慢阻肺巡回演讲课件

讲者：四川大学华西医院 梁宗安 慢阻肺的定义、发病机制 内容 慢阻肺的诊断、评估 对优化慢阻肺治疗的一些思考 2 慢阻肺的定义、发病机制 内容 慢阻肺的诊断、评估 对优化慢阻肺治疗的一些思考 3 慢性阻塞性肺疾病 是一种可预防、 可治疗的常见 疾病 特征为持续存 在的气流受限 气流受限呈进行性 发展，伴有气道和 肺对有害颗粒或气 体所致慢性炎症反 应的增加 急性加重和合并症 影响患者整体疾病 的严重程度 GOLD 2013 慢阻肺的定义 4 GOLD 2013. Zhong N, Wang C, Yao W, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(8):753-60. 与艾滋病一起名列第四大死亡原因的疾病 2002年约274万人死于慢阻肺 2020年将成为世界第三大死因 全球范围 慢阻肺的流行病学特点 5 40岁以上人群患病率达8.2% 第三位死亡原因的疾病 诊断率低，只有35.1%的慢阻肺患者被诊断 病情较重，超过60%的患者肺功能属于GOLD 、 级 我国 慢阻肺的流行病学特点 6 炎症机制 氧化应激反应增强 蛋白酶和抗蛋白酶 系统失衡 胆碱能神经张力增高 炎症细胞 中性粒细胞 巨噬细胞 T淋巴细胞 B淋巴细胞 嗜酸粒细胞 上皮细胞 炎症介质 LTB4 IL-8 ,IL-6 TNF- TGF- 慢阻肺的发病机制 7 过敏 哮喘 吸烟 、环境污染、 感染 慢阻肺 大气道 小气道 小气道 气道慢性炎症 （气道、肺实质、肺血管） 慢阻肺与哮喘诱发炎症的不同点 8 哮喘 致敏因素 哮喘型气道炎症 CD4+T淋巴细胞 嗜酸粒细胞 慢阻肺 有害物质 慢阻肺型气道炎症 CD8+T淋巴细胞 巨噬细胞和中性粒细胞 可 逆 持续受限 慢阻肺与哮喘诱发炎症的不同点 9 炎症机制 氧化应激反应增强 蛋白酶和抗蛋白酶 系统失衡 胆碱能神经张力增高 NF-B IL-8 中性粒细募集 TNF- 抗氧化剂 O2-, H202 OH., ONOO- 抗蛋白酶 SLPI 1-AT 蛋白酶 1-抗胰蛋白酶 分泌型白细胞蛋白酶抑制剂 弹力素 金属蛋白酶组织抑制剂 中性粒细胞弹性蛋白酶 组织蛋白酶 基质金属蛋白酶(MMP)1,9,12 颗粒蛋白酶等 慢阻肺的发病机制 10 气道上皮 中枢神经系统 迷走神经 副交感神经节 ACh ACh ACh 炎症细胞介质 粘膜下腺 毒蕈碱受体 刺激物 (如吸烟、细菌、病毒) 气道平滑肌收缩 粘液 分泌过多 Peter J. Barnes，Chest，2000 慢阻肺胆碱能神经张力增高发病机制 11 小气道疾病 气道炎症 气道纤维化，气管腔栓塞 不断增加的气道阻力 肺实质损坏 肺泡壁破坏 弹性回缩力减低 GOLD 2013 慢阻肺气流受限的机制 12 慢阻肺的定义、发病机制 内容 慢阻肺的诊断、评估 对优化慢阻肺治疗的一些思考 13 临床表现 慢性咳嗽、咳痰 和（或）呼吸困难 应行肺功能检查 肺功能测定指标是诊断 慢阻肺的金标准 慢阻肺的诊断要点 GOLD 201314 应根据临床表现、危险因素接触史、肺功能检查等资料综合 分析确定 肺功能测定指标是诊断慢阻肺的金标准 存在不完全可逆性气流受限是诊断慢阻肺的必备条件 用支气管舒张剂后FEV1/FVC 2 or CAT 10 较多症状 (B or D) 首先评估症状 (C)(D) (A)(B) mMRC 0-1 CAT 2 CAT 10 慢阻肺综合评估 GOLD 201131 Risk (GOLD Classification of Airflow Limitation) Risk (Exacerbation history) 2 1 0 (C)(D) (A)(B) mMRC 0-1 CAT 2 CAT 10 Symptoms (mMRC or CAT score) 低风险（A or D） GOLD 1 or 2 0或1次急性加重/年 高风险(C or D) GOLD 3 or 4 2 次急性加重/年 (只要出现至少一次由急性加重 导致的住院即可被视为高风险) 再评估急性加重 慢阻肺综合评估 GOLD 201132 慢阻肺的定义、发病机制 内容 慢阻肺的诊断、评估 对优化慢阻肺治疗的一些思考 33 1.GOLD 2013. 2.Carreiro A, et al. Rev Port Pneumol. 