功能的物质可 引起动物肿瘤或使这些器官的肿瘤形成增 多。 如孕妇使用雌性激素（已烯雌酚）保胎可 能使其女儿在青春期发生阴道透明细胞癌。 有些物质不是激素，但干扰内分泌系统而致癌， 如3-氨基三唑诱发大鼠甲状腺肿瘤与干扰甲状腺 素合成有关。 4免疫抑制剂 如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂或 免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋 巴瘤，但很少发生实体肿瘤。 5固态物质 动物皮下包埋塑料后，经过较长的潜伏期， 可导致肉瘤形成。石棉在人和动物的胸膜表 面可引起胸膜间皮瘤。石棉和其他矿物粉 尘，如铀矿或赤铁矿粉尘，可增强吸烟致肺 癌的作用。 6过氧化物酶体增生剂 能使啮齿动物肝脏中的过氧化物酶体增生 的各种物质都可诱发肝肿瘤。如降血脂药 安妥明、降脂异丙酯、增塑剂邻苯二甲酸 酯和有机溶剂1，1，2-三氯乙烯。 （三）暂未确定遗传毒性的致癌物 有不少致癌物未能证明损伤DNA，但又对 其作用所知有限，不足以归入非遗传毒性 致癌物一类。如四氯化碳、氯仿、某些多 氯烷烃和烯烃等。另外，硫脲、硫乙酰 胺、硫脲嘧啶和噻吡二胺等都有致癌性。 2011-10-20-12# 第三节 致癌作用的机理 化学致癌机制可分为两类： 一是造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传毒性 机制；另一是对DNA以外的靶分子作用的 非遗传毒性机制。 一、DNA加合物（ DNA adducts） 造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传毒性机 制，主要与DNA发生作用，其结果是DNA 加合物的形成。 二、DNA修复与化学致癌 机体对DNA损伤相应发展了多种形式的 修复机制，即有多种酶持续地监视着基 因组的完整性，并十分有效和精确地修 复各类损伤。修复的目的是将受损的部 分去掉，再补上被除去部分的空缺。 DNA修复有两种后果： 正确修复： 使机体内受损的DNA完全回复原有的结 构和功能。 错误修复： 指经修复的DNA部分仍可能在结构和功 能上有缺陷。通常，经错误修复的细胞 ，尽管能够生存并保持了部分功能，但 其代价是出现突变。 三、癌症相关基因 1癌基因 癌基因(oncogene)指一类在自然或实验 条件下具有诱发恶性转化的潜在基因， 它们是化学致癌物作用的主要靶分子， 在细胞癌变过程中起着关键作用。癌基 因实质上是一类被激活的基因，所指导 合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的 形成。 w（1）生长因子： EGF、TGF、gp30、p75、NAF、NDF、heregulin，sis（PDGF） 、hst (KS-3)、FGF-5、FGF-6、IGF-、eck w（2）生长因子受体或受体同源物： erbB-1、erbB-2、HER-2neu、erbB-fms、ret、mas、trk、met 、dbl、kit、eek、elk、eck、Ha-ras、Ki-ras、N-ras、gsp、 gip C蛋白 w（3）膜结合或细胞浆酪氨酸蛋白激酶： obl、BCR-abl、src、fps/fes、fgr、yes、syn、lck、sea w（4）丝氨酸苏氨酸蛋白激酶： raf/mil、pim-1、cot、mos w（5）转录因子： c-myc、L-myc、N-myc、lyl-1、tal、scl、fos、jun、RARa/myl、 erbA、evi-1、vav、gli-1、myb、rel、ski、ets ras基因家族有5个成员：即H-ras-1、ras-2、 K-ras-1、K-ras-2和N-ras。其中，H-ras和K-ras最初从大鼠肉瘤病毒 中鉴定出，N-ras是从人的神经母细胞瘤鉴定出的。