医学第八章抗肿瘤药

药物化学多媒体教学课件 南京晓庄学院化学系 施梅 抗肿瘤药 肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗 （化学治疗）等，但是很大程度上仍以化学治疗为 主。 抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。 抗肿瘤药物在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。 临床应用的抗肿瘤药主要有烷化剂和抗代谢物两大 类。一些天然产物或其衍生物，及某些抗生素等， 也作为有效的抗肿瘤药物应用于临床。 第八章 抗肿瘤药 作用机制：烷化剂类药物在体内能形成缺电子活泼中间 体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物 大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电 子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发 生共价结合，使其丧失活性。 一、烷化剂 烷化剂对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上 皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，而 产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱 发等。 化学结构：分为氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元 醇类、亚硝基脲类及金属铂类配合物等。 1、氮芥类 氮芥类是-氯乙胺类化合物的总称，其通式： 式中式中R R称为载体，称为载体，-氯乙氨基为烷化基团（氮氯乙氨基为烷化基团（氮 芥基）。由于载体结构的不同，可分为：芥基）。由于载体结构的不同，可分为：脂肪脂肪 氮芥、芳香氮芥、氨基酸或多肽氮芥、糖类氮氮芥、芳香氮芥、氨基酸或多肽氮芥、糖类氮 芥和杂环氮芥芥和杂环氮芥等。等。 氮芥类的合成 氮芥类主要有下述两种合成路线： 或 （1）脂肪氮芥 当载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥。如： 作用机制： 盐酸氮芥 应用：盐酸氮芥只对淋巴瘤有效，且毒性大（特别是对 造血器官），不能口服，选择性差。 （2）芳香氮芥 如苯丁酸氮芥： 作用机制： 用于治疗慢性淋巴细胞白血病，对淋巴肉瘤、霍奇金病 、卵巢癌也有较好的疗效。一般副作用较轻，较易耐受 ，可口服给药。 （3）氨基酸氮芥 如用苯丙氨酸为载体的美法仑（溶肉瘤素）： 我国研究者在美法仑的基础上将氨基进行甲酰化得到氮甲（甲 酰溶肉瘤素）: 本品在体内经代谢生成美法仑而发挥抗肿瘤作用，毒性比美法仑 小，适应症二者基本相同，选择性较高。对精原细胞瘤的疗效较 为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。可口服给药，美 法仑需注射给药。 该药对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤 有较好的疗效。 （4）杂环氮芥 设计：运用潜效概念来设计新化合物，就是将毒性较 大的活性化合物，利用化学方法把结构作适当改造， 变为在体外活性小或无活性的化合物，当进入体内后 ，通过特殊酶的作用恢复其活性。 环磷酰胺 为了提高氮芥类药物的选择性和疗效，降低毒性 ，运用潜效概念设计合成了环磷酰胺。 环磷酰胺作用机制 分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氯原子的活性 ，在体外几无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用，最终 分解成对肿瘤细胞呈强烈毒性的磷酰氮芥和丙烯醛。 环磷酰胺的合成: 本品抗瘤谱较广，毒性比其他氮芥小，主要用于恶性淋 巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神 经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等也有效。 应用： 2、乙撑亚胺类 用于临床的主要为噻替派： 化学名：三（1-氮杂环丙基）硫代磷酰胺 合成： 应用：噻替派临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀 胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注 射入膀胱，此时效果最好。 3、甲磺酸酯及多元醇类 含1-8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，是双 功能的烷化剂，其中活性最强的为具有4个次甲基的 化合物白消安： 化学名为：1，4-丁二醇二甲磺酸酯，又名马利兰 。 临床上主要用于治疗慢性粒细胞型白血病，其治疗 效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及 骨髓抑制。 