药学专业毕业论文 外文翻译_5

本科毕业论文(设计)外文翻译学 院 专 业药学姓 名 学 号 指导老师 职 称 合作老师职 称外文题目（原文）Biological activities of curcumin and its analogues(Congeners) made by man and Mother Nature译文：姜黄素及其天然、合成的类似物的生物活性研究进展Biological activities of curcumin and its analogues(Congeners) made by man and Mother Nature摘要：姜黄素是存在于印度调味品姜黄中的一种黄色色素，研究发现它有抗炎、止血、抗肿瘤、治疗糖尿病以及心血管、肺、神经系统、皮肤和肝等疾病，同时也能缓解骨骼和肌肉的损伤、抑郁症、长期的疲劳和神经性疼痛。但姜黄素的颜色、水溶性差、以及体内生物利用度低限制了它的应用。基于姜黄素多种治疗活性，因此人们急于寻求没有上述问题的“性能好的姜黄素”。人们探索了多种方法来克服这些局限性，包括从姜黄植物中寻找天然的姜黄素类似物，在自然界中寻找天然的姜黄素类似物，合成姜黄素类似物以及用各种油脂和新陈代谢的禁制因素来改造姜黄素，研制姜黄素的脂质体和微粒体剂型，姜黄素前药的研究，以及聚乙二醇化姜黄素的修饰。姜黄素是一个同型二聚体包含一个甲氧基和一个羟基，一个含有两个迈克尔受体的庚二烯以及一，二酮基。众多研究小组修饰其同系物的结构时已将这些集团都考虑在内。本文重点介绍用这些途径产生活性更高的姜黄素类及其生物活性研究进展。1. 介绍姜黄素是一种从姜科植物姜黄的根茎中得到的不溶于水的多酚。由于其广谱的药理学活性，姜黄很早就被用于治疗多种疾病，姜黄素是姜黄的主要活性成分。从化学的角度，姜黄素含有一个，不饱和基团的二酮基，具有酮式-烯酮式互变异构现象。姜黄素已经表现出抗氧化、抗炎、杀菌以及抗癌活性。它还能保肝、肾，抗凝血，预防心肌梗塞以及降血糖，抗风湿的作用。而且已经在很多动物模型和人身上的试验表明姜黄素即使在很高的剂量下也是非常安全的。虽然姜黄素具有如此优越功效和安全性，但迄今为止它并没有被做为临床药物制剂。主要是因为它的水溶性差，生物利用度低，以及强的染色能力，这些问题已成了限制姜黄素临床用药的焦点，因此寻找活性相同或更高的姜黄素类似物成为国内外科学家的研究热点。本文介绍当前在寻找活性更高的姜黄素类方面所做的努力。寻找活性更高的姜黄素类的方法可以归为两大类：（1）合成姜黄素类似物或衍生物（2）制成不同剂型。目前研究最多的是类似物和衍生物的合成。文献资料记录了很多合成的姜黄素类似物，它们有广泛的应用。本文分析了在生物活性上有特殊参考价值的姜黄素类似物。本文的制剂部分包括辅剂，纳米粒，脂质体和胶束传递系统，磷脂络合物，姜黄素的前体药物。2. 类似物和衍生物姜黄素是天然产物中线形的二芳基庚酸类，它的结构中为两个二氧取代芳基通过一个七碳链连接。C7链连接成姜黄素的包含不饱和键，含氧基团，烯酮，和1,3-二酮基。除了含氧羟基，甲氧基部分，C7链基本上是不饱和共轭的。这个不饱和的长链有碳碳双键，苯环可以对称的或不对称的取代。最常见的取代是含氧取代类型，例如：羟基或甲氧基取代。本文中，姜黄素类似物被划分为三类：姜黄类化合物，自然界中天然的类似物以及合成的类似物。2.1.姜黄及其代谢产物中的天然类似物姜黄及其重要代谢产物中的天然类似物在Fig.1中列出。它们的生物活性总结在表格1中。2.3.1抗氧化活性在体内和体外条件下，姜黄素及其相关化合物的抗氧化活性已通过各种分析系统和模型研究。分析条件的不同导致了精确的对比比较非常的困难。这部分讨论了抗氧化活性的基本趋势。在早期有关姜黄素及其衍生物的抗氧化活性的论文中，Sharma发现酚羟基基团在抗氧化活性作用非常重要，结构中这种基团越多其抗氧化活性越好，如姜黄素衍生物二-（3.4-二羟基苯乙烯酰基）-甲烷比姜黄素本身有更好的活性。姜黄素抗氧化活性的机制方面已被详细系统研究，最近Wright， Sun et al.， Priyadarsini et al.， Ligeret et al.， Suzuki et al.， and Chen et al的研究显示酚羟基基团对抗氧化活性非常重要，正如Barclay et al早期所预测的那样。