ras基因家族的特征是 ：基因的核苷酸序列(一级结构)相差很大，几乎完全不同，但所编码的蛋 白质分子量大致相同，均为p2lras蛋白，且其氨基酸序列有85的同源性 。H-c-ras和K-c-ras各自定位于两条不同的染色体上，但其中均有一个基 因座位是假基因(pseudogene)。所谓假基因是指缺失了内含子而不能转录 的变异基因，因此也没有蛋白质翻译产物。ras基因转录与翻译后，先在 胞浆中形成分子量为22kD的蛋白质，它是P21的前体蛋白，这种前体蛋白 一旦合成就被转运至细胞膜，与细胞膜结合并修饰成为成熟的p2l ras蛋白 。大约24h后，p21ras被磷酸化而锚泊于细胞膜上。p2lras没有蛋白激酶 活性，但与鸟嘌呤核苷酸(GTP、GDP)有高度亲和力，并具有GTP酶活性 ，能促使苏氨酸磷酸化。故p2lras参与细胞内的信息转导。p21ras的N端 第12位、59位和61位氨基酸是热点突变位置。 ras基因家族的表达有相对的组织特异性。 H-ras主要在泌尿道肿瘤如膀胱癌、肾盂癌等中表达， K-ras主要在肺癌和结肠癌中表达较高，而N-ras则主要 在造血系统的恶性肿瘤表达。但最近的研究指出，表 达的这种组织特异性是相当有限的，如H-ras和K-ras在 胆囊癌、胰腺癌、肾母细胞瘤、慢性淋巴细胞性白血 病及黑色素瘤的表达也较高。而N-ras在神经母细胞瘤 、纤维肉瘤及横纹肌肉瘤中的表达也有一定程度增加 。 2. 肿瘤抑制基因 抑癌基因 (anti-oncogene) 抑癌基因是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋 白质能够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)、肿瘤易感基因(tumor susceptibility gene)。这类基因对细胞的生长、增殖和分 化起负调节作用，即抑癌作用。 其发现是肿瘤分子生物学及癌变机制的又一重大进展。 w细胞周期调控：Rb、p53 w 肿瘤抑制基因，又称抗癌基因，是癌细胞中另一类的常见的异常基因 。肿瘤抑制基因要获得转化活性，两个等位基因编码区内都需发生灭 活性损伤。这些灭活性损伤包括等位基因丢失和编码区灭活性突变。 w wp53是人类肿瘤中分布最广泛的一种突变的 肿瘤抑制基因。对p53基因的认识经历了几 个阶段，即肿瘤抗原、癌基因和肿瘤抑制基 因。直到1989年才知道其癌基因的 作用实际上是突变型p53基因的作 用，而野生型p53是一种肿瘤抑制 基因。 w人p53定位于17号染色体短臂(17p13，1)，长约20kb，有11个外显子和10个内含子，转录成 2.5kb mRNA，编码393个氨基酸的蛋白，分子量为53kD，有5个高度保守区，即第13-19， 117142，171-192，236-258，270-286。 w野生型p53蛋白（肿瘤抑制基因）主要参与细胞周期的G1S交界处的检查点的检查机制，负 责检查细胞基因组的完整性，如DNA有损伤，则p53使细胞阻滞于G1期，以使其修复，如修复 失败，则p53蛋白可启动细胞发生凋亡。 w突变型p53蛋白不仅不能抑制肿瘤发生，反而促进细胞恶性转化，抑制细胞凋亡。此外，突 变型p53蛋白的半衰期远比野生型长，野生型p53蛋白的半衰期为20min，而突变型p53蛋白的 半衰期为1.4-7h。p53基因突变有三种类型，即完全丢失、显性负突变(dominant negative mutation)和显性正突变(dominant positive mutation)。完全丢失是指细胞内两个等位基因均 丢失或失活。有时细胞内野生型与突变型p53基因共存，但由于后者的表达产物的半衰期较长 ，使其浓度远高于野生型p53蛋白。突变型p53蛋白与野生型p53蛋白结合并使后者失去抑癌 作用，这称为显性负突变。显性正突变是指野生型p53基因变为突变型p53而获得致癌活性。 w临床上，Li-Fmurneni综合征是一种家族性p53基因原发缺陷症，显性遗传，细胞染色体缺失 17p，患者受照射后，p53蛋白不能被诱导高表达，故患者对照射易感，易并发乳腺癌、肉瘤 、脑瘤及结肠癌等多种肿瘤。 