药学专业毕业论文 外文翻译_1

本科毕业论文(设计)外文翻译学 院 专 业药学姓 名 学 号 指导老师 职 称 合作老师职 称外文题目（原文）Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery译文：网络药理学：药物发现的下一种模式Network pharmacology: the next paradigm in drug discoveryAndrew L Hopkins药物发现的主要模式是最大限度地设计作用于某个药物靶点选择性配体。然而，很多有效的药物的作用是通过调整多种蛋白而不是单一蛋白靶点。系统生物学发展揭示了表型的鲁棒性和一种网络结构。与多靶点药物比较起来，这种网络结构明确提示通过精巧地选择化合物，可以获得比预期的临床疗效较差的结果。综合药理学的作用新评价对于解决药物的疗效和毒性这两个主要的来源具有重要的意义。综合网络生物学和综合药理学坚持承诺要为药物靶点扩大当前的机会空间。然而，综合药理学的合理设计在寻求新方法验证目标组合和优化多重结构-功能联系同时保持类似药物的性质上面临着相当大的挑战。这些领域的进展创造着药物发现新范式的基础:网络药理学。在过去的十年中，新的药物种类被应用在临床上发挥有效地治疗作用的比例明显下降。特别令人担忧的是已经出现了一种在第二和第三阶段的晚期消耗（参考1）。目前，临床发展消耗的两大最重要的原因是缺乏有效性和临床安全性或毒理学，每种占有30%1。这个阶段的消耗率是众多制药企业生产力的相对下降的核心。此外，生产力下降导致制药企业财政遭受重大打击。由于当前一代药物销售专利截止，从2010年开始，制药公司将面临在四十年来第一个收入下降。许多关于药学研究和生产力发展下降原因已经被提出。但根本问题可能不是技术，环境或甚至是科学问题，而是哲学问题，可能核心假设问题是我们对药物发现的思路出现问题。在过去的十年里药物临床开发末期失败率的增加，药物发现的目标是设计精巧的选择性配体，作用于一个单一的疾病目标。这种哲学理性的药物设计，或更明确的说，“一基因、一种药物、一种疾病”模式，起因于一个适合在遗传-还原论模式和新的分子生物学技术使隔离、表征及个体致病的基因2，从而使Ehrlich的“魔法子弹”的针对个体化学受体理念3充分实现。目前药物设计基本假设是希望更安全、更有效的药物，设计出选择性配体以使不良和潜在的毒性最小。然而，经过近20年的专注于开发高选择性配体，临床消耗数据对于这个假说仍是挑战。需要一个连环打击临床数据挑战当前的药物发现模式。对不同的模式生物进行大范围的功能基因组学研究发现，在实验室的情况下，许多单基因敲除生物很少或几乎没有表型差异，大约有19%的必需基因4-6除了19%的致死率，系统基因敲除实验在酵母中揭示，在理想的条件下仅有15%的基因敲除会导致缺陷7。在老鼠的基因组里删除一个类药基因8分析表明，只有10%的基因敲除对应的表型有药物靶标价值9-11。表型的鲁棒性的可以理解成采用了不必要的功能和替代补充信号通路的方式。生物途径和相互作用的网络分析透露，许多生物系统的稳定性可从网络结构中得到。多种生物网络的无标度的性质导致系统是很有弹性，即随机删除一个节点，网络主要依赖于一些高级连接中枢的系统。他内在的稳定性之间的相互作用，就像一个潜在网络特性，对药物发现有着深远的影响，不是寻找致病的基因，网络生物学表示这一策略应该是在致病网络中鉴定的。在大多数情况下，网络生物分析预测删除单一节点对疾病网络几乎没有影响。急剧的表型变化来自于多个节点系统行为：系统的杀伤力，系统疾病和系统拯救。