多元醇类 用作抗肿瘤的多元醇类药物主要是卤代多元醇，如： 二者在体内通过脱去溴化氢，形成双环氧化物而产生烷 基化作用。 二溴甘露醇主要用于治疗慢性粒细胞型白血病，二溴 卫矛醇抗瘤谱更广，对某些实体瘤，如胃癌，肺癌， 结直肠癌，乳腺癌等有一定的疗效。 二溴甘露醇二溴卫矛醇 4、亚硝基脲类 这类药物的结构特征是具有-氯乙基亚硝基脲 的结构单元，具有广谱的抗肿瘤活性。 由于结构中的-氯乙基具有较强的亲脂性，易 通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适用于脑瘤、转 移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等 治疗。 与其它抗肿瘤药物合用时可增强疗效。其主要 副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。 卡莫司汀 链佐星 由于分子结构中引入糖作为载体，其水溶性增加 ，毒副作用降低，尤其是骨髓抑制的副作用比较低。 其结构中氨基糖的结构很容易被胰中胰岛的-细 胞所摄取，而在胰岛中有较高的浓度，对胰的胰小岛 细胞癌有独特的疗效。 氯脲霉素 将链佐星结构中的N-甲基换成-氯乙基，可 以得到氯脲霉素： 其抗肿瘤活性与链佐星相似，但毒副作用更小 ，特别是对骨髓抑制的副作用更小。 5、金属铂类配合物 化学名为：（Z）-二氨二氯铂 是首先用于临床的抗肿瘤铂络合物，目前已被公认 为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 但该药物水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短， 并伴有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长 期使用会产生耐药性。 顺铂 卡铂 卡铂（又称碳铂）是80年代设计开发的第二代铂 配合物。其生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类 似，但肾毒性、消化道反应和耳毒性均较低。 功能配合物和DNA（脱氧核糖核酸）相 互作用研究一直是具有很高理论价值和实 际应用价值的工作，自1969年发现配合物 cis-Pt(NH3)2Cl2具有抗癌作用以来，更 是掀起了研究小分子金属配合物与大分子 核酸、DNA相互作用的热潮。对新型抗癌药 的设计、合成和筛选以及抗癌机理研究， 一直是人们争相研究的前沿课题。 以往在功能配合物与生物分子作用中，普遍研 究的都是单一金属的配合物与DNA等生物分子的相 互作用。例如，铂类配合物目前普遍认为它们抗 肿瘤的生物靶分子是DNA。研究表明顺铂与DNA分 子中腺嘌呤的N7配位，阻碍了DNA分子的复制和修 复，从而导致细胞的坏死与凋亡。由于顺铂类药 物在临床上的巨大成功以及毒副作用和交叉耐药 性这些缺陷，近二十年来人们设计合成了大量Au 、Cu、Ru等离子的功能配合物，在进行药效评估 时发现它们都具有良好的体外抗肿瘤活性，有望 开发成为新型特效的抗肿瘤药物。 本课题首次将Ru和Pt等金属结合在一起，考 察两种金属离子的协同作用，设计合成一系列以 联吡啶Ru为骨架的衍生物，并进而和Au、Pt、Cu 等其他金属离子组装得到一系列混合金属离子新 颖功能配合物。通过这样设计的配合物，其大的 配位平面有利于其嵌入DNA的双螺旋链中；还有双 功能性基团，这将使其分子结构能与DNA的链状结 构相匹配，与DNA进行有效的相互作用，从而可以 系统地研究金属配合物与DNA的作用方式及断裂 DNA的活性，以期设计、筛选出抗肿瘤活性强、毒 性低、生物相容性好的抗癌先导化合物。 联吡啶衍生物的有机合成路线 以联吡啶钌为骨架的混合金属配合物示意图 二、抗代谢物 作用机制： 抗代谢物是干扰细胞正常代谢过程的一类化合物。如 抑制生物合成酶（在世界上销售量最大的20个药物中 有近一半的为酶抑制剂）或代替正常代谢物掺入生物 大分子（蛋白质、核酸等），形成非功能的（假的） 大分子，从而影响细胞的正常代谢，导致细胞功能丧 失而死亡。 结构类型： 嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物等。 应用： 临床上多用于治疗白血病、绒毛膜上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效。 1、嘧啶拮抗物 作用原理：由于氟的原子半径与氢的原子半径相近，氟 化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键的稳定性 ，在代谢过程中不易分解，故能在分子水平代替正常代 谢物，欺骗性地掺入生物大分子，导致“致死合成”。 5-氟尿嘧啶 （5-FU） 本品抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显 著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。 2、嘌呤拮抗物 在水中极易溶解，临 床用途与6-MP相同， 显效较快，毒性较低 。 巯嘌呤（6-MP） 化学名：6-嘌呤巯醇一 水合物 结构与黄嘌呤相似，可 用于各种急性白血病的 治疗，对绒毛膜上皮癌