药物性肝损伤ppt课件

药物性肝损害的发生机制 及诊治 何金秋 南昌市第九医院 简介 药物性肝损害药物性肝损害 ( (drug inuced liver injury, DILI ) )或称 药物性肝损伤 药物是一把双刃剑 发挥疗效治疗疾病 不良反应危害健康 药药物性肝损损害（drug inuced liver injury, DILI ）是指药药物在治疗过疗过 程中，由于药药物或其代谢产谢产 物引起的肝细细胞毒性损损害或肝脏对药脏对药 物及代谢谢 产产物的过过敏反应应所致的疾病，也称为药为药 物性肝 损伤损伤 。 定义 肝炎性病变（肝细胞坏死） 淤胆性病变（胆汁淤积） 肝细胞脂肪变性 肝血管性病变（肝小静脉闭塞、 肝门脉纤维化） 肿瘤（肝腺瘤、肝癌） 引 起 的 肝 脏 基 本 病 理 变 化 Kleiner DE. The pathology of drug-induced liver injury. Semin Liver Dis，2009;29:364-372 1.1.药物性肝损害药物性肝损害流行病学特点 2.药物在肝内的代谢 3.3.药物性肝损害的发生机制 4.4.药物性肝炎的临床分型与诊断 5.5.药物性肝炎的治疗 内容 一、药物性肝损害的流行病学特点 其它肝炎 90其它肝炎 60 一般人群中10的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40的肝炎为药物性肝损害 陈成伟主编，药物与中毒性肝病，第一版，上海科学技术出版社，2002,4-5 几种药物引起肝病的发生率 发生率（1/100,000例病人) 异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000 雌激素10-25 酮康唑5-50 双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠 、氯氟西林 1-10 阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥 因、特比萘酚、双氯西林 0.5-3 米诺环素0.1-1 姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514 药 物 1687起药物性肝病起因药分类 抗生素 371(21.99%） 解热镇痛剂 200(11.86%) 消化病药物 124(7.35%) 化疗药 122(7.23%) 心血管用药 109(6.46%) 精神科用药 101(5.99%) 一般市售药 97(5.75%) 中药 80(4.74%) 激素制剂 78(4.62%) 抗过敏剂 63( 3.73%) 其它 68(4.03%) 抗凝药 61(3.62%) 抗癌剂 48(2.85%) 糖尿病用药 47(2.79%) 神经科用药 30(1.78%) 维生素制剂 13(0.77%) 抗真菌剂 13(0.77%) 保健药 12(0.71%) 痛风用药 12(0.71%) 降血脂药 11(0.65%) 非治疗药 9(0.53%) 呼吸病用药 6(0.36%) 免疫抑制剂 6(0.36%) 泌尿生殖系用药 4(0.24%) 骨代谢改善药 2(0.12%) 引起肝损伤的化学药物 n雷公藤 n昆明山海棠 n千里光 n苍耳子 n艾叶 n蓖麻子 n一叶秋 n油桐子 n黑面叶 n相思子 n望江南子 n野百合 n鱼藤 n合欢皮 n猪屎豆 n苦楝子 n苦楝皮 n贯众 n钩吻 n及己 n黄药子 n藤黄 n大风子 n常山 n薄荷 n棉花子 n喜树 n马桑叶 n冬青叶 n地榆 小柴胡汤 麻黄 大白屈菜 石蚕属植物 金不换 阔叶灌丛叶 鼠李糖 番泻叶 芫花 土荆芥 萱草根 丁香 天花粉 2000年版中国药典 常见损害肝脏的中草药（部分） 二、药物在肝内的代谢 药物在肝内的代谢 药物 脂溶性 水溶性 第一相反应 P450，氧化、还原、水解 加入-OH、-COOH、-NH2、-SH 水溶性化合物 第二相反应 （结合反应 ） （氧化反应） 硫酸、甲基、乙酰基、硫基 谷胱甘肽（GSH） 高水溶性化合物 原形 肾脏排泄 胆汁排泄 分子量300 三相 转运蛋白 药物在肝内的代谢 1.细胞色素P450超家 族(CYP)存在多个亚家 族，包括CYP3A4， CYP3A5, CYP2D6， CYP2C9，CYP2C19 等； 2.广泛存在于动物、植 物、真菌和细菌 ，其中人体内肝细胞 中CYP450含量最高 3.对CYP450而言，药物是 一种底物，催化代谢过程 中除产生代谢产物外，尚 有氧自由基、自身抗体等 ； 4.CYP450对药物的代谢包 括活化和灭活双相过程， 故外来物质可能被转化为 具细胞毒性、致突变性或 致癌作用更强的物质。 肝脏富含药 物相代谢 和相代谢 所需的各种 酶，其中以 P450酶最为 重要。 细胞色素P450(CYP450） 三、药物性肝损害的发生机制 1.