Sugiyama在使用二甲基-四氢化姜黄素探索了-二酮基在抗氧化过程中潜在的作用，Jovanovic et al. 的工作进一步支持了这一结论。邻位烷氧基的存在加强了抗氧化活性，正如在二-（3.4-二羟基苯乙烯酰基）-甲烷中增加一个羟基组分。羟基组分的位置效应已在体内条件下研究，似乎2位羟苯比4位羟基活性更好，如在二-（2-羟基苯乙烯酰基）-甲烷比4-羟基苯组分在姜黄素中表现出更好的抗氧化活性。还原C7链上的C=C键产生THC并没有减少其抗氧化活性。构效关系研究表明，虽然酚羟基在抗氧化中作用至关重要，羰基和-二酮结构对抗氧化活性也是有必要的。Sardijiman et al. 研究了-二酮基组分的重要性，应用二-（4-羟基苯亚甲基）丙酮，2，6-二苯亚甲基环己酮和环戊酮类似物等C5连接链的类似物。结果表明4-羟基组分有助于提高抗氧化活性，当羟基基团邻位1或2个甲氧基取代时活性加强。这些5碳链的二-（4-羟苯基）-1，4-戊二烯-3-酮表现出了比姜黄素更强的抗氧化活性。Youssef et al. 测试了2，6-二-苯亚甲基哌啶酮，环己酮和丙酮类似物，得到了相似的实验结果，他们发现结构中含有3-烷氧基-4羟基基团的类似物表现出更强的抗氧化活性。Venkateswarlu et al. 通过在姜黄素类化合物的苯环上添加羟基得到了大量多羟基类似物，测试结果表明其抗氧化活性也进一步增强。姜黄素配合物的抗氧化能力也可通过另一方法研究。姜黄素的锰络合物及其衍生物表现出姜黄素更强的SOD活性，羟基自由基清除活性和氮氧化物自由基清除活性。研究报道姜黄素的铜络合物比姜黄素本身有更好的抗氧化，自由基清徐能国和SOD酶活性。在以同等抗氧化能力分析的研究中发现姜黄素的钒、铟、镓络合物和姜黄素比它们各自的前体物活性更高。总之，抗氧化活性似乎要求有至少两个通过长链连接的羟苯基结构，并且增加含氧基团其活性也随之增加，尤其是同时具备这几个因素时活性更强。到底长链单位应该是不饱和的还是含氧的至今还没确定。2.3.2 抗炎活性姜黄素C7连接链烯键的加氢以及羰基的还原都会使抗炎活性降低，它通过抑制IkB激酶的活性来阻止NF-kB产生。早期研究指出羟基单位是提供抗炎活性的关键基团，因为酚羟基部位的酰化作用和烷基化作用会大大降低其抗炎活性。Nurnaet al.指出4-羟基的存在对于抗炎活性是必要的，并且当小型的烷基或甲氧基在苯环的3或5位上出现能增强活性。Hong et al.发现酚羟基组分在其抗COX-1的活性中也是必需的。然而，Handler et al.最近研究发现许多缺少4-羟苯基单位的姜黄素类似物，比如1，7-二-（2，3，4-三甲氧基酚）-1.6-庚二烯-3.5-二酮和4-7-(4-甲氧基羰基)酚-3，5-二氧-1.6-庚二烯苯甲酸二甲基酯，且表现比姜黄素更强抗COX-1活性。甚至发现-二酮基也不是必要的。其吡唑和异恶唑取代并不去除姜黄素COX抑制活性，甚至，-二酮基吡唑取代提供更好的COX-1/COX-2选择性。姜黄素C7链的结构变成C5链如1.4-戊二烯-3-酮及其环戊酮和环已酮类似物被报道可增强其抑制LPS诱导的TNF-和白细胞介素6的表达。2.3.3 抗癌和抗致癌活性姜黄素可做为典型的迈克尔受体，表现出强的抗致癌活性。姜黄素类似物含有羟基基团，尤其是2位，可通过诱导Phase II解毒酶，增强其化学保护作用。C7链的需求还没有被证实。Dinkova-Kostova et al.测试观察了一些不含迈克尔受体的类似物，如连苯甲酰和二-（2-羟基苯）甲烷的活性。Markaverichet al. 的早期报道了迈克尔受体类型2，6-二（3，4-二羟基或4-羟基-3-甲氧苯亚甲基）环己酮，只有一个“ene-oxo-ene”仍可以抑制体内和体外癌细胞的增殖。Dinkova-Kostovaet al研究了大量迈克尔受体类似物并总结出缩短的C5链中 “ene-oxo-ene”结构，以2，6-二（2-羟苯基）环戊酮为例，足能提供较强的醌还原酶诱导的活性。并且二苯基亚甲基烷酮和二环烷酮中2位有羟基的存在显著提高了诱导效能。抗Fos-Jun-DNA 络合物的形成的一活性研究中，4-羟甲基的存在，或其邻位有甲氧基或硝基有更好的效能。有趣的是，4-硝基苯基类似物也有活性。