在许多模式动物系统的二元干扰表明，虽然这个孤立地删除两个基因可能证明没有效果，同时删除这两种基因可能是致命的(合成的杀伤力)或有害(合成的疾病)12。最近来自Hillenmeyer的大规模研究显示，化学干预扩大了基因敲除的系统致死率13。在最理想的条件下，只有34%的单基因缺失在酵母中会导致罹患疾病或导致杀伤力。然而，对整体基因组的酵母单基因敲除的小分子库筛选和多种环境条件分析表明：另外的63%的基因敲除表现出了增长的表型14，当在至少一个环境条件下面对挑战的小分子，会导致97%的基因对适应性缺乏。因此，虽然大多数的基因在任何一个环境是冗余的，但在组合化学损伤与基因干扰条件下，它很少是冗余的。 随着鲁棒性和冗余的生物系统的网络作用越发受到重视，这也冲击了现在主要的单目标药物探索假定的推测，一种新的药物探索方法-聚合药理学正在形成。聚合药理学不会与混合聚合物的反应相混淆，这种聚合物在生物缓冲器中，在高浓度下由一些小分子自聚合成胶体而成。相反，聚合药理学是将一种化合物特殊地粘合到两种或多种分子目标上。Paracelsus理论的分析：药品和毒品的差别在于剂量的多少，合成致死及致病混合物在其应用的生物环境中发现了它们的功效或者毒性。因此，如果我们希望在了解药品毒性的同时提升药品功效，那么了解药品的聚合药理学和它在生物网络和表型的效用很重要。1癌症方面的综合致死性抗癌疗法的基本挑战是需要一个代理人，这个代理人要按照病人能接受的治疗指标来清除癌细胞。多数现有的抗癌药物呈现出一种抑制正常细胞和癌细胞的基本功效。尽管这些差异影响癌细胞快速分裂，但是大多数细胞毒性抗癌药物目标的本质属性导致治疗指数狭窄的结果。近几年，一种新生代药物已经将蛋白激酶作为目标，比如ABL，EGRF和ERBB2，它们在不同的癌症中有区别地表现出来。这些采用目标必需的蛋白质制成的新药物，相比细胞毒性更容易控制副作用，但是一般来说，临床功效是有限的。因此，一种完美的癌症疗法是目标蛋白质或者在癌细胞中必需而在正常细胞中非必需的这么一种相互关系。癌症特有的分子靶点是很稀少的，大多瘤变性蛋白质在正常的细胞中也是存在的，选择性突变形式抑制将是一个挑战。比如，慢性粒细胞白血病-特有的BCR-ABL 融合蛋白被imatinib抑制。然而，Imatinib在正常细胞中也会抑制无致瘤性的C-Abl激酶，并且长期服用药物也会导致中毒。为了克服识别和寻找恶性肿瘤中的不同特性靶点的难题，合成致死已经被作为治疗干预的一种可能策略提出。在肿瘤的环境中，癌细胞中先天和后生的改变不仅会改变相对的表达水平，还会改变相互网络的化学计量，并最终改变在特殊细胞相对正常细胞的相对依赖性。因此，两种在正常细胞中非必需的蛋白质可能在重新连接的癌细胞网络环境中变得至关重要。简而言之，虽然一个癌细胞中主要的蛋白质种类和正常细胞的一样，但是生物网络的拓扑结构的不同可能以产生一种好转的治疗指标为目标。的确，在癌细胞中网络稳定性和结构的微小差异导致同一类细胞中细胞间的巨大改变。Whitehurst等人最近结合紫杉醇将所有染色体组进行了毒性筛选，结果发现了一种新的药-药结合。从整个RNA染色体组的干扰筛选中，发现了87个首基因。这些首基因使人体的大肺癌细胞沿着紫杉醇排成一条线具有感光性，包括基因以水杨酸胺A为目标的编码空泡ATP酶的基因。随后的测试发现水杨酸胺A和紫杉醇的结合可以减弱癌细胞的生存能力。敏化综合毒性筛选可以用来发现潜在的可以增强疗效的协同作用。举个例子，在BRAC1和BRAC2方面有缺陷的乳腺癌细胞显示了抑制聚合ADP核糖-聚合酶-1（PARP）的不同综合致死性。