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胃 癌 化 疗 2019/1/7 1 一、概况： l胃癌是化疗相对敏感性肿瘤，晚期和 转移性胃癌难以治愈，仅能达到姑息 性治疗的目的。 l化疗在胃癌治疗上的作用主要在四个 方面： 1、胃癌切除术后的辅助化疗，用于消 灭残存的微小肿瘤，防止复发； 2、姑息性治疗，用于已经发生转移的 难以治愈病例； 3、术前的新辅助治疗； 4、术中化疗。 2019/1/7 2 术前化疗 l又称新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy），短程化疗使癌灶局限 ，提高手术切除率，并抑制癌细胞生 物活性，减少术中播散，消灭亚临床 灶，减少术后复发，减少手术切除难 度，增加手术的安全性与有效性。 2019/1/7 3 术中化疗: l术中将化疗药直接注入腹腔（有腹膜 播散种植或残留癌灶时）或动静脉（ 按照转移部位）。主要是预防肿瘤在 腹腔内复发。 l胃癌术后局部复发率高达38%-85%， 尤其是淋巴结有转移的患者，局部复 发率高达80%以上。 2019/1/7 4 术后化疗： l重点是期患者，针对亚临床灶辅助 化疗，防止复发与转移，有可能提高5 年生存率。 l术后化疗十分必要。最近完成的 swog9008研究结果显示，术后联合 放化疗的3年无病生存率及中位生存期 均优于单纯手术者。 2019/1/7 5 晚期姑息化疗： l治疗原发及转移灶，可以获得较好近 期疗效，缓解症状，改善生活质量， 尽量延长生活质量。 l既往晚期胃癌治疗情形是：有效率提 高，缓解期短，生活质量改善不理想 ，生存期延长不明显。 l随着新的抗癌药物在临床上广泛应用 ，以及新的给药策略，姑息性化疗显 示出明显临床受益，生存期提高一倍生存期提高一倍 以上以上。 2019/1/7 6 化疗分为诱导化疗和补救化疗。 l诱导化疗：induction chemotherapy，首 选方案，一线方案。初次化疗至关重初次化疗至关重 要要，对整个病例疗效、毒副反应、患 者耐受性影响较大。 l补救化疗：salvage treament，挽救治 疗。诱导化疗失败后一般不能再用原诱导化疗失败后一般不能再用原 方案药物化疗方案药物化疗，应该选用二线药物联 合化疗。 2019/1/7 7 二、化疗适应症： 1、早期胃癌术后可不化疗，有下列情况 者可酌情化疗： la：病理类型恶性程度高； lb：脉管癌栓或淋巴结转移； lc：浅表广泛型癌灶面积大于5cm2； ld：多发癌灶； le：青年患者（40岁以下）。 2、进展期胃癌：包括不能手术者、姑息 手术者、根治术后复发不能再手术者 ，应采用联合化疗为主的内科综合治 疗。 2019/1/7 8 三、常用方案 date 9 l在一线治疗中证实有效的单药是5-fu 、ddp、vp-16、cpt-11、mmc、 paclitaxel、s-1、uft、xeloda、l- ohp等，有效率14%-44%。作为二线 治疗单药有效率是12%-26%。 lfamtx、elf、ecf、pelf为胃癌基 本联合方案。 2019/1/7 10 单 药 口 服 化 疗 date 11 单药口服化疗1：呋喃氟尿嘧啶 l呋喃氟尿嘧啶：喃氟啶，替加氟，ft-207， tegafur，futraful。 l特点：时间依赖性细胞抑制剂时间依赖性细胞抑制剂（药物与肿瘤 细胞接触时间越长，杀伤瘤细胞越多），半半 衰期长衰期长，5-18.6小时（5-fu 0.5小时）,化疗化疗 指数为指数为5-fu5-fu的的2 2倍倍。在血及组织中维持12小 时，24小时后组织中含量才明显下降。口服 吸收好，脂溶性，能透过血脑屏障能透过血脑屏障。胃癌有 效率23%，直肠癌有效率28%，结肠癌有效 率14%。 