药物 毒性代谢物 肝损害（药物内在 肝毒性） 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性 2.药物在肝内生物转化 肝毒性药物 （宿主特异质肝毒性） 超敏反应 代谢特异质性 肝脏 毒性损伤 免疫损伤 发生机制 可预测性 剂量依赖性 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制 代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化 碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷 直接毒性作用特点 直接毒性作用药物 不再使用了的“毒药” 如：锑剂等金属制剂 还必须使用的“毒药” 如：各种抗肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药” 如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥 “以毒攻毒”可导致肝脏无辜受损 间接毒性作用特点（免疫毒性） 不可预测性； 仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家 族集聚现象； 与用药剂量和疗程无关； 在实验动物模型上常无法复制； 具有免疫异常的指征； 可有肝外组织器官损害的表现。 间接毒性作用（药酶相关） 1、药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒 性增加 2、具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 3、1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药 物变得有毒, 或者相反 4、2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积 四、药物性肝损害的临床分型与诊断 根据国际共识会议（ICM）意见的分类标准，可将 药物性肝损害分为三型： 肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型 临床分型 Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an International Consensus MeetingJ.J Hepatol,1990,11:272-276. 按其临床特征可分为急性和慢性药物性肝损害： 急性：肝功能异常持续时间不超过3个月(90%)(90%) 慢性：肝功能异常持续时间超过3个月(10%)(10%) 急性慢性 肝细胞损伤型 肝内淤胆型 混合型 亚临床型肝损 伤 慢性肝炎型 慢性肝内胆汁淤积型 脂肪肝型 肝血管病变 肝纤维化和肝硬化 良恶性肿瘤 Eugene R, Michael F,Willis C.希夫肝脏病学M.黄志强，译.北京：化学工业出版社，2004:947-948. 姚光弼，陈成伟.药物与中毒性肝病M.上海：上海科学技术出版社，2002:88-99. Liu ZX,Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver diseaseJ. Clin Liver Dis,2002,6(3):755 -774. 诊断 p尚无完好确诊方法和诊断金标准 p诊断常常根据病史及排除法进行 p诊断主要依赖临床推断 用药史 过去史（尤其是 药物过敏史） 其他变态反应性 疾病史（过敏体 质者） 肝损害常有症状 可有发热、皮疹（ 药物疹） 重型肝炎的表现 其他器官免疫损害 的表现或药物毒性 反应 肝功能损害的 实验室指标 外周血嗜酸性 粒细胞计数（ 可升高） 血清中非特异 性抗体阳性 肝组织活检 诊断依据 病史 临床 表现 辅助 检查 需要排除其他病因所致的肝损伤： 病毒性肝炎既往肝胆疾病 自身免疫性肝炎及胆 管炎、代谢异常致肝病 其它：肝缺血、胆道梗阻 合并HIV或AIDS 酒精性肝病 细菌、寄生虫感染 需排除 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组，急性药 物性肝损伤诊治建议（草案）中对于药物性肝损害的诊 断标准定为如下：中华消化杂志，2007,27（11）：765-767. 1.有与其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一般590d内 ，有特异质者可5d，慢代谢药物可90d。停药后的潜 伏期15d，胆汁淤积型30d。 2.有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细胞性ALT峰 值在8d内下降50%（高度提示），或30d内下降50%（ 提示);胆汁淤积型ALP或TB180d内下降50%。 