在RNAi库中筛选额外的合成致死PARP抑制剂发现了一套包括Cdk5的激酶，其击倒会造成PARP抑制剂的增敏。除了整个基因组筛选，新药物结合的假定还可以通过对基因表现特征的分析得到。例如，对乳腺癌基因表现的分析数据显示COX2，MMP1， MMP2 and epiregulin四种物质对于肺的新陈代谢非常重要。总的来说，这四种基因的基因和药理学的抑制，会终止一只老鼠的新陈代谢。之前在癌症结合疗法的进步，比如针对儿童白血病的治疗，主要是根据过去30年的经验总结出来的。综合致死化学敏化筛选提供了一种能在实验室中系统地寻找备用癌症药物结合物的有前景的方法。应对干扰的动力学和体系反应的关系提供了一种可以为网络药理策略所应用的有趣的额外规格。它也为理解系统响应提供了一种框架。其中一个组合，产生不同的剂量会不同程度地扰动网络，也许会对有效性产生戏剧性影响。网络扰动的系统影响表明在服药顺序上应当按照联合疗法的合适影响的发现进行深一步的研究。2抗菌聚合药理学到目前为止，单靶方法已经成为一种落后于基因药物探索策略的主要假设，包括新抗菌目标的探索。然而，新抗菌药物生物主要方案，通常包括寻找删除时有缺陷的必要单蛋白。在生物学上有意义的调查研究后，常被人们认为的两个根本原因是:下游发现小分子化合物困难；一个单氨基酸突变在目标蛋白中获得抗药性经常是足够的。许多有效的抗生素通过同时以多种蛋白质为目标而不是单个蛋白质起作用。比如，-内酰胺的抗菌反应依赖于对至少两种多重青霉素结合蛋白（PBPS）的抑制。的确，因为多重青霉素结合蛋白可以在表型无影响的情况下被除去，单靶的策略不会发现这个重要的抗菌药物目标阶层。类似的，氟喹诺酮抗生素同时双重地抑制ParC和GyrA蛋白质。D-环丝氨酸抑制四种目标，包括一对丙氨酸消旋酶和D-Ala-D-Ala连接酶。同样的，磷霉素通过抑制UDP N-乙酰氨基葡萄糖enolpyruvyl 转移酶来控制它们的残余量。因此，如果我们希望设计限制抗药性的单种药物，我们可以考虑某种方法的发展。这种方法搜索并优先考虑哪个目标组合，可以抑制同一种药物以及无论是单独(二元要点)或者在组合都必不可少。一种抗菌聚合药理学的策略可以通过四种重要手段来挑战当前以基因为基础的抗传染药物探索。首先，一种目标的成药性优先于单靶的必要性。其次，目标剂量对有机体不一定是唯一的。虽然许多必要的管家酶可能在正常人体和传染体中是一致的，但是两者药物的选择性可通过结合部位区别开来。再次，在结合体中成毒性的目标搜寻而在单基因中被认为无关紧要而忽略。通过一种单化学药剂确定两种或更多重要的基因为目标，从一开始把减弱抗药性的能力设计入目标发现策略。考虑到当前的探索新抗菌药的基因策略失败了，学习先前的成功的抗菌药物经验，将可能促进抗菌聚合药理学探索策略的发展。3目标拓扑两种网络药理学的发展面临的关键挑战是识别一个节点或者生物网络中的多个节点。网络干扰会产生理想治疗效果，并发现与那些节点配对的预期聚合药理学因子。三种疾病网络的比较分析的补充方法是系统筛选法，基于知识的结合法和网络分析法。目前，基于细胞的疾病模式，混合药物，化学工具和RNAi的结合筛选是最有效的方法。然而，正如所有的潜伏期模型，在实验室中发现的积极组合不一定转用到临床。此外，临床前试验中介于药物和RNAi之间的理想协作剂的筛选并不能解释药物服用的并发症，安排药物动力学和新陈代谢对于临床治疗中优化初用药物是需要的。由于搜寻基质的尺寸，RNAi-化学的敏化筛选经常和一种抑制全基因RNAi组的单药物一起发挥作用。相似的，近1000种美国食品药品监督管理局（FDA）认可的药物需要高通率筛选方法：测定大量数据要求阶乘是通过全剂量范围的各组分分析。