l用法：每日800-1200mg，分3-4次，或100- 150 mg/m2，每日3次，可连续用3-6个月， 总量20-40g；静滴：每日15-20mg/kg，溶入 500ml生理盐水或5%葡萄糖液中，约30日为 一疗程。 2019/1/7 12 单药口服化疗2：优氟啶 l优氟啶：uft，是ft-207与尿嘧啶的复方制 剂。 l特点：二者1 1：4 4配合抑制了配合抑制了5-fu5-fu在肿瘤组织在肿瘤组织 中的分解中的分解，提高了疗效。胃癌有效率27.7% ，大肠癌为25%，胰腺癌、胆囊及胆管癌亦 为25%，肝癌0-19.2%。疗效高于ft-207、5- fu。可能透过血脑屏障可能透过血脑屏障。 l用法：每日3次，每次2-4片，6-8周为一疗 程。 date 13 单药口服化疗3：卡莫氟 l卡莫氟：carmofur，嘧福禄，hcfu l特点：hcfu不需经过肝脏药物代谢酶 的作用就能释放出5-fu，故肝功能损肝功能损 伤者也能使用伤者也能使用。疗效优于5-fu、ft- 207，胃癌有效率20%，大肠癌35%- 43.2%。可透过血脑屏障可透过血脑屏障。 l用法：200mg/次，3-4次/日，或 140mg/m2，每日3次，总量30g左右。 或200mg，tid，d1-14，q28d。 2019/1/7 14 单药口服化疗4：脱氧氟尿苷 l脱氧氟尿苷：doxifluridine，5-dfur ，氟 铁龙。 l特点：药物进入体内后通过嘧啶磷酸化酶活 化，转变为5-fu后起作用，此酶在肿瘤组 织中含量远比正常组织中高，故肿瘤组织内肿瘤组织内 药物浓度高，治疗指数是其他氟尿嘧啶类药药物浓度高，治疗指数是其他氟尿嘧啶类药 物的物的10-1510-15倍以上倍以上。高龄患者慎用。胃癌有 效率35.7%。与mmc联合治疗大肠癌有效 率30.8%。 l用法：800-1200mg/日，分3-4次饭后服用， 6-8周为一疗程。或400mg，tid，d1-21， q28d。日最大耐受剂量为2100mg。 2019/1/7 15 单 药 静 脉 化 疗 date 16 单药静脉化疗 1：丝裂酶素 l丝裂酶素：mmc，自力酶素， mitomycin c，mytomycin。 l特点：g1g1期细胞最敏感期细胞最敏感，其作用在一 定程度上与烷化剂相似，乏氧细胞对与烷化剂相似，乏氧细胞对 其比较敏感其比较敏感。与adm合用有协同作用 ，并可增加其心脏毒性，通常发生在 mmc累计量55mg/m2以上，pdd可以 增加mmc的细胞毒作用。单药胃癌有 效率35%，大肠癌12%。 l用法：4mg/m2/次，每周一次，或10- 20mg/m2，每6-8周一次，iv。 2019/1/7 17 单药静脉化疗2：紫杉醇 l紫杉醇：paclitaxel，ptx。 l特点：抗微管药物，作用机制与其他 抗微管药物不同，特异性结合到小管 位上，导致微管聚合成团成束并稳定 。主要在肝脏中代谢，肾功能不全一肾功能不全一 般不影响般不影响ptxptx化疗化疗。严重的过敏反应 、神经毒性是其独特副反应，且联合 用药时先用顺铂可增加其主要毒性先用顺铂可增加其主要毒性。 严重的过敏反应可能是致死性严重的过敏反应可能是致死性的，应 严格按操作规范行预处理。 l用法：150-250mg/m2，d1，或90 mg/m2，第1、8天，21天为一周期。 国内多用135-175mg/m2。 2019/1/7 18 评价： l紫杉类药物，包括紫杉醇、多西紫杉 醇，单药治疗晚期胃癌有效率在20% 以上。 l是晚期胃癌一线方案化疗失败后的有 效挽救药物挽救药物。 lcascinu等应用紫素治疗pelf方案化疗 后失败的晚期胃癌36例，225 mg/m2， civ3h，q21d，rr22%，中位缓解期5 个月，中位生存期8个月，44%的患者 生活质量改善。 2019/1/7 19 单药静脉化疗3：泰索帝 l泰索帝：docetaxel，txt。 l特点：在细胞内浓度高、时间长，稳定微管 作用比比ptxptx大二倍大二倍，并能诱导微管束装配。 