医学成教甲亢用药

第第3 31 1章章 甲状腺激素与抗甲状腺药甲状腺激素与抗甲状腺药 THRYOID THRYOID HORMONES AND HORMONES AND ANTITHROID DRUGSANTITHROID DRUGS 第一节第一节 甲状腺激素甲状腺激素 维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的激素 1891年Murray用绵羊甲状腺提取物治疗粘液性 水肿（myxedema, 甲减） 甲状腺功能亢进(hyperthyroidism, 甲亢)多种原 因所致的以甲状腺激素分泌过多引发代谢紊乱为 特征的综合症 Huang HL/Department of Pharmacology 甲状腺激素及化学结构甲状腺激素及化学结构 Huang HL/Department of Pharmacology 甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节 碘的摄取：碘的摄取： 甲状腺腺泡细胞主动摄甲状腺腺泡细胞主动摄碘碘，浓集碘（，浓集碘（碘泵碘泵） 碘的活化和酪氨酸碘化：碘的活化和酪氨酸碘化： 碘化物经碘化物经过氧化酶过氧化酶的作用的作用 活性碘活性碘 与与甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白 酪氨酸酪氨酸残基结合残基结合 生成生成MITMIT，DITDIT 缩合缩合（耦联）：（耦联）：（过氧化酶）过氧化酶） 2 2 DIT TDIT T 4 4 ；DIT + MIT TDIT + MIT T 3 3 释放：释放： 胞饮作用，将胞饮作用，将TGTG吞入细胞内，经吞入细胞内，经蛋白水解酶蛋白水解酶水解后释放水解后释放 Huang HL/Department of Pharmacology 甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节 贮存：贮存： o o 胶质胶质滤泡滤泡 o o 贮存量大，量上居首位贮存量大，量上居首位 o o 供机体利用供机体利用2 24 4个月个月 o o 故用抗甲状腺药较长时间奏效故用抗甲状腺药较长时间奏效 代谢： 部分转化为T3才起效：T4 外周组织脱碘酶 T3 T3作用快、强、短，t1/2 2d，蛋白结合率低 T4作用慢、弱、长，t1/2 5d，蛋白结合率高 Huang HL/Department of Pharmacology 甲状腺激素的合成、分泌与调节 甲状腺激素的合成、分泌与调节 甲状腺分泌功能的调节： 下丘脑(TRH) 垂体前叶(TSH ) T3 、T4 自身调节 Huang HL/Department of Pharmacology 对生长发育的影响对生长发育的影响维持生长发育维持生长发育 vv促进组织分化、生长与发育成熟，是促进组织分化、生长与发育成熟，是 维持人类正常发育不可缺少的激素维持人类正常发育不可缺少的激素 vv对骨、脑的发育尤为重要对骨、脑的发育尤为重要 vv甲状腺功能低下的儿童表现为甲状腺功能低下的儿童表现为智力迟智力迟 钝钝和身材矮小为特征的呆小症和身材矮小为特征的呆小症（克丁病）（克丁病） 。 甲状腺激素 生物学作用 Huang HL/Department of Pharmacology 对代谢的影响对代谢的影响促进代谢，增加产热促进代谢，增加产热 物质代谢：物质代谢：促进三大物质的分解代谢促进三大物质的分解代谢 食欲旺盛、消瘦食欲旺盛、消瘦 能量代谢：能量代谢：提高组织耗氧率，增加产热量提高组织耗氧率，增加产热量 极易出汗，基础代谢率升高，喜凉怕热极易出汗，基础代谢率升高，喜凉怕热 vv成年人甲低，代谢减少，喜热恶寒，少汗，胃纳成年人甲低，代谢减少，喜热恶寒，少汗，胃纳 差，严重时组织液停滞于皮下差，严重时组织液停滞于皮下黏液性水肿黏液性水肿。 甲状腺激素 q生物学作用 Huang HL/Department of Pharmacology 对神经系统的影响对神经系统的影响提高交感提高交感- -肾上腺系统感肾上腺系统感 受性受性, , 维持维持CNSCNS的兴奋性的兴奋性, , 提高机体对提高机体对CACA的敏感的敏感 性性 对已分化成熟的对已分化成熟的NSNS活动也有作用活动也有作用 CNSCNS兴奋性增兴奋性增高：注意力不集中、易急躁不高：注意力不集中、易急躁不 安、喜怒无常、多梦安、喜怒无常、多梦、神经过敏、震颤，等神经过敏、震颤，等 心脏活动明显增强心脏活动明显增强 增强对儿茶酚胺的敏感性 增强对儿茶酚胺的敏感性 HRHR ，心肌收缩力心肌收缩力 ，血压，血压 甲状腺激素 生物学作用生物学作用 Huang HL/Department of Pharmacology 常用药物常用药物 o o 甲状腺素钠（甲状腺素钠（T T 4 4 ） o o 碘塞罗宁钠碘塞罗宁钠/ / 三碘甲状腺原氨酸钠（三碘甲状腺原氨酸钠（T T 3 3 ） o o 甲状腺片甲状腺片 o o 甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白 甲状腺激素 Huang HL/Department of Pharmacology 甲状腺激素 v体内过程 Huang HL/Department of Pharmacology T T3 3 T T4 4 生物利用度生物利用度 5075% 5075% 9095% 9095% 作 用 快、快、强强 弱、弱、长长长长 游离量游离量 0.3% 0.3% 0.03% t1/21/2 1 1天天 68 68天天 n n 主要在肝、肾线粒体主要在肝、肾线粒体脱碘脱碘，与葡糖醛酸或硫酸结合而排泄，与葡糖醛酸或硫酸结合而排泄 n n 可可通过胎盘、进入乳汁通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意，妊娠和哺乳期应注意 临床应用临床应用 甲状腺激素 n n 呆小病：呆小病：重在预防和及重在预防和及早早治疗治疗 n n 粘液性水肿粘液性水肿： n n 从小量开始，逐渐增大至足量避免诱发心血管疾病从小量开始，逐渐增大至足量避免诱发心血管疾病 n n 垂体功能低下时宜先用皮质激素垂体功能低下时宜先用皮质激素, , 否则可导致急性肾否则可导致急性肾 上腺皮质功能不全上腺皮质功能不全 n n 急性昏迷者立即静脉大剂量注射急性昏迷者立即静脉大剂量注射T T 3 3 n n 单纯性甲状腺肿：单纯性甲状腺肿：取决于病因取决于病因( (补碘或甲状腺激素补碘或甲状腺激素) ) Huang HL/Department of Pharmacology 注意事项注意事项 孕妇、哺乳妇女慎用孕妇、哺乳妇女慎用 老年患者较敏感，用量应减至年轻人的老年患者较敏感，用量应减至年轻人的3/43/4 高度个体化用药高度个体化用药 已有心血管疾病的慎用已有心血管疾病的慎用 甲状腺机能减退症伴肾上腺皮质功能不全，先用甲状腺机能减退症伴肾上腺皮质功能不全，先用GCGC S S 病情重、病程长的替代治疗，小剂量起逐增病情重、病程长的替代治疗，小剂量起逐增 避免与其他药物合用避免与其他药物合用 甲状腺激素 不良反应 适当用药无不良反应，过量引起类似甲亢症 状，减量或停药症状消退 Huang HL/Department of Pharmacology I- I-I* T3 T4 第二节第二节 抗甲状腺药抗甲状腺药 Antithyroid DrugsAntithyroid Drugs 硫脲类 碘及碘化物 -R阻断药 o o 放射性碘放射性碘 （131 131I I） ） Huang HL/Department of Pharmacology 硫脲类硫脲类( (thioureas)thioureas) n n 硫氧嘧啶类硫氧嘧啶类( (thiouracils)thiouracils) n n 甲硫氧嘧啶甲硫氧嘧啶( (methylthiouracilmethylthiouracil，MTU)MTU) n n 丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶（propylthiouracilpropylthiouracil，PTUPTU） n n 咪唑类咪唑类( (imidazoles)imidazoles) n n 甲巯咪唑甲巯咪唑( (thiamazolethiamazole，他巴他巴唑唑唑唑 tapazole) tapazole) n n 卡比马唑（卡比马唑（ carbimazloecarbimazloe，甲亢平）甲亢平） Huang HL/Department of Pharmacology 体内过程体内过程 n n 口服易吸收，生物利用度口服易吸收，生物利用度 约为约为80% 80% ； n n 血浆蛋白结合率约为血浆蛋白结合率约为75%75%； n n t t 1/21/2: : 硫氧嘧啶类为硫氧嘧啶类为2 2h h，甲硫咪唑为，甲硫咪唑为4.74.7h h； n n 主要在肝脏代谢，部分与葡糖醛酸结合排泄；主要在肝脏代谢，部分与葡糖醛酸结合排泄； n n 可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意。可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意。 硫脲类 Huang HL/Department of Pharmacology n n 抑制甲状腺激素合成抑制甲状腺激素合成 n n 抑制过氧化物酶抑制过氧化物酶，抑制酪氨酸的碘化和耦联反应，抑制酪氨酸的碘化和耦联反应 n n 对已经生成的对已经生成的T T 4 4 无作用，无作用，疗效需疗效需2 23 3w w起效起效 n n 丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶 n n 抑制外周组织内抑制外周组织内T T 4 4 转化为转化为T T 3 3 ( (重症甲亢，甲亢危象）重症甲亢，甲亢危象） n n 免疫抑制作用免疫抑制作用 n n 使血中使血中TSITSI( (甲状腺刺激性免疫球蛋白甲状腺刺激性免疫球蛋白) )含量下降含量下降 q药理作用和机制 硫脲类 Huang HL/Department of Pharmacology 作用特点： o不影响释放；不拮抗T3、T4的作用显效慢。 