2013;19(3):106-113 These goals should be reached with minimal side effects from treatment, a particular challenge in 慢阻肺 patients because they commonly have comorbidities that also need to be carefully identified and treatment. 上述目标（减少当前症状和 降低未来风险）的达成需要 同时使治疗的不良反应最小 ，这对于慢阻肺患者而言是 一大挑战，因为他们通常合 并其他疾病，同样需要仔细 判断和治疗1。 GOLD指南 葡萄牙一项研究显示：96.5% 慢阻 肺患者至少合并一种其他疾病2 代谢性疾病（ 糖尿病等） 心血管病 呼吸系统疾病 焦虑/抑郁 骨关节性疾病 其他 百分比（%） 长期治疗的安全性也是慢阻肺患者 临床管理需要关注的问题 34 临床试验 使用含丙酸氟替卡松 (如TORCH研究) 药物治疗的患者中，报告发生肺炎 的概率更高1, 2 观察性研究 在一项流行病学研究中，使用ICS是导致65岁以上慢阻肺患者肺炎住院风 险增加70%的危险因素3 Meta分析 使用ICS增加肺炎AE风险达 34%4 1. Calverley PM et al. N Engl J Med 2007; 356:775789; 2. Crim C et al. Eur Respir J 2009; 34:641647. 3. Ernst P et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:162166; 4. Drummond MB et al. JAMA 2008; 300:24072416 TORCH研究亚组分析：单独或联合 LABA，氟替卡松均增加肺炎风险 沙美特罗/氟替卡松 沙美特罗 氟替卡松 安慰剂 ICS与肺炎风险：问题的提出 35 慢阻肺诊断应结合临床症状和危险因素接触史，肺功 能测定指标是诊断慢阻肺的金标准 慢阻肺综合评估需要基于患者的症状、肺功能及急性 加重史 慢阻肺综合评估系统强调了预防未来风险(急性加重) 的重要性 小结 36 稳定期慢阻肺药物治疗方案 内容 稳定期慢阻肺治疗药物的药理学基础 稳定期慢阻肺治疗药物的循证医学证据 38 稳定期慢阻肺药物治疗方案 内容 稳定期慢阻肺治疗药物的药理学基础 稳定期慢阻肺治疗药物的循证医学证据 39 缓解症状 提高运动耐力 改善健康状况 预防疾病进展 预防和治疗急性加重 降低死亡率 GOLD 2013 缓解症状 降低风险 GOLD指南提出稳定期慢阻肺的 治疗目标 40 治疗策略 消除危险因素：戒烟，药物治疗和尼古丁替代治 疗 药物治疗：减轻症状，改善生活治疗，增加运动 耐力 41 支气管扩张剂是控制症状的核心 推荐使用吸入剂型 2受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱或者联合用药的选择 取决于药物的可获得性、病人症状缓解和对副作用的反应 支气管扩张剂可以作为按需或者是规律使用来预防和减轻 症状 吸入长效支气管扩张剂使用方便，相对于短效剂型在维持 症状缓解上更加有效 相对于增加单药剂量而言，联合应用多种支气管扩张剂的 效果更好，副作用的风险更低 支气管扩张剂 GOLD 2013 42 长效抗胆碱药物 噻托溴铵、格隆溴铵：24小时 阿地溴铵：12小时 TIOSPIR：比较干粉吸入与Respimat软雾吸入器 ，病死率与急性加重风险无差异，后者青光眼增 加 43 在FEV160%预计值的慢阻肺患者中， 规律吸入糖皮质激 素能改善症状、肺功能， 提高生活质量，减少急性加重 的频率（A类证据） 对于中度（B类证据）到极重度患者（A类证据）而言， 联合吸入糖皮质激素与长效2受体激动剂，在改善肺功 能、健康状态和减少急性加重方面比单药更有效 口服糖皮质激素有许多副作用。