抗瘤谱比pxt广，与与ptxptx有不完全交叉耐药有不完全交叉耐药 ，与，与pddpdd、5-fu5-fu无交叉耐药，对无交叉耐药，对p p糖蛋白高糖蛋白高 表达的许多肿瘤也具有活性表达的许多肿瘤也具有活性。与ctx、vp- 16、5-fu合用有协同作用，与pdd、adm 联合未显示任何协同作用。水肿综合症（血 管水肿、液体潴留综合征）是其独特副反应 。 l用法：60-100mg/m2，国内多用75 mg/m2， d1，q21d，有效率17.5%-24%，cr0%-10% 。 2019/1/7 20 单药静脉化疗3：泰索帝 l泰索帝：docetaxel，txt。 l评价：roth ad等单药使用docetaxel的 期临床研究显示，作为晚期胃癌一 线治疗的有效率为17%-24%，总生存 期7.5-8个月，作为二线治疗的有效率 为20%-24%，在日本研究协作组单药 治疗晚期胃癌129例及mavroudis等单 药治疗晚期胃癌30例资料中，无论是 初治还是复治，均出现完全缓解出现完全缓解病例 ，可见doxetaxeldoxetaxel在胃癌治疗的挽救中在胃癌治疗的挽救中 显示了无与伦比的优势显示了无与伦比的优势。 2019/1/7 21 联 合 方 案 date 22 联合方案1：fam方案 l5-fu 600mg/m2，第1、2、5、6周, adm 30mg/m2， 第1、5周, mmc 10mg/m2，第1周， 6周为一疗程，cr+pr=35%。 l20世纪80年代中期，此方案作为治疗 转移性胃癌的标准方案标准方案长达十年之久 ，但其完全缓解率低，有效时间及中 位生存时间都短。 2019/1/7 23 联合方案2：famtx方案 l5-fu 1500 mg/m2，d1, dam 30 mg/m2，d14, mtx 1500 mg/m2，d1, cf解救 15 mg/m2，po q6h for 48 h, q28d，rr26%-59%，cr0-12%。 l此方案是胃癌第二代化疗方案的典型第二代化疗方案的典型 方案方案，曾经被部分学者认为是治疗胃 癌的“金标准金标准”，但近年来重复试验疗 效并不理想。 2019/1/7 24 联合方案3：elf方案 l vp-16 120 mg/m2，d1-3, lv 300 mg/m2，d1-3, 5-fu 500 mg/m2，d1-3, q21-28d, rr31.7%-52%. l此方案是preusser和wilke在20世纪80年代 末为6565岁以上或不能使用蒽环类药物的患者岁以上或不能使用蒽环类药物的患者 设计的，疗效及耐受性均可。近年来常以此 方案为基础，添加不同的化疗药组成新的方 案，如加pdd成pelf方案，加hcpt成 helf等，均是治疗晚期胃癌的基本方案。 2019/1/7 25 联合方案4、ecf方案： l epi 50 mg/m2，d1, cddp 60 mg/m2，d1 5-fu 200 mg/m2/d,civ24h, rr 15.3%-71%，cr达11.2%. l此方案由治疗胃癌最有效的三个单药组成最有效的三个单药组成， 有效率高及安全性好，在不同的报告中都获 得广泛验证，是近些年的热点方案之一。 water等的274例随机对照研究显示，ecf 方案在有效率、中位生存时间和毒副反应方 面均优于famtx，rr分别为46% vs 21% （p=0.00003），mst为8.7月vs 6.1月 (p=0.0005)，2年生存率为14% vs 5%(p=0.0003)。webb等比较ecf与 famtx，结果类似，有效率分别为45% vs 21%，p=0.0002，mst8.9个月vs 5.7个月， p=0.0009。 2019/1/7 26 联合方案5： lefp方案 l epi 35 mg/m2， d1, qw8 cddp 40 mg/m2， d1 lf 250mg/m2，d1 5-fu 500mg/m2，d1 cr+pr = 43%-72%，cr达13%。 