3原癌基因(proto-oncogene) 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。 正常情况下它呈静止状态，对细胞无害且具有 重要生物学功能。 原癌基因在进化过程中高度保守，它们在细胞 中行使正常的生物学功能，对细胞增殖、分化和 信息传递的调控起重要作用。当发生突变、缺失、 病毒整合、染色体易位、基因扩增或促长剂插入 和分化功能，使细胞发生恶性转化。发生恶性转 化的原癌基因即是癌基因。只有化学、物理或生 物等致癌因素作用于细胞后，引起原癌基因突变 使之激活，转变成癌基因后才会导致细胞癌变。 四、癌症的发生 激活 原癌基因 癌基因 癌症 抑癌基因失活 即：癌症的发生至少涉及癌基因和抑癌基因 两类基因的遗传学改变. 癌基因和肿瘤抑制基因比较见下表，近年的研究表明，正常细胞必 须通过肿瘤相关基因遗传改变的积累才能形成癌细胞，遗传改变 的多样性和复杂性导致癌细胞的各种表型如自主性增殖、脱离细 胞周期控制点、细胞和结构的非典型性、侵袭和转移等。 表9-2 致癌过程中涉及的两组基因比较 原 癌 基 因 肿瘤抑制基因 1. 涉及细胞生长和分化1. 功能不清楚，但可能涉及生长和分 化(负调节 ?) 2. 存在基因家族2. 存在基因家族 3. 在癌中被活化或扩增3. 在痛中被灭活或丢失 4. 因点突变、染色体易位或基因 扩增而活化 4. 因染色体丢失、染色体缺失、点突 变、转换 、体细胞重而灭活 5. 几乎没有证据与遗传 性癌有关5. 有明显证 据涉及遗传 癌和非遗传 癌 wVogelstein等(1988)描述的人结肠癌多阶段模型，在引发和促长阶段后还有多种遗传学改 变，因而，致癌的进展阶段也是相当复杂的，在进展阶段中外源化学物也可能影响肿瘤的 演变。近年来的研究还发现，癌的侵袭和转移也是个复杂 的过程，由相应的基因控制， 如转移基因及转移抑制基因。癌基因和肿瘤抑制基因的研究为鉴定化学致癌物作用靶基因 提供了基础。体内存在的癌症相关基因是癌症发生的内因，而环境致癌因素是癌症发生的 外因。已经证明化学致癌物引起实验动物的癌症涉及这些癌基因的活化和肿瘤抑制基因的 灭活。 w染色体：5q 12p 18q 17p w改变：突变/丢失 突变 突变/丢失 突变/丢失 w基因：APC/MCC DNA K-ras DCC p53 w 低甲基化 其他改变 w 正常上皮 上皮过度增殖 早期腺瘤 中期腺瘤 晚期腺瘤 癌症 转移 w w 引发 促长 进展 w结肠致癌作用的多阶段模型(Vogelstein等，1988) 肿瘤发病机制学说中有两大学派： 基因学说： 即癌变是由于基因的改变； 基因外学说： 即基因表达调控失常，基因本身不一定有改变。 随着研究的广泛和深入，两大学派已在癌基因 发病的理论中走向了统一：癌的发生是在多层 次上异常所致，仅从单一方面去认识与解释都 将是局限。 五、遗传毒性致癌的过程 目前较公认的学说是化学致癌作用至少包 括3个阶段： 引发阶段(initiation)、 促长阶段(pro-motion)、 进展阶段(progression)。 该学说已在动物实验模型中得到证实，而在人 体只能进行间接研究。 1引发阶段 或称启动阶段(initiation) 为化学致癌作用的第一步骤。它通常是一相对迅 速的过程，化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作 用，经细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量 细胞发生永久性、不可逆的遗传性改变，即成为 突变细胞，或称为“启动细胞，(initiated cells)。 这就是引发阶段，即化学致癌物不 可逆地将正常 细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤。具有引发作用 的化学物质，称为引发剂(initiator)或启动剂。 