一种吸引人的推测是苯环取代物分子内或分子外接受氢键的能力，可能是其生物活性一种重要结构特征。在一研究包括不同结构类型的姜黄素类似物中，发现姜黄素的二烷基庚酸类似物中含有3，4-二羟苯基，3，4-二甲氧基苯基，2-氟苯以及姜黄素-I的吡唑类似物有细胞毒性，而还原后的姜黄素类活性消失。研究中还测试了1,3-二烷基丙烷-1，3-二酮等C3链类的类似物，并且活性最高的是-CO-CHBr-CO-的衍生物，它们的结构由于是活性非常高的溴取代，与姜黄素结构相差相对比较远。这一实验研究还发现二-(3,4-二甲氧基苯基)结构和姜黄素类似物 “ene-1,3-dioxo-ene”片段是其抗雄激素类活性的重要结构特征，因此可能应用于前列腺癌的治疗。Shim et al.测试了到大量的肼-姜黄素类似物如3，5-二-4苯乙烯吡啶，比姜黄素更能抗增殖活性，似乎是1.3-二酮单位或其结合为吡唑或异恶唑都对其抗癌活性是重要的。Ohtsu et al.报道了更多的姜黄素的类似物，它发现甲氧基苯或氟苯的存在以及CH2CH2COOEt基团引入到1，3-二酮基提供了新的姜黄素类抗雄激素类化合物。最近，Dutta et al.发现单缩氨基脲类似物比姜黄素本身细胞毒素活性更强。由姜黄素为先导物设计、合成的众多类似物中，抗癌活性最显著的发现之一是2,6-二(2-氟苯亚甲基) 哌啶酮(EF24)，其在抑制血管生成、细胞周期以及癌细胞的凋亡上有绝对优势。这些作者合成测试了二-苯亚甲基哌啶酮，吡喃酮和环己酮类似生物，包括,-不饱和酮结构，表现出比姜黄素更好的抗癌和抗血管生成活性。他们也测试二位的羟基取代（普遍认为2位羟基活性好），并设计将,-不饱和酮结构引入合并到杂原子环中。YousYoussef and El-Sherbeny报道了改良的细胞毒性较高的二-（3-烷氧基-4-羟基苯亚甲基）哌啶酮。在这种类似物，值得注意的是苯环上多羟基取代进一步证明了可提高细胞毒性活性。Lin et al.最近提出-二酮结构对姜黄素类似物生物活性的重要性。他们的研究表明烯醇-酮基团与抗雄激素活性有关，并且二酮结构形式并不是一种活性形式。一项实验中研究抑制TNF-a-诱导NF-kB的激活作用，通过大量的姜黄素类似物包括芳环间为C7，C5，C3链，他们发现活性与中间连接链链长无关，一般含有,-不饱和酮结构的化合物活性更好，其中1,5-二(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮在72种试验化合物中的活性最强。那些没有烯酮基结构单位的也有活性，然而，抑制NF-kB的激活作用的活性与抗氧化活性无关。许多活性化合物有羟基和/或甲氧基结构，包括简单的4-hydroxy-3-methoxybenzala4-hydroxy-3-Methoxybenzalaceop-henone为了寻找抗雄激素更好的化合物，Lin et al.试验了50种姜黄素类似物，包括单芳基和异芳基姜黄素类似物，苯环上不同取代基，不同连接链的类似物，很多活性化合物有甲氧基取代并且一些是C7链1,3-二酮的亚甲基碳取代的姜黄素类似物。总之，将C7链缩短成C5链使得活性比姜黄素活性高。基本上烷氧基和羟基取代使活性增高，不饱和和含氧基团的存在活性也比较理不增强活性，而EF24却是个例外。4. 结论 研究姜黄素，类姜黄色素，天然和合成的姜黄素类似物发展十分迅速，这明显证明姜黄素结构改造的多样性和灵活性。但是姜黄素及其类似物中不同官能团在影响它的物理化学特性中的作用和对天然、合成类姜黄色素的多效应的研究还远远不够。进一步构效关系的分析仍然值得研究，并且为解释姜黄素广泛的生物活性提供依据和基础。 本文讲述了通过各种方法手段寻找比姜黄素在生物活性，水溶性，生物利用度和非染色方面更好的类似物，来解决姜黄素在这几方面存在的不足和缺陷。总之，任一类似物要么从姜黄提取的天然类似物和姜黄素代谢物，要么从天然和人工合成的类似物。目前的研究模式大部分为模仿姜黄素支架设计、合成大量结构类似物，然后对其进行生物活性相关测试。在大多数生物活性测试中姜黄素基本上比DMC和BDMC的生物活性要高。抗氧化活性似乎需要芳环上一个或多个含氧取代基，最好是邻位取代，与C-C结构或羰基临近或连接。抗糖尿病活性似乎也有相似的结论，尽管这类研究并不像抗氧化研究那么多。有关抗