由于长期口服激素治疗众 所周知的副作用，关于这种药物治疗的远期效果的前瞻性 研究也受到了限制 糖皮质激素 GOLD 2013 44 对于存在慢性支气管炎、重度到极重度慢阻肺、既往有急 性加重史的患者，罗氟司特治疗使需要糖皮质激素治疗的 中重度急性加重发生率下降约15-20% （A类证据） 罗氟司特联合长效支气管扩张剂仍能改善肺功能（A类证 据） ， 但对患者的相关预后，尤其是急性加重方面的作 用还存在争议 PDE-4抑制剂 GOLD 2013 45 疫苗：流感疫苗的应用可以减少慢阻肺患者发生严重的疾 病（如需住院的下呼吸道感染）和死亡（A类证据） 抗生素：抗生素除用于治疗慢阻肺感染性急性加重或其他 细菌感染外，目前仍没有其他应用指征（B类证据） 化痰药和抗氧化剂：许多长期研究评估慢阻肺的常规化痰 治疗，结果却是有争议的。目前没有推荐普遍应用这类药 物。N-乙酰半胱氨酸可能具有抗氧化作用，故推测这类药 物对反复急性加重的患者有一定的治疗作用（B类证据） 免疫调节剂和镇咳药：不推荐常规使用 其他药物 GOLD 2013 46 患 者首 选次选备选 A SAMA 需要时 或 SABA 需要时 LAMA 或 LABA 或 SABA+SAMA 茶碱 B LAMA 或 LABA LAMA+LABA SABA 和/或 SAMA 茶碱 C ICS +LABA 或 LAMA LAMA和LABA 或 LAMA+PDE4抑制剂 或 LABA+PDE4抑制剂 SABA 和/或 SAMA 茶碱 D ICS + LABA 和/或 LAMA ICS+LABA+LAMA 或 ICS+LABA+PDE4抑制剂 或 LAMA+LABA 或 LAMA+PDE4抑制剂 羧甲司坦 SABA和/或SAMA 茶碱 慢阻肺稳定期药物治疗方案 GOLD 2013 47 稳定期慢阻肺药物治疗方案 内容 稳定期慢阻肺治疗药物的药理学基础 稳定期慢阻肺治疗药物的循证医学证据 48 （一）支气管舒张剂 2受体激动M胆碱受体 拮抗剂 茶碱类 49 李瑞等, 药理学(第五版), 人民卫生出版社, 2003. 2 -肾上腺素受体激动剂的药理作用 松弛气道平滑肌 抑制肥大细胞和中性粒细胞释放炎性介质 减少血管渗漏，减轻组织水肿 50 肾上腺素 异丙肾上腺素 沙丁胺醇 福莫特罗 沙美特罗 肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇沙美特罗福莫特罗 特异性/激动剂1和2 激动剂 选择性2 激动剂 选择性2 激动剂 选择性2 激动剂 起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效 作用时间短效短效短效长效长效 Diamant Z, et al. Respir Med. 2007;101(3):378-88. 2受体激动剂的发展 51 沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗 受体亲和力高高高 起效速度快快慢 支气管舒张作用的 持续时间 短长长 激动剂活性完全激动剂完全激动剂部分激动剂 亲脂性低中高 长效 速效 量效 Lotvall J. Respir Med. 2001;95(Suppl B): S7-11. 常见2受体激动剂的药理学特性 52 节前纤维 副交感神经节 节后纤维 乙酰胆碱 气道平滑肌 烟碱受体 (+) M1-受体 (+) M2-受体 () M3-受体 (+) M1起信息传递作用，促进胆碱能神经 反射，从而引起支气管收缩 M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张 M3介导Ach，使支气管收 缩，粘液分泌增多 阻断节后迷走神经传出支, 通过降低迷走神经张力而舒张支气 管 M胆碱受体拮抗剂作用机制 53 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南（2008）. 中华结核和呼吸杂志, 2008; 31(3): 177-185. 茶碱类药物作用机制 舒张支气管平滑肌 强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和 呼吸肌等 低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用 54 （二）糖皮质激素 55 布地奈德 丙酸氟替 卡松 糠酸莫米 他松 环索奈德 亲水性（ g/mL) 140.10.10.1 亲脂性 log k (0) 2.63.12.93.2 相对亲脂性 K (0) BUD=1 13.22.04.0 布地奈德具有适中的亲脂性和亲水性 Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-41. 