2促长阶段 (pro-motion) （1）引发物作用之后，促癌物的作用是长期、 慢性，才能引起肿瘤； （2）引发物单独作用一般不会引起肿瘤，即仅 有引发物是不够的； （3）只有促癌物的慢性作用而没有引发物的作 用也不会引起肿瘤； （4）引发物与促长物的作用先后次序十分重要 ，引发必须发生在促长之前； （5）引发产生的作用是不可逆改变，促长在早 期阶段的改变是可逆的。具有促长作用的化学 物质，称为促长剂(promotor)。 3进展阶段 (progression) 为化学致癌作用的第三阶段，指在肿 瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞 表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗 传不稳定性增加和恶性变化，在形态上或 功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的特 征，如生长速度、侵袭性、转移能力及生 化、免疫性能改变。 关于进展机制，与引发和促长相比，了 解甚少，仍有待今后研究。 引发、促长和进展三个阶段是对化学致癌 过程的基本划分。通常难以清楚地界定三 个阶段，为了讲述或研究的方便分为三个 阶段。实际上肿瘤的发生、发展非常复 杂，有许多方面还需进一步阐明。 wVogelstein等(1988)描述的人结肠癌多阶段模型，在引发和促长阶段后还有多种遗传学改 变，因而，致癌的进展阶段也是相当复杂的，在进展阶段中外源化学物也可能影响肿瘤的 演变。近年来的研究还发现，癌的侵袭和转移也是个复杂 的过程，由相应的基 因控制，如转移基因及转移抑制基因。癌基因和肿瘤抑制基因的研究为鉴定化 学致癌物作用靶基因提供了基础。体内存在的癌症相关基因是癌症发生的内因 ，而环境致癌因素是癌症发生的外因。已经证明化学致癌物引起实验动物的癌 症涉及这些癌基因的活化和肿瘤抑制基因的灭活。 w染色体：5q 12p 18q 17p w改变：突变/丢失 突变 突变/丢失 突变/丢失 w基因：APC/MCC DNA K-ras DCC p53 w 低甲基化 其他改变 w 正常上皮 上皮过度增殖 早期腺瘤 中期腺瘤 晚期腺瘤 癌症 转移 w w 引发 促长 进展 w结肠致癌作用的多阶段模型(Vogelstein等，1988) 六、非遗传毒性致癌的过程 传统上将致癌过程中致癌因素对于DNA所 引起的一系列启动作用列为遗传机制，而 对于DNA外靶子所起的作用称为非遗传毒 性机制，或称非突变学说，文献中亦称为 渐成学说(epigenetic theory)。非遗传毒性 致癌机制的证据是一部分致癌物用目前已 有的常用致突变试验不能检出其致突变性 ，常见的非遗传毒性致癌物有石棉、激素 、免疫抑制剂、多氯联苯及二恶英类 TCDD等。 非遗传毒性致癌机制涉及的因素: 关于非遗传毒性致癌机制涉及的因素很多，目前研 究得比较充分的主要有：细胞间隙连接通讯 (gap junction-intracellular communication，GJIC)，信号传 导系统，纺锤丝系统，DNA修复系统以及基因表达 调控系统等。它们在不同方面不同程度上参与了多 阶段的致癌过程。虽然，对于非遗传毒性致癌机制 的了解远不如对遗传毒性致癌机制，但是，对于某 些致癌因素，这些非遗传毒性致癌机制对于它们所 诱导的致癌过程起着关键作用，是不容忽视的方 面。 2011-10-25-13# 第四节 致癌作用的影响因素 一、联合作用 （）致癌性的增强 除促癌剂可增强致癌作用外，还有助癌剂 也有这种作用。助癌剂是在接触致癌物之 前或同时接触的情况下增强整个致癌过程。 机理可能有： 1增强致癌物的吸收； 2增强遗传毒性致癌物的代谢活化或使其解毒 减弱； 3抑制DNA修复； 4选择性增强DNA受损细胞的增殖。 同时接触或先后接触两种或多种致癌物，致 癌作用有时可增强，表现为相加或协同作用 ，被称为共致癌作用或协同致癌作用。如二 乙亚硝胺和偶氮染料都可分别诱发肝癌，同 时接触则肝癌发生率相对增高。 （二）致癌性的抑制 在许多动物试验中发现非致癌物与致癌 物同时存在，可出现拮抗现象。多发生于 非致癌物的化学结构与致癌物相似的情况 下，特别是前者的剂量远较后者为高时尤 易发生。如多环芳烃经部分羟化后失去致 癌活性，再与原先完整的芳烃结构物质同 时存在时，将抑制后者的致癌性。 拮抗作用的可能机理如下： 拮抗作用的机理可能是： 1在靶器官中发生竞争性的取代； 2活化作用酶系统酶活性发生改变； 3全身作用使解毒效果和受体比例发生 改变。 三、宿主因素 1、 物种、品系和器官特异性 在人和动物，肿瘤发生常存在物种差异。 此种差异与生物转化的差异有关。如豚鼠 对芳香胺2-AAF有抗性，其原因是该致癌 物仅能小量转化为近致癌物N-羟化衍生 物，而大量转化为不致癌的7-羟化衍生物 。再如2-萘胺可诱导人、犬、猴和仓鼠膀 胱癌，但对小鼠仅诱发肝癌和肺癌，在大 鼠和兔几乎对各器官均不能诱发肿瘤。 2、 年龄 新生动物幼仔对某些致癌物比年龄较大 者易感。如多环芳烃类在新生大鼠或小 鼠能很快诱发肝脏肿瘤，但在初成年者 则不易诱发。同样，黄曲霉毒素B1可对 新生小鼠诱发肝脏肿瘤，对断奶小鼠则 不能诱发。 3性别和内分泌平衡 流行病学调查发现某些肿瘤在某一性别发生较多,试验研究 也同样证实这一现象。如2-AAF主要在雄性大鼠诱发肝癌； 邻氨基偶氮甲苯对雌性小鼠比雄性更易诱发肝癌。 内分泌平衡的保持极为复杂，一种激素含量的改变往往引 起全面重新调节，直至达到新的平衡。对于胚胎、新生儿和 性成熟前期，无论动物或人，外来化合物都可对内分泌器官 的分化造成永久影响，以后由于内分泌平衡失调或组织受体 反应的改变而致癌。如孕妇服用大量的二乙基已烯雌酚可使 其女儿青春期前的阴道癌危险性增高。 第五节 食品中化学物的化学致癌作用 w 癌症是严重威胁人类健康和生命的疾病。在 很多国家，癌症死亡率占死因顺位的第二位， 甚至第一位。降低癌症的发生率和死亡率是整 个医学面临的重大挑战。癌症的病因很复杂， 有遗传因素和环境因素（化学性、物理性及生 物性因素）等。癌症的病因学和发病学研究将 有助于阐明癌症的本质，并且将有助于采取适 当的措施进行有效的预防和阻断癌症的发生。 w化学物致癌作用的研究已有多年的历史。近几十年来，化学致癌问题引 起了广泛的关注。国际癌症研究所在1970年左右指出，8090的 人类癌症和环境因素有关，其中主要是化学因素，约占90以上。 wDoll和Peto于1981年报告了归因于环境因素的癌症死亡的百分率(范围 ): w烟草30(2540)， w酒精3(24)， w饮食35(1070)， w食品添加剂1， w生殖和性行为7(113)， w职业4，污染2，工业产品1， w药品和医学处置1， w地球物理因素(包括紫外线等)3，感染10?，未知7。 w其中，化学因素约占77。 w w化学致癌(chemical carcinogenesis)： w是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发 展成肿瘤的过程，具有这种作用的化学物质称 为化学致癌物(chemical carcinogen)。在此 ，“癌”的含义已作了推广，包括上皮的恶性变 (癌)，也包括间质的恶性变(肉瘤)及良性肿瘤 。 1 蛋白质 (1)蛋白质在大部分情况下能预防癌症的发生。如胃癌高发地 日本和智利，近 年来随着牛奶饮用量的增加，胃癌的发病率也随之下降。而我国食管癌高发 区，蛋白质人均摄入量远低于正常水平，每天饮用1杯牛奶补充蛋白质后， 发病率明显降低。另有数据表明，经常食用适量大豆制品的人，癌症发病率 会降低一半以上，经常饮用豆浆的人发病率降低70%。这是因为大豆中不 仅蛋白质含量丰富，而且含有蛋白酶抑制剂，能有效抑制癌细胞的生长。此 外，蛋白质能制造多种抗体，增加人体的免疫力。所以补充足量的蛋白质， 可以提高身体自身的诊病能力和防御能力。 (2)但摄入过量蛋白质，如摄入蛋白质增加到正常需要量的23倍时，肿瘤发 病率明显升高。