从药理学看厄他培南课件

碳氢酶烯，爱恨情仇 305医院 呼吸内科 刘勇谋 药理 消化链球菌属等革兰阳性菌群 革兰阳性菌群 金黄色葡萄球菌,肺炎链球菌等 肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌 等革兰阴性菌群 脆弱类杆菌属等革兰阴性菌群 细菌 需氧菌 4th头孢霉素, 3rd 头孢霉素, MRSA 喹诺酮 VCM,LZD etc 从重度感染的降阶梯治疗来看初始治疗药物的定位从重度感染的降阶梯治疗来看初始治疗药物的定位 碳青霉烯类药物 厌氧菌 Anti anaerobs 监制：昭和大学医学部 临床感染症学 教授 二木芳人先生 碳青霉烯类的分类 特点药物 第一类对非发酵G-杆菌作用有限，适 用于复杂性或产ESBL肠杆菌所 致社区获得性感染 厄他培南 第二类对包括非发酵G-杆菌在内的绝 大多数致病菌均有效，适用于 医院获得性感染 亚胺培南 美罗培南 比阿培南 帕尼培南 多利培南（未在中国上市） 第三类除第二类的菌谱以外尚对MRSA 有效 CS-023（tomopenem, 未上市） 1. Shah PM JAC 2003; 52:538-542 1. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 2. Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-1111 3. Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37 # MIC值 亚胺培南美罗培南比阿培南厄他培南帕尼培南 金葡菌、链球菌 + 肠球菌(粪肠球菌) + 厌氧菌 + 肠杆菌 + 产AmpC/ESBLG-菌 +ND 铜绿假单胞菌/不动杆菌 + 碳青霉烯类的比较: 体外抗菌谱 碳青霉烯的基本概念 -具有强效、广谱、耐酶三重优势 （一）woodward的构想和研发 哈佛大学woodward教授提出把青霉素类与头孢 菌素类的母核融合 在一个母核中，从而具有强、广、耐三重优势 ，首先上市的亚胺培南呈 现更耐酶、更广谱、更强效三重优势 ，具有里程碑的巨大意义。 头孢烯（Cefem ） 青霉烯（ Penem） 碳青霉烯（ Carbapenem） 碳青霉烯（ Carbapenem） 青霉烷（Penam ） 7 碳青霉烯的结构三优化 优化母核 1.结合了青霉素5元环和头孢烯的共轭双键 ，碳青霉烯强力的抗菌活性，取决于环 的张力和邻位双键的双重活化影响。 2.把S原子换成C原子，键角变小（从120 变成108）使二氢吡咯环形成平面结构 。 优化桥头H 的反式结构 6位-H与桥头5位-H呈反式构型（头孢菌 素等）都是顺式构型从而能给靶位提供更 佳结合部位，而同时赋予对-内酰胺酶的稳 定性。并对-内酰胺酶有抑制作用。 优化4位和2 位的侧链 1.-羟乙基侧链提高 对-内酰胺酶的稳定 性，并有抑制作用。 2.碱性烷基硫醚侧链（包括脒乙基硫醚和 吡咯乙基硫醚侧链两类）提高对G-杆菌 的作用。 -内酰 胺环 碳青霉烯 环 碳原子键角108 硫原子键角 120 碳青霉烯具有更耐酶、更广谱、更强效的 三重优势 碳青霉烯囊括了青霉素类、头孢烯类、头霉烯类三类的优势。 从G+ /G-，厌氧/需氧，杆菌/球菌具有更广的抗菌谱 碳青霉烯类烯类 更耐酶优势优势 一、肠肠杆菌科细细菌耐药药率（%） 抗菌药物肠杆菌科细菌（35788株） 亚胺培南5.3 美罗培南5.4 厄他培南5.4 阿米卡星5.5 TZP7.4 CSL9.1 头孢他啶27.4 头孢吡肟22.8 庆大霉素33.6 环丙沙星38.6 CHINET 耐药检测 2014年仅供医学专业人士参考 碳青霉烯类烯类 更耐酶优势优势 二、肠肠杆菌科细细菌耐药药率（%） 抗菌药物 大肠埃希菌 （16511） 克雷伯菌 （11308） 变形杆菌 （1732） 肠杆菌属 （3418） 亚胺培南0.910.51.54.5 美罗培南1.013.42.13.3 厄他培南1.210.93.37.7 阿米卡星4.09.04.53.3 TZP3.413.91.69.5 CSL5.416.12.98.9 头孢他啶28.829.17.332.8 头孢吡肟28.122.69.112.8 头孢西丁13.612.12.591.3 磷霉素7.3- CHINET 耐药检测 2014年 碳青霉烯类烯类 更耐酶优势优势 三、肠肠杆菌科细细菌和不发发酵糖G-杆菌的耐药药率（% ） 抗菌药物 肠杆菌科 （35788） 不发酵糖菌 （19967） 亚胺培南5.347.5 美罗培南5.444.1 厄他培南5.4- 阿米卡星5.529.3 TZP7.438.9 CSL9.127.2 头孢他啶27.442.8 头孢吡肟22.844.5 庆大霉素33.6- 环丙沙星38.640.9 CHINET 耐药检测 2014年 碳青霉烯类烯类 更耐酶优势优势 四、产产与非产产ESBLs大肠肠埃希菌的耐药药率（%） 抗菌药物耐药率耐药率 产ESBL (9210株) 非产ESBL (7301株) 亚胺培南0.61.3 美罗培南0.61.3 厄他培南1.01.5 TZP3.63.2 阿米卡星5.42.1 CSL7.42.8 头孢他啶44.58.6 头孢吡肟44.57.2 庆大霉素54.336.7 环丙沙星71.442.7 13 碳青霉烯类更耐酶 五、G- 菌-内酰胺酶 14 一、厄他培南是美罗培南的衍生物 厄他培南美罗培南 厄他培南的构效关系 二、厄他培南延长了美罗培南的侧链 厄他培南模拟长效三代 头孢（头孢曲松）的酸性侧 链，延长半衰期。是以间位 羧基苯胺和H取代了美罗培 南的二甲氨基，增加了酸性 ，延长了半衰期（t1/2=4h ）。对不发酵糖菌不敏感。 15 N H H 3C O H H O O O C S N O N CH3 H 3C CH3 H H N H H 3C O H H O O O C S N O H N CH3 CO O H H N a 厄他培南 美罗培南 羟乙基-内 酰胺酶稳定性 N H H 3C O H H O O O C S N H N H2 亚胺培南 1位甲基延缓肾脏水解 苯甲酸改变分子的整体电荷状态，使其具有 高蛋白结合率，延长半衰期 不同碳青霉烯类药物的结构比较 桥头氢反式构型，提高对酶的稳定性。并对-内酰胺酶有抑制作用。 脒乙基硫醚-提高对G-杆菌的作用， 特别是铜绿假单胞菌 碱性基团 碱性基团 碱性基团 酸性基团 厄他培南广谱抗菌 不同于其他碳青霉烯类药物 3. S Afr Med J. 2004;94(10 Pt 2):857-61. 与青霉素、头孢菌素和-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂相比，碳青霉烯类药物的抗菌谱更广 碳青霉烯类能广谱覆盖各种G-菌、G+菌和厌氧菌；分级管理具有导向性 17 碳青霉烯的药动学参数 厄他培南是半衰期最长的碳青霉烯 对于时间依赖性抗菌药，半衰期长具有重要的临床意义 碳青霉烯类疗效最大化所需要的%TMIC 1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版 3.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 %TMIC：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率 （% of dose interval） 药物获得较好杀菌活性所需%TMIC 碳青霉烯类40%（强效） 青霉素50% 头孢菌素60-70% 碳青霉烯的给药方案 时间依赖性抗菌药与药物浓度超过 MIC的时间呈正相关 %T MIC是时间概念 T MIC/40%，可近似采用50%理解 ，如给药间隔为12h，则 % T MIC = 1/2 = 6h = 50% 时间依赖性内酰胺类抗生素 抗 菌 药 浓 度 大于MIC 的时间 MI C90 时 间 T 1 T 2 T MIC TMIC 给药间隔 100%=%TMIC %T MIC是血药浓度大于MIC以上的时间与给药间隔的百分比 时间依赖性抗菌药优化给药方案的关键措施是： 增加给药次数和/或延长输注时间，特别是对短半衰期又无较长PAE的药物 。 -内酰胺类喹诺酮类共有中枢不良反应 GABA能神经元 GABA调 变蛋白 GABAC1- C1- C1-通道 BDZ受体 GABA受体 突触后膜 碳青霉烯的安全性 临床应用 亚洲及国内临床指南推荐 Int J Antimicrob Agents. 2007. 30(2): 129-133 全科医学临床与教育. 