常用吸入型糖皮质激素的亲脂性和亲水性 56 所处部位亲脂性 气管腔适中 气道组织内高 全身低 Lexmuller K, et al. Drug Metab Dispos. 2007; 35(10): 1788-1796. Brattsand R, et al. Clin Ther. 2003; 25(Suppl C): C28-41. 临床意义 较快地溶解于粘液中，迅速被气道组织吸收，减 少因纤毛运动和或咳嗽而从痰液被排出的几率 延长在气道内的停留和作用时间，确保长效抗炎 减少在全身组织中的分布和蓄积 布地奈德系目前较为理想的ICS 57 ICS和LABA分子间具有互补和协同作用 58 Barnes PJ. Eur Respir J. 2002; 19(1):182-91. 抗原 病毒? 呼吸道 高反应性 巨噬细胞嗜酸性粒细胞 T- 淋巴细胞 ICS LABA 病毒？ 腺苷 运动 粉尘 肥大细胞 支气管收缩血浆渗出 感觉神经激活 ICS和LABA间互补作用 59 ICSLABA 糖皮质 激素受体 抗炎作用支气管扩张 增加2 肾上腺素受体表达, 保护因2 肾上腺素受体长期暴 露于2受体激动剂而引起的受 体功能下调 加强糖皮质激素的抗炎作用 Barnes PJ. Eur Respir J. 2007; 29(3): 58795. ICS和LABA具有协同作用 60 稳定期慢阻肺药物治疗方案 内容 稳定期慢阻肺治疗药物的药理学基础 稳定期慢阻肺治疗药物的循证医学证据 61 Szafranski研究、Calverley研究 布地奈德/福莫特罗治疗慢阻肺 疗效两项为期12个月研究 Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481. Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919.62 筛选期 随机 3月: 12 治疗 布地奈德/福莫特罗 2 x 160/4.5 g bid 所有患者接受特布他林0.5 mg 作为缓解用药 布地奈德 2 x 200 g bid 福莫特罗 2 x 4.5 g bid 安慰剂 -0.501269 12345678 临床访视 18 访视: 停止原先用药 (Szafranski) N=812 或 口服强的松龙 30 mg qd; 福莫特罗 2 x 4.5 g bid (Calverley) N=1022 研究设计 Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481. Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919.63 Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481. Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919. +3% 布地奈德/ 福莫特罗 布地奈德福莫特罗 *p0.05 与安慰剂比; -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 布地奈德/ 福莫特罗 布地奈德福莫特罗 -15% -2% p=0.043 布地奈德/福莫特罗与福 莫特罗比 -24% * -24% * -12% -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 p=0.015 布地奈德/福莫特罗与福莫特罗比 *p0.05 与安慰剂比; Calverley Szafranski 5 与安慰剂比 较的急性加 重率（%） 急性加重次数 64 p0.001 布地奈德/福莫特罗与安慰剂和布地奈德比较; p0.001 福莫特 罗与安慰剂比较; p=0.005 布地奈德与安慰剂比较 p0.001布地奈德/福莫特罗与安慰剂和布地奈德比较; p=0.002 布地奈德 /福莫特罗与福莫特罗比较; p0.001 福莫特罗与安慰剂比较 FEV1与基线值比较的平均值（%） 0123456789 10 1112 90 95 100 105 110 115 随机后时间 （月）随机后时间 （月） Szafranski -0.50123456789 10 11 12 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 100 102 104 布地奈德/福莫特罗 布地奈德 福莫特罗 安慰剂 Calverley -0.5 Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481. Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919. 肺功能：FEV1 65 Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481. Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919. -7.5 * p=0.001 布地奈德/福莫特罗与布地奈德比较 p=0.014 布地奈德/福莫特罗与福莫特罗比较; -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 布地奈德/ 福莫特罗 布地奈德福莫特罗 -3.9 * -1.9 -3.5 * *p0.01 与安慰剂比较 *p0.05 与安慰剂比较 布地奈德/ 福莫特罗 布地奈德福莫特罗 *p0.01与安慰剂比较 *p0.05与安慰剂比较 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 -3.0 * -4.1 * *p0.001与安慰剂比较 CalverleySzafranski 与安慰剂比，SGRQ总分的平均变化值 生命质量（SGRQ 评分） 66 丙酸氟替卡松500ug bid（n=1534） 沙美特罗50ug bid（n=1521） 随机、双盲研究：全球42个国家，444个研究中心的6112名患者参加 2周 随机1年2年3年 研究期间每12周确认生命体征，记录任何非计划访视和不良时间 ；每24周进行肺功能检测和健康状况的评估 Calverley PM, et al. N Engl J Med 2007;356:775-89. TORCH：研究设计 67 Calverley PM, et al. N Engl J Med 2007;356:775-89 氟替卡松组：16% 安慰剂组：15.2% 沙美特罗组：13.5% 沙美特罗/氟替卡松组：12.6% （vs. 安慰剂组 NS） 3年中所有原因死亡比例 沙美特罗/氟替卡松组与安慰剂组相比，无显著性差异（P=0.052） 主要终点：全因死亡 68 *与安慰剂相比p0.001; 与沙美特罗相比 p=0.002; 与丙酸氟替卡松相比p=0.024 每年急性加重的平均次数 1.13 0.97* 0.93* 0.85* 降低25% 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 安慰剂沙美特罗氟替卡松沙美特罗/氟替卡松 Calverley PM, et al. N Engl J Med. 2007;356:775-89. 中重度急性加重频率 69 Calverley PM, et al. N Engl J Med 2007;356:775-89 氟替卡松组：-15ml 安慰剂组：-62ml 沙美特罗组：-21ml 沙美特罗/氟替卡松组：+29ml 3年治疗期FEV1变化均值 沙美特罗/氟替卡松组vs. 安慰剂组 P0.001 沙美特罗/氟替卡松组vs. 沙美特罗组 P0.001 沙美特罗/氟替卡松组vs. 氟替卡松组 P0.001 肺功能：FEV1 70 注：SGRQ降低4分以上被认为具有临床意义 Calverley PM, et al. N Engl J Med 2007;356:775-89 3年治疗期评分降低均值 沙美特罗/氟替卡松组与其他三组相比，SGRQ评分改善显著 （vs. 安慰剂组 P0.001，vs. 沙美特罗组 P0.001，vs. 氟替卡松组 P=0.02） 生命质量（SGRQ评分） 71 CLIMB研究 对于重度的慢阻肺患者，联合使用ICS/LABA 和 LAMA可以进一步改善临床疗效 Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 741750. 