o长期应用 血清T3、T4 TSH腺体和血 管增生 压迫症状。 o丙硫氧嘧啶 起效较快： 能抑制周围组织内T4脱 碘生成T3。 硫脲类 Huang HL/Department of Pharmacology 临床应用临床应用 n n 甲亢内科保守治疗甲亢内科保守治疗 n n 轻症、不宜手术者、放射性碘治疗及中、重度病人等轻症、不宜手术者、放射性碘治疗及中、重度病人等 n n 开始大剂量，抑制甲状腺素合成，开始大剂量，抑制甲状腺素合成，1-31-3月后视病情减量月后视病情减量 n n 甲状腺术前准备甲状腺术前准备 n n 使甲状腺功能控制正常，以便手术；使甲状腺功能控制正常，以便手术； n n 使甲状腺增生充血，术前使甲状腺增生充血，术前2 2周周加服碘剂加服碘剂 n n 甲状腺危象的辅助治疗甲状腺危象的辅助治疗（合用碘剂）（合用碘剂） n n 诱因为诱因为T T 3 3 、T T 4 4 大量释放入血，大量释放入血，导致高热、心衰、肺水导致高热、心衰、肺水 肿及水、电解质紊乱肿及水、电解质紊乱 硫脲类 Huang HL/Department of Pharmacology 不良反应不良反应 常见过敏反应 消化道反应 粒细胞缺乏症 严重不良反应（初用药后 23个月多发）(监测) 甲状腺肿 长期用药后，甲状腺代偿增大（ 反馈增加TSH） 孕妇、哺乳期妇女慎用 硫脲类 Huang HL/Department of Pharmacology 碘及碘化物碘及碘化物 ( (KI, NaIKI, NaI及复方碘溶液及复方碘溶液) ) 小剂量碘小剂量碘 作用：作用：补充不足补充不足 用途：用途：单纯性甲状腺肿（大脖子病）单纯性甲状腺肿（大脖子病） Huang HL/Department of Pharmacology 补碘补碘 孕妇和孕妇和2 2岁以下儿童是补碘重点特殊人群，特岁以下儿童是补碘重点特殊人群，特 别在缺碘地区，可致智力损害、单纯性甲状别在缺碘地区，可致智力损害、单纯性甲状 腺肿及呆小病等腺肿及呆小病等 我国规定长期供应加碘食盐为主的综合防治我国规定长期供应加碘食盐为主的综合防治 措施，常用稳定性较好的碘酸钾加工食盐，措施，常用稳定性较好的碘酸钾加工食盐， 含碘比例为含碘比例为1:20000500001:2000050000 Huang HL/Department of Pharmacology 碘及碘化物碘及碘化物 大剂量碘大剂量碘抗甲状腺作用抗甲状腺作用 机制机制： 高浓度高浓度I I - - 抑制抑制TGTG蛋白水解酶蛋白水解酶T T 3 3 和和T T 4 4 不能和不能和 TGTG解离，可拮抗解离，可拮抗TSHTSH促进激素释放的作用；促进激素释放的作用； 影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的缩合，减少影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的缩合，减少 T T3 3 、T T 4 4 的合成；的合成； 碘及碘化物碘及碘化物 大剂量碘大剂量碘 用途用途： 甲亢术前准备甲亢术前准备拮抗拮抗TSHTSH促进腺体增生的促进腺体增生的 作用，使腺体缩小，血管增生减轻，质地变作用，使腺体缩小，血管增生减轻，质地变 韧，便于手术。韧，便于手术。 甲状腺危象治疗甲状腺危象治疗抑制抑制 T T 3 3 、T T 4 4 的释放，合的释放，合 用硫脲类，危象消除即停药用硫脲类，危象消除即停药 作用自限性：作用自限性： o o 碘化物不能单独用于甲亢的内科治疗。碘化物不能单独用于甲亢的内科治疗。 Huang HL/Department of Pharmacology 不良反应不良反应 急性过过敏反应应：用药后立即或几小时后 发生，主要表现为血管神经性水肿：上呼 吸道，喉头。 慢性碘中毒：粘膜刺激症状：口腔及咽喉 部， 鼻窦和眼结膜。停药后可消退。 诱发甲状腺功能紊乱（双向性） 诱发甲亢；诱发甲减和甲状腺肿； 可进入乳汁并通过胎盘新生儿甲状腺肿 压迫气管，致命孕妇妇及乳母应应慎用 碘及碘化物 Huang HL/Department of Pharmacology 放射性碘（放射性碘（131 131I I） ） 药理作用药理作用 射线占射线占99%99%，射程在，射程在2 2mmmm，其辐射作用仅限其辐射作用仅限 于甲状腺内，破坏甲状腺实质于甲状腺内，破坏甲状腺实质，很少波及周围，很少波及周围 组织，近似组织，近似切除部分甲状腺切除部分甲状腺的作用的作用 射线占射线占1%1%，穿透力强，可在体表通过仪器，穿透力强，可在体表通过仪器测测 定定 Huang HL/Department of Pharmacology 临床应用：临床应用： 甲亢的治疗甲亢的治疗 不宜手术、术后复发、不宜手术、术后复发、 硫脲类无效