2007. Vol.5 ,No.4: 270 Journal of Infection (2011) 63, 114-123； 中国急救医学 2011，vol 31，No10:865-871； 中国急救医学 2011，vol 31，No11:961-965 在日本2008最新院内肺炎指南中的地位 帕尼培南/倍他米隆（PAPM/BP） 【1次0.5g1g 1日24次】 （极量为1日2g） 轻症感染轻症感染 因因PAPMPAPM对绿脓效果差，与厄他培南相似对绿脓效果差，与厄他培南相似 美罗培南（MEPM） 亚胺培南 （IPM） 中度感染和重度感染中度感染和重度感染 多利培南（DRPM） 比阿培南 （BIPM） 中度感染的二线药物中度感染的二线药物 由于多利培南、比阿培南 被批准的给药剂量小 日本呼吸系统学会“关于呼吸系统感染性疾病的指南”成人医院获得性肺炎诊疗 指南 耐药形势 2010年CHINET 14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率（%） 对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别为25.8%和30.8%， 对阿米卡星、酶抑制剂复方制剂、第三代和第四代头孢菌素 和环丙沙星的耐药率15.3%23.9%, 对其他的抗菌药的耐药率为25%30% 2010年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%) 细菌的耐药率（%） 对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别为57.1%和58.3% 对舒普深和米诺环素的耐药率分别为30.7%和31.2% 对第三代和第四代头孢菌等的耐药率50% 最新：2015年细菌分离数量 菌名数量% 1鲍曼不动杆菌93222.82% 2铜绿假单胞菌69617.04% 3酵母菌66116.19% 4肺炎克雷伯菌55513.59% 5大肠埃希菌2506.12% 6嗜麦芽窄食单胞菌1493.65% 7奇异变形杆菌1192.91% 8金黄色葡萄球菌1192.91% 9屎肠球菌842.06% 10粪肠球菌(D群)571.40% 11表皮葡萄球菌531.30% 12阴沟肠杆菌521.27% 13溶血葡萄球菌451.10% 我院呼吸科常见病原菌分离情况 细菌名称株数百分比 铜绿假单胞菌23326.15% 肺炎克雷伯菌17219.30% 鲍曼不动杆菌14616.39% 嗜麦芽窄食单胞菌535.95% 奇异变形杆菌434.83% 大肠埃希菌424.71% 金黄色葡萄球菌394.38% 屎肠球菌242.69% 洋葱伯克霍尔德菌212.36% 阴沟肠杆菌121.35% 铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药率 不动杆菌属对抗菌药的耐药率 克肺炎雷伯菌属对抗菌药的耐药率 细菌耐药与附加损害 附加损害是指使用抗菌药物治疗后出现的 “生态学”副反应，即：由于抗生素的使 用选择出耐药细菌 筛选出耐药菌株 筛选出MDR菌株，促进定植 Adapted from Paterson DL. Clin Infect Dis. 2004;38(suppl 4):S341S345. 耐药菌是筛选出来的 敏感菌落中存 在着自发的突 变菌株 抗菌药的使用 Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800 给予抗菌治疗 后，因为敏感 菌株的相继死 亡，突变菌株 被选择出来 在治疗过程中 耐药成为临床 表现 耐药菌克隆在 过去曾是敏感 的菌落中生长 Antibiotics and Collateral Damage “三代头孢菌素的使用与VRE、产ESBL的肺炎克雷伯菌、对-内酰胺药耐药的 不动杆菌和艰难梭状芽孢杆菌感染（CDI）有关；喹诺酮的使用与MRSA和耐喹 诺酮铜绿假单胞菌及CDI有关由于附加损害三代头孢菌素和喹诺酮类都不适 合作为医院感染的经验首选” Dr. David L Paterson CID 2004:38 (Suppl 4) S341 “尽管头孢他啶和头孢噻肟的使用量降低了，万古霉素耐药肠球菌（VRE）感 染率仍然增加，这可能是由于头孢吡肟使用增加所致 ” Kerry M. Empey, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002 “在不同的研究中，亚胺培南的使用被确定在当地是导致对碳氢霉烯耐药和内 酰胺耐药的铜绿假单胞菌主要相关因素” Dr. Lepper et al, AAC, Sept. 2002, p. 29202925 附加损害导致的耐药菌株与相关性 MRSA VRE 产产ESBLs 菌株 MDR铜绿铜绿 假单单胞菌 MDR不动动杆菌 难难辨梭状芽孢孢杆菌 碳青霉烯类 (亚胺培南/美罗培南) 三 代 头 孢 菌 素 喹 诺 酮 真菌的定植和感染 四代头孢菌素 (头孢吡肟) Urbnek K.