l此方案是近些年有效率最高的热点方案之一 ，但毒副反应较大，尤其是骨髓抑制。 l我科较早选用此四药设计出类似方案：epi 50 mg/m2，d1，pdd 45 mg/m2，d1-2，lv 200 mg/m2，d1-5，5-fu 500 mg/m2，d1-5 ，治疗转移性胃癌，有效率为57.1%， cr11.9%，副反应可耐受。 2019/1/7 27 联合方案6：tlf方案 l paclitaxel 135-175 mg/m2，d1 pdd 20 mg/m2，d1-5 5-fu 750 mg/m2，d1-5 q28d，or46.2%-70%，cr10%. lpaclitacel与pdd、5-fu有协同作用， 疗效显示出较大优势。 l粒细胞减少及周围神经毒性较重，是 此方案不足之处。 2019/1/7 28 四、胃癌化疗进展及新的方向 date 29 l随着新的细胞毒药物不断研制和临床 应用，以及给药方式的不断探索，胃 癌治疗有效率及生存均有改善。在ii期 临床研究中，有效率达到有效率达到65%65%以上以上。 l目前的热点研究主要是下列药物的联 合化疗： 2019/1/7 30 胃癌化疗进展及新的方向1：紫杉类 l紫杉类，taxane。 l此类药作用于m期，在进展期胃癌的 临床研究中已显示出领先优势。联合 pdd、5-fu治疗胃癌有效率可从33% 提高到56%，总生存提高到9-10个月。 ldc方案多中心研究cr7%-10%cr7%-10%。 2019/1/7 31 tax-325研究： l著名的国际多中心随机研究tax-325研究是 进展期胃癌一线治疗迄今为止最大规模迄今为止最大规模的iii 期研究。 ltcf：txt 75 mg/m2，d1， pdd 75 mg/m2，d1， 5-fu750 mg/m2，d1-5，q21d lcf： pdd 100 mg/m2，d1， 5-fu 1000 mg/m2，d1-5，q28d） l2004年asco年会上报告了iii期研究的中期 结果：or39% vs 23%，p=0.012，1年生存 率44.1% vs 31.6%，较cf组明显改善。 2019/1/7 32 tax-325研究： ltax-325研究的ii期研究为tcf vs tc 。 l结果：tcf取得了更好的有效率（54% vs 32%），且ttp也较长，血液学毒 性相当，但总生存率无差异。 2019/1/7 33 胃癌化疗进展及新的方向2： 奥沙利铂 l奥沙利铂：oxaliplatin，l-ohp，草酸 铂，乐沙定，艾恒。 l为第三代铂，与顺铂有不完全交叉耐 药，与5-fu有协同作用，对对5-fu5-fu及铂及铂 类耐药患者仍然有效类耐药患者仍然有效。最著名的联合 方案有folfox4、folfox6。 ( l- ohp加de-gramont方案构成了 folfox1至folfox7系列相似方案) : 2019/1/7 34 胃癌化疗进展及新的方向2： 奥沙利铂 lfolfox4: l-ohp 85 mg/m2，d1 q14d12 cf 200 mg/m2，d1、2，civ2h, 5-fu 400 mg/m2，d1、2，iv bolus 600 mg/m2，d1、2 ， civ22h lfolfox6: l-ohp 100 mg/m2，d1 q14d12 cf 400 mg/m2，d1，civ2h, 5-fu 400 mg/m2，d1 iv bolus 2.4g-3.0g/m2，d1 civ46h l有效率达50%以上，完全缓解率4%，对铂 类治疗失败者也获得26%的缓解率。 2019/1/7 35 胃癌化疗进展及新的方向3： 伊立替康 l伊立替康：irinotecan，cpt-11，开普拓。 lii期临床研究显示，cpt-11单