当一个人每日摄取100克以上的蛋白质时，身体中的钙、 磷、铁、锌、镁就开始大量流失，而这些矿物质都与抑制癌细胞生长有关。 w另外还有一些研究资料表明，过量摄入蛋白质还会使维生素A丧失抗癌的作 用，对人体产生巨大危害。 w即：蛋白质摄入量过低或过高，都不利于癌症的预防。 （3）如蛋白质低于正常，对偶氮染料致癌 性的易感程度增高； （4）完全缺乏蛋白质可减少某些致癌物诱 发特异器官肿瘤的可能性。 2 脂肪 许多化学致癌物，尤其是当靶器官为大肠 或激素敏感器官如乳腺、子宫内膜和前列 腺等时，在动物试验中高脂肪饲料可使致 癌作用增强。 w脂肪是膳食中能量密度最高的成分。它在 膳食总能量中所占比例随工业化和城市化 的进展而增大。研究表明，总脂肪水平高 的膳食可能增加肺、直肠、乳腺、前列腺 等部位癌的危险性；动物性脂肪和或饱 和脂肪水平高的膳食可能增加肺、结肠、 直肠、乳腺、子宫内膜、前列腺等部位癌 的危险性。胆固醇水平高的膳食可能增加 肺癌和胰腺癌的危险性。 w高脂肪膳食可增加肥胖症的危险性，而肥胖会 增加癌的危险性，因此高脂肪膳食是引起癌的 间接危险性因素。肥胖会增加子宫内膜癌的危 险性，以及肥胖很可能增加绝经女性乳腺癌和 肾癌的危险性。 w总脂肪摄入量与其他膳食成分的摄入量有相关 性。脂肪的摄入量与蔬菜和水果的摄入量可能 呈负相关；而与肉、肉制品和奶制品存在很明 显的正相关。 w大多数研究所涉及人群的脂肪摄入量的差别不 够大，难以对摄入量极高与极低的效应进行对 比。因此，如果脂肪摄入量低于总能量摄入的 2025才有防癌作用，那么迄今在欧洲和 北美洲已做过的研究中几乎没有一项研究能够 发现这一效应，因为在其研究对象中脂肪摄入 量低到如此程度的人数不够多。 w关于脂肪与经济发达地区常见的癌（包括与肥胖有关的癌）的 关系曾进行过广泛的研究。美国科学院在1982年报告膳食、 营养与健康中的结论是：膳食脂肪与癌（特别是乳腺癌和结 肠癌）存在因果关系。该报告提出的6条膳食指南中有一条便 是建议将总脂肪摄入量减少到占总能量的30，并附言“将总 脂肪摄入量精确地定为30尚无足够的科学依据。但实际上 ，已有的科学数据表明甚至应该更进一步减少总脂肪的摄入量 。” w一般将总脂肪摄入量的上限定为占总能量摄入的30；而工业 化国家中有时从实际出发定为占总能量摄入的35。一般建议 饱和脂肪的摄入量不应超过总能量摄入的10；建议胆固醇摄 入量的上限为300mg/d。 3 碳水化合物 人类结肠癌的发生与低渣易消化食物有关 。 动物试验证实麦麸、米糠和果胶能降低某 些大肠致癌物的致癌性。 高溶解度的碳水化合物可增加饲料中致癌 物的吸收。 w碳水化物是世界上大多数国家膳食中能量的主要来源。碳水 化物包括淀粉、非淀粉多糖（NSP，膳食纤维的主要成分） 和糖，这是一些化学上相似但生理效应不同的物质。 w现有资料一致表明： wNSP纤维含量高的膳食可减少胰腺、结肠、直肠和乳腺等 部位癌危险性； w高淀粉的膳食可减少结肠、直肠癌的危险性； w精制淀粉含量高的膳食可能增加胃癌的危险性； w膳食中如果食盐含量较高，蔬菜、水果及其他保护性食物少 也可能使胃癌的危险性增加； w此外精制糖含量高的膳食可能增加结肠、直肠癌的危险性。 w关于碳水化物（淀粉、纤维或糖本身）摄入量的流行病学研 究迄今还很少，而主要是研究与其有关的食物。世界卫生组 织注意到复杂碳水化物含量高的膳食“似乎有利于降低多种癌 的发病率”，因而建议膳食总能量的5070应来自复杂碳 水化物；还推荐膳食纤维的摄入量应在1624g/d。 w有研究报道，蔗糖摄入量与乳腺癌死亡率呈正相关，而复杂 的碳水化物则与乳腺癌死亡率呈负相关的趋势。此外研究发 现蔗糖摄入量多而不同时摄入相应量的膳食纤维可增加结肠 直肠癌的危险性。 w在用二甲基苯蒽诱发大鼠乳腺癌实验中，用简单糖饲养大鼠 的乳腺癌发生率显著高于用淀粉饲养的大鼠。 4 矿物质与维生素 许多矿物质与维生素是体内一些酶的辅酶或辅 因子，缺乏可对机体的产生影响，使之对致癌 物反应异常。 如： 核黄素对偶氮染料诱发大鼠肝癌有影响，还与 口腔的肿瘤诱发过程有关。 