72 噻托溴铵 18 g qd + 布地奈德/福莫特罗都保 320/9 g bid (n= 329) 噻托溴铵 18 g qd + 安慰剂都保 bid (n= 331) Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 741750. 噻托溴铵 18 g qd 入选 筛选期治疗期 随机 访视1停用ICS 特布他林都保0.5 mg/剂 作为缓解药 访视123456 周-2-201612 访视2前2周停用LABA，访视2前4周停用ICS 主要研究终点： 晨间给药前FEV1的改变 次要研究终点：（1）晨间给药前和给药后肺功能：给药前FVC和IC；给药后FEV1、FVC和IC；（2）GCSQ，CDLM ，SGRQ-C （3）急性加重，缓解药使用等 CLIMB研究设计： 为期12周、随机、双盲、双模拟研究 73 B) 研究周 给药前 FEV1(L) -3036912 15 研究周 -3036912 15 A) 布地奈德/福莫特罗 + 噻托溴铵 安慰剂 + 噻托溴铵 * *p0.001 布地奈德/福莫特罗+噻托溴铵 vs. 安慰剂+噻托溴铵 改变值 (%) 1.16 1.14 1.12 1.10 1.08 1.06 1.04 1.02 0 6 4 2 -2 -4 -6 0 Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 741750. 主要研究终点：给药前FEV1改善 74 -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 Q1 + Q2Q1Q2 均值 Q1 + Q2Q1Q2 均值 Q1 + Q2Q1Q2 均值 用药前晨间症状用药5分钟后晨间症状用药15 分钟后晨间症状 p=0.006 p=0.001 p=0.051 p=0.011 p=0.005 p=0.042 p=0.001 p0.001 p=0.014 Q1 = 气促 Q2 = 胸闷 研究最后一周和筛选期相比 平均变化值 晨间症状评分采用GCSQ p 值，布地奈德/福莫特罗+噻托溴铵 vs. 安慰剂+噻托溴铵 布地奈德/福莫特罗 + 噻托溴铵 安慰剂 + 噻托溴铵 Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 741750. 改善气促和胸闷症状 75 Cox-风险比：0.38 (95% CI 0.25, 0.57, p0.001) 0.4 0.2 0.1 0.0 平均急性加重次数/患者 0153045607590 0.3 随机分组后天数 布地奈德/福莫特罗+ 噻托溴铵 安慰剂+ 噻托溴铵 62% Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 741750. 急性加重 76 研究最后一次访视和基线期相比 生命质量 提高 63 62 61 60 59 58 57 -3 036912 15 研究周 SGRQ 总分 SGRQ-C 总体评分 平均 SCRQ-C 评分改变值 -3.8 -1.5 布地奈德/福莫特罗+噻托溴铵 安慰剂+噻托溴铵 0 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 741750. 患者生命质量 77 一项比较联合制剂布地奈德/福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗 治疗慢阻肺的回顾性配对队列研究 一项基于日常临床医疗数据的配对研究 Providing Answers To Healthcare by Observational Studies Larsson K, et al. J Intern Med. 2013; 273(6):584-94. Janson C, et al. BMJ. 2013; 346: f3306. 78 在规定的时间段符合慢阻肺 标准患者 n = 21,361 氟替卡松/沙美特罗 (2738 28%*) 配对人群 n=2734 瑞典连网的来自 76个中心 覆盖8% 瑞典人群 有记录使用 ICS/LABA 治疗的患者 n = 9,893 布地奈德/福莫特罗 (7155 72%) 配对人群 n=2734 1:1配对 Larsson K, et al. J Intern Med. 2013; 273(6):584-94. Janson C, et al. BMJ. 2013;