因此，如果想有效率地搜索一种新药物制品，那么我们紧迫需要一些缩小搜索范围的计算方法。由于可能药物和靶点组合体的大数量，处方药注意事项以及在活机体中和临床试验时的资源限制，大多数新组合已被选定为一个以潜在疾病的生物学知识为基础的实证检验。这样的基于知识的方法经常是渐进的，但在疾病结果上会有一个戏剧化的影响，正如发达国家成功使用复合药品通过抗逆转录病毒疗法降低了艾滋病毒HIV死亡率，便证实了这点。在路径分析和生物医学文献的文本采掘上的进步可能通过诱导和非诱导假设的联合技术运用大量疾病知识文献挖掘新组合假说。然而，虽然信息研究方法的进步可以通过文献中的连接概念来帮助产生新的假定，但是基于知识的方法的缺点是他们不能提供一种网络和系统重要特性的稳定的模型分析。因此，违反直觉的、矛盾的、意外的系统反应不一定能用这些结合方法预测。一种有趣的系统目标识别的可能性是生物网络结构本身可提供有价值的评价指标和其组合体的信息。早期的网络分析表明了致命性和节点连接程度直接相关，而蛋白质相关网络工作中高度连接的节点更为必要。随后的数据重新分析冲击了一种蛋白质相关和其必需的数量。然而，蛋白质功能和网络拓扑结构有关的假设已经通过近期精炼的工作被巩固了。除了在“度中心”指标，网络和系统功能的关系通过专注于“中介中心”和“桥中心”表示。高中间态价值的瓶颈相比高度连接的枢纽将更好地与基因表达动力学和必要性相对应起来。这些发现补充了对于“集合”和“日期”枢纽的分析，它显示了高中间体价值的枢纽在整个网络具有多向性功能。出乎意料的，有着短暂交互作用和衔接蛋白质的非枢纽瓶颈不太可能比平均水平更有致命性，而且往往是独立监管。因此，鉴于其在集群之间的网络通信及其杀伤力低的位置，衔接已建议为潜在的药物靶标节点，虽然自己调制衔接的目标可能仍然是间接的。对批准的药品目前的药物靶标最初的网络分析表明，药物通常是高度关联的目标，但不是必需的。尽管最初的挑战，几个令人信服的理论和试验研究支持这样一种假设，即网络拓扑结构是在摄取应急系统功能的蛋白质时的必要特征。因此，这就使系统网络分析方法可能成为优先发展药物模式和目标结合的有用基础很有希望。然而，如果我们想成功地为了目标识别开发网络分析，那么我们必须从药物干扰网络和基因缺失的比较的角度认识到力学和动力学的根本差异。基因缺失完全地从一个网络消除了所有节点的相互关系和运行，而在这个网络一种药物可能只部分地切除一些关系，而保持其他的链接原封不动。相反，兴奋剂可能增强一个网络里的特殊链接。因此，对链接而不是节点的攻击模型应该提供一种更接近药物反应的模型。此外，一个在一个网络中仅占蛋白质节点的15%的本质点可能用化学方法和小分子药物处理；因此，为了找到药物探索的最佳相互作用点，确定关于综合的生物网络的成药性和聚合药理学的相互关系是十分必要。4著名的聚合药理学网络分析不会妨碍单目标的识别，这些目标凭借它们在疾病网络的位置可以得到一个有利的临床结果。的确，人工营救的理论工作显示一个节点的钝化，比如，发生突变或是受环境因子影响，可以用第二个节点进行活性补偿。的确，在合成致死方面，致癌基因突变本身可能成为一个致命的综合对的一半，从而导致在需要抑制对药理只有一个靶点。然而，药物猎人如果通过药理学网络拥有更多机会，然后要求采用聚合药理学策略的“玩书”在疾病网络中设计出能产生多节点效应的治疗方法。为了获得良好的原因，药物化学家试图减少候选药物的脱靶效应，设法减少脱靶毒性的机会。潜在的脱靶活动的数量似乎是价值障碍的两倍以上。聚合药理学的目标不是懒散地通过提高亲油性将非特殊的混乱引入一种化合物，而是用一种想要的生物轮廓识别一种化合物。