3.必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。 4.再次用药反应阳性:肝酶升高至少大于正常值上限的2倍。 1+2+3，或其中2项+4，确诊 疑似病例疑似病例 1.1.用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可 能导致肝损伤的其他病因或疾病状态能导致肝损伤的其他病因或疾病状态 2.2.用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价 的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的 临床证据。临床证据。 此时建议采用国际共识意见的此时建议采用国际共识意见的RUCAMRUCAM评分系统评分系统进行量进行量 化评估化评估 1.Danna G, Benichou C, Causality assessment of adversereactions to drugs. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol,1993,46:1323-1330. 2.Sierra F,Torres D. A concise and structured review of drug-induced toxic hepatic disease. Ann Hepatol, 2004,3:18-25. 3.中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组，急性药物性肝损伤诊治建议（草案），中华消化杂志，2007,27 （11）：765-767. RUCAMRUCAM简化评分系统简化评分系统 1.药物治疗与发生肝损伤的时间关系 评分 （1）初次治疗590d；后续治疗115d +2 （2）初次治疗5d或90d；后续治疗15d +1 （3）停药时间15d +1 2.撤药反应 （1）停药后8d内ALT从峰值下降50% +3 （2）停药后30d内ALT从峰值下降50% +2 （3）停药30d后，ALT从峰值下降50% 0 （4）停药30d后，ALT峰值下降50% -2 3.危险因素 （1）饮酒或妊娠 +1 （2）无饮酒或妊娠 0 （3）年龄55岁 +1 （4）年龄55岁 0 4.伴随用药 评分 （1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合 -1 （2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 -2 （3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等） -3 5.除外其他非药物因素 6.主要因素： 甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，近期有血压急剧下降史。 其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、EB或Herpes病毒感染 （1）除外以上所有因素 +2 （2）除外6个主要因素 +1 （3）可除外45个主要因素 0 （4）除外主要因素4个 -2 （5）高度可能为非药物因素 -3 7.药物肝毒性的已知情况 评分 （1）在说明书中已注明 +2 （2）曾有报道但未在说明书中注明 +1 （3）无相关报告 0 8.再用药反应 （1）阳性（再用药后ALT升高2倍正常值上限） +2 （2）可疑阳性（再用药后ALT升高2倍正 常值上限，但同时合并使用其他药物） +1 （3）阴性（再用药后ALT升高2倍正常值上限) -2 注： 8，极有可能； 68，很可能有关； 35，可能有关； 12，可能无关； 0，无关 下面看几张药物性肝损害的肝脏病理图片 DILI 肝脏病理-肝细胞坏死 肝小叶中央静脉周围带围带 融合性坏死，边边界清，汇汇管区轻轻度炎症扩扩大 DILI 肝脏病理-胆汁淤积 中央静脉周边带肝细胞坏死，可见肝细胞内胆汁淤积 病理号：5252 21/M 缘于患者1个多月前起始无明显诱因始感四肢乏力，易 疲倦劳累，食纳情况差，饭量由平时4-5两/餐减至不 到2两/餐。于2012年9月5日在学校组织的体检中，在 当地医院行抽血化验示肝功能：ALT 598.3u/l，AST 305u/l，TBIL 17.2umol/l。未行治疗，症状未见改善 。 追问病史：患者2012年4月肝功能异常，具体数字未知 ，ALT 约200u/l，于6月份在当地自行服用草药（成分 未知）后ALT 约300u/l。 本院肝功能结果示： 肝小叶结构失常，汇管区炎症细胞增生，部分肝细胞肿胀，气球样变性， 可见嗜酸小体， Masson染色，肝细胞内胆汁淤积？胆栓？ 五、药物性肝损害的治疗 1