维生素A摄入不足使人类易患宫颈癌或膀胱癌。 维生素E和其它合成抗氧化剂可减轻某些致癌物 对一些靶器官诱发肿瘤。 硒也有抗氧化作用，似乎也能降低肿瘤发生率 。 维生素C和E能防止亚硝胺和亚硝酰胺形成，可 降低肝、呼吸道和上消化道的肿瘤形成。 w（一）类胡萝卜素 w关于胡萝卜素可降低癌危险性的假说是近 年才提出来的。较早年的一些研究的注意力 集中于视黄醇。这是因为视黄醇在细胞分化 中有作用，还因为动物实验显示大剂量视黄 醇可抑制人工诱发的癌。很多证据显示类胡 萝卜素可改变一些部位癌的危险性。 w（二）维生素C w有相当多的证据显示维生素C可影响一些部位癌的危险性 。一项预先收集血样的前瞻性研究的结果显示，死于胃 癌者的血清中维生素C的基础水平低于未患胃癌者。一项 地区性相关研究曾报告，血清维生素C水平与胃癌有较弱 的保护性相关。动物实验显示维生素C可抑制肿瘤的形成 。胃癌的危险性降低与维生素C的摄入量较高有关，慢性 萎缩性胃炎者的胃液中维生素C浓度较低。维生素C含量 高的膳食很可能降低胃癌的危险性。 w（三）叶酸 w有少量证据提示叶酸可能影响癌危险性。研究发现结肠癌危险性的下降与叶酸摄 入量较高有关；研究还发现叶酸摄入量与直肠癌有也一定相关，结肠、直肠腺瘤 的危险性与叶酸和蛋氨酸的摄入量少有关。叶酸和蛋氨酸摄入量低使结肠、直肠 癌危险性的增加可以因摄入大量酒精而加重。有证据提示叶酸和蛋氨酸含量高的 膳食可能有降低结肠、直肠癌危险性的作用，但证据不足。 w（四）视黄醇 w由于视黄醇在细胞分化中的作用使许多研究者对它在人类癌症中的作用产生兴趣 。有大量流行病学研究分析了视黄醇摄入量与癌危险性间的相关性。关于视黄醇 与一些部位癌危险性间的相关性有相当不少的证据，其中以视黄醇摄入量与皮肤 黑色素瘤的危险性负相关的证据最为有力。 w（五）维生素E w有少量证据提示，维生素E有可能影响癌的危险性。维生素E含量高的膳食有可能 降低肺癌和子宫颈癌的危险性。关于膳食维生素E可降低结肠、直肠癌危险性的 证据不足，但提示摄入量高者的危险性较低。 w矿物质与肿瘤 w与癌危险性关系比较密切的矿物质和微量元素，如钙、硒 、碘和铁，其他矿物质和微量元素与癌危险性关系的证据 均不多。 w研究发现甲状腺癌危险性增加与大量摄入富含碘的食物（ 如海产品）有关。碘含量过高的膳食有可能增加甲状腺癌 的危险性。 w钙摄入量过高可能使结肠癌和直肠癌危险性轻微地下降。 高硒膳食可能预防肺癌。关于对其他部位癌影响的数据很 少。高铁膳食可能增加肝癌和结肠、直肠癌的危险性。 五、其他生物活性化合物与肿瘤 w谷物、蔬菜、水果、豆类及其他植物性食物除含维 生素和矿物质之外，还含有多种具有生物活性的微 量成分。 w这些生物活性化合物包括： w葱属化合物、 w二硫醇硫酮、 w异硫氰酸盐、 w类萜烯化合物、 w异黄酮类、 w蛋白酶抑制物、植酸、多酚类、葡萄异硫氰酸盐和 吲哚、类黄酮类、植物固醇、皂苷类和香豆素类。 w葱属化合物存在于葱属蔬菜中，包括洋葱、 大蒜、大葱和韭菜。摄入大量葱属化合物有 可能降低胃癌的危险性。 w二硫醇硫酮和异硫氰酸盐、苯甲基异硫氰酸盐、苯乙基异硫 氰酸盐及萝卜硫素等均存在于十字花科蔬菜中。异硫氰酸盐也 存在于其他一些蔬菜及调料中，也可人工合成。 wD-柠檬烯是研究得最多的一种类萜烯化合物，它是柑桔类水果果皮油 的重要成分，常被添加到非酒精性软料、冰激凌、甜食、烘烤食品、果 冻、布丁及口香糖中作为调味剂。一般认为D-柠檬烯是一种安全的食品 香料。 w植物雌激素类物质（包括黄酮类及木脂素类）存在于植物性食物中 。谷物和豆类（包括高梁、小米，特别是大豆）均含异黄酮类化合物； 其含量因收获的时间和生长地点的不同而异。 w类黄酮类物质存在于水果、蔬菜、咖啡、茶 、可乐及含酒精饮料中。槲皮黄酮、四羟基 典酮和杨梅黄酮是广泛分布在多种蔬菜和水 果中的黄酮醇类。浆果、蕃茄、薯类、蚕豆 、西蓝花、意大利南瓜及洋葱是槲皮黄酮最 丰富的来源。萝卜、辣根，甘蓝及莴苣菜中 四羟基黄酮含量较高。