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8. Neuhauser et al. JAMA. 2003;289(7):885888 KM. Empey,et al. Pharmacotherapy 2002 ,22(1):81-87. Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 29202925 管理策略 多重耐药时代的抗菌药管理策略 管理策略包括选择合适抗菌药物足量、合理使用。合适 的抗菌药要求 对病原菌有效 耐药风险低 多重耐药时代，G-菌的耐药对抗生素管理策略提出挑战 确保有效覆盖 ESBLs 考虑逐渐增加的喹诺酮耐药 避免碳青霉烯的过度使用 减少碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌和不动菌属的选 择压力 Adapted from Weber DJ. Int J Infect Dis. 2006;10(S2):S17S24; Livermore DM. Lancet Infect Dis. 2005;5:450459; Hammond ML. J Antimicrob Chemother. 2004;53(suppl S2):ii7ii9; Jacoby GA, Munoz-Price LS. N Engl J Med. 2005;352(4):380391; Livermore DM. Clin Microbiol Infect. 2004;10(suppl 4):19. 法国巴黎一家教学医院的对其3个ICU患者进行了 一项历时2年的研究(入组患者N=2613) 持续给予具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物 ( 尤其是环丙沙星) 治疗，与诱导多重耐药的铜绿 假单胞菌相关. 这些资料提示“如果需要用抗菌药治疗G-菌，而 不需要覆盖铜绿时，应优先选择对铜绿活性小 的抗菌药，这有助于控制和减少多重耐药铜绿 假单胞菌的出现” Adapted from Paramythiotou E, et al. Clin Infect Dis. 2004;38:670677. ICUs=intensive care units. 碳青霉烯暴露的总体诊疗策略 经验性治疗理性判断尽可能减少碳青霉烯应 用 碳青霉烯疗效不佳及时分析合理替换减少暴 露 微生物结果明确后及时开始目标治疗采取合 理的轮换（降阶梯）策略 再次选择碳青霉烯经验治疗的理由 覆盖大部分肠杆菌科细菌，碳青霉烯耐药（较少） 覆盖部分碳青霉烯敏感的铜绿假单胞菌 覆盖部分碳青霉烯敏感的不动杆菌 对部分革兰阳性菌敏感 成为重症医院内感染患者、免疫 缺陷患者经验性治疗的最常选择 选择碳青霉烯经验性治疗应前考虑的问题 既往是否有碳青霉烯暴露史 既往是否有ICU入住史 既往是否有机械通气病史 既往是否有碳青霉烯耐药菌分离病史 是否留置各类植入导管或装置 住院时间是否1周，所在病房是否有铜绿、鲍曼流行 CRPA、CRAB、CRKP感染风险 是否有较碳青霉烯更佳的选择？根据当地监测结 果，可以选择酶抑制剂合剂氨基糖苷/氟喹诺酮 ？ 碳青霉烯经验性治疗前耐药性评估 病原菌的评估 革兰阳性or阴性 革兰阳性菌革兰阴性菌 肠杆菌or非发酵菌 耐药性的评估 肠杆菌是否产ESBLs、AmpC？非发酵菌对碳青霉烯耐药可能性？ 根据临床和既往疾病及抗生素治 疗史，当地微生物流行病学特征 及既往细菌培养、药敏特点综合 分析评估 碳青霉烯经验性治疗前耐药性评估 既往感染 革兰阴性菌 肠杆菌是否 产ESBLs、AmpC？ 非发酵菌对碳青霉烯 耐药可能性？ ESBL,AmpC阴性ESBL+AmpCAmpC阳性ESBL阳性 一,二代头孢 青霉素类耐药 三、四代头孢 青霉素类耐药 三代头孢、 青霉素类酶 抑制剂合剂耐药 三、四代头孢 青霉素类酶抑制 剂合剂均耐药 如何判断？ 碳青霉烯耐药 碳青霉烯耐药 其他类是否敏感 正确解读既往细菌培养结果药敏 特点是关键 几个不使用碳青霉烯的情况 ESBL，AmPC阴性患者选择三代头孢or酶抑制剂合剂 对产ESBLs菌株感染患者选择个体化治疗 选择碳青霉烯or酶抑制剂合剂 危重患者首选碳青霉烯 轻、中症患者合理使用酶抑制剂合剂提高疗效 对单纯产AmPC菌株感染患者选择个体化治疗 选择