其他一些类黄酮类物 质（柑橘黄酮、川皮苷及芸香苷）存在于柑 橘类水果中。 w酚类化合物存在于新鲜蔬菜和水果中，茶和果酒中含量也较高。水 果和果仁，特别是草莓、树莓、黑莓、核桃及美洲山核桃中含有高浓 度的鞣花酸。 w蛋白酶抑制物广泛分布于多种植物中，谷物和豆类中含量尤其丰富 。在谷物（包括大麦、小麦、麦及黑麦）中，蛋白酶抑制物质占水溶 性蛋白质的510。大豆、菜豆及鹰嘴豆及其他豆类中均含有蛋 白酶抑制物，并在制成罐头或加工（包括制成豆腐）后仍有残留。 w植酸（肌醇六磷酸）主要存在于谷物、坚果、种籽及豆类中。谷 物和蔬菜中典型的植酸含量按干重计分别为0.12.0及0.01 0.1。芝麻、花生及大豆中植酸含量很高，按干重计算分别为5.4 、2.5、1.0及1.4。 目前一般认为： 葱属化合物可能通过诱导酶的解毒系统而具有抗癌作用。也有 人曾推测葱属蔬菜是通过在胃内抑制细菌将硝酸盐转化为亚 硝酸盐而起到防癌作用的。葱属化合物具有抗菌性，可能有 抗幽门螺杆菌的作用。 二硫醇酮是通过抑制一些使致癌物活化的酶或通过诱导一些解 毒酶而起防癌作用的。 异硫氰酸盐在是一种具有阻断和抑制两种作用的物质。而且它 们可诱导解毒酶，并可抑制细胞内已经向癌发展的肿瘤的表 达。某些异硫氰酸盐有致甲状腺肿作用。 萜类，如D-柠檬烯，被认为可能通过诱导一组谷胱甘肽转移酶 的酶而预防癌的发生。 w植物雌激素有多种生物学效应。它们具有抗 病毒、抗激素和生长抑制作用。植物雌激素 有弱的雌激素作用，能与类固醇激素竞争一 些酶和受体，它们也刺激肝脏产生与性激素 结合的球蛋白。通过这些途径可能改变类固 醇激素的代谢；还可能通过抑制依赖激素的 癌细胞的生长和增殖而降低癌危险性。 第六节 化学致癌物危险评价 化学致癌物危险评价包括两方面：一是定性的，即该化学 物能否致癌；二是定量的，即进行剂量反应关系分析，以推 算可接受的危险度的剂量，或人体实际可能接触剂量下的危 险度。 由于致癌是一种后果严重的毒性效应，因此致癌性评定 的工作极其复杂。需要严密设计的人群流行病调查才能判定 对人的致癌性；动物试验只有长期终生试验才被公认为确切 证据。这些调查和试验都不容易进行，因此先进行致突变试 验，可对受试物的致癌性进行初步推测。对非遗传毒性致癌 物则需要进行体外恶性转化试验和短期动物致癌试验。 一、构效关系分析 致癌物的化学结构种类繁多，分析从一 种同系物着手，找出该系物质化学结构中与致 癌性关系最密切的构份，以及其他构份改变时 所产生的影响。如对数百种多环芳烃类化合物 的小鼠皮肤癌诱发试验结果做的构效关系分析 表明，不仅化学结构的微小变化都关系着致癌 性的强弱，而且与其立体结构性的变化也有密 切关系。 二、短期试验 （一）通过致突变试验进行致癌物筛检 此筛检又称为短期致癌物筛检试验。首先应明 确，致突变试验是依据大多数致癌物具有致突变性 而大多数非致癌物无致突变性来对受试物进行致突 变检测。筛检阳性的受试物可能是具有遗传毒性的 致癌物，也可能是具有遗传毒性的非致癌物；阴性 的受试物可能是非遗传毒性的非致癌物，还有可能 是非遗传毒性的致癌物。 1、试验组合 根据目前对致癌机理的认识，遗传毒性致癌 物可能有多种致癌机理，因此要求试验组合尽可 能反映较多的遗传学终点。 致突变试验观察到的现象所反映的事件称为 遗传学终点。国际环境致突变物致癌物防护委员 会1983年提出把致突变试验所反映的遗传学终点 分为5类： 2、5类遗传学终点： 1DNA完整性的改变（形成加合物、断裂、交联）； 2DNA重排或交换； 3DNA碱基序列改变； 4染色体完整性改变； 5染色体分离改变。 一般在试验组合中，每一遗传学终点只选一个试验即可。 在终点相同的各种试验中应优先选择体内试验。 我国食品安全性毒理学评价程序中的致突变试验组合有体 外试验和整体试验。体外试验中Ames试验为必做项目。在整体 试验中，可在微核试验和骨髓细胞染色体畸变中任选一项； 在显性致死试验和睾丸生殖细胞染色体畸变分析中任选一项。 （二）恶性转化试验 又称细胞转化试验，是指对培养细胞诱发与 肿瘤