因此，理解一种化合物更广的聚合药理学属性并且理性地更改它的属性和疾病功效一样同样会有利于安全的药理学。在一种化合物中，特殊的设计策略对于平衡一套生物活动是必须的。Morphy等人已经描述了设计策略的连续体，药剂师过去已经用传统方法设计出有着多重活性的药物。在光谱的另一端是共轭的配体，它包含分开的通过一个连接器连接起来的一些备用药物。由共轭配体的设计，两种截然不同的药效更可能具有较高的分子量和不太可能有口服药物般的理化性质。在光谱的另一端则是配有多个药效重叠或高度集成的。化合物的药效重叠或综合可能会有较低的分子量和可能更类似药物的理化性质。聚合药理学故意设计的共轭或重叠药效的配体，则会比一般临床前的化合物有较低的配体效率。这个发现并不令人惊讶，这些化合物对于一种单靶点不是最佳的。聚合药理学的设计者可以从关于抗药性的工作中学到知识，特别是在HIV-1疗法领域。单个氨基酸残基的突变通常可以充分地为许多抗-HIV药物提供抗药性，比如无核苷逆转录酶抑制物（NNRTIs）。为找到第二代NNTRIs需要多种对野生型和普通抗药性突变有活性的化合物。因此，第二代NNRTIs可以被认为是多靶药物，因为他们需要在突变的反转录酶谱结构绑定到几个不同的结合位点。NNRTIs的晶体分析显示了一种设计方案是鉴定一种可以与结合部位的保留区域形成强的分子键作用力的抑制剂，比如结构上的重要残留物和主链原子；这个有着减少对与易变的残留物关系的依赖的额外优势。几个这样的设计方案也是通过对抗药性目标组合的理论分析推断而来的。除了亲油性和混合之间的关系，一种分子量与分子混杂之间的牢固关系也已经被发现了。在一个对70000个生物活性的小分子经过200次分子试验筛选的数据库分析中，霍普金等人发现了一种分子量与化合物的聚合药理学之间的紧密关系。汉恩等人用一种简单的配体接收器模型对这些经验观测值进行了补充。他们用一个简单的模型-受体配体的相互作用，揭示了随机选择的配体结合率减少使其变成更加复杂配体。假设分子量是分子复杂性的替代指标，这些从实验和模型观察得到的结果为理解片段促进发现的成功提供了基础，低分子量化合物的小型图书馆可以被成功用来发现配体效应冲击了大量的分子目标。因此，有人提出多靶碎片筛选可能为药性复杂的配体的发现提供了一种很好的方法。尤其，因为新一代仪器灵敏性的增加，表面子共振可能对多靶碎片筛选非常合适，与以NMR和X-ray为基础的片段筛选相比，需要低的蛋白质消耗，并且多重渠道可以同时被筛选。另外，化学信息学的发展和大规模结构活性关系（SAR）数据库的利用为发展多靶设计的计算方法提供了必要的工具。大规模的，综合的化学基因组学知识基础，正如鲍里尼等人描述的那样使系统为观察或者预测绑定到多个目标的混合物，横跨大数据集系统搜索集于一体的结构与活性数据。比如，鲍里尼建立的数据库中的35%的生物活性化合物会与多个目标捆绑在一起，并且有相同基因家族的大部分都对目标有活性。然而正如我们从一个聚合药理学相互作用网络结构中所知道的，确定700个人类蛋白质在化学空间结构的12000种相互作用，基因家族之间的相互作用有一种令人意外的水平。虽然预测的药性目标的数量可能只是蛋白质组中的相对较小的一部分，但是实际的用化学易处理的制品的数量要高一个数量级。Wermuth将这个逻辑应用到一种设计方案，这种方案可以应用到多靶药物发现中去，叫做副作用的最优化选择（SOSA）。这个SOSA的想法为设计聚合药理学提供了一种实用的方法：不是试图解决合并和整合药效基因的困难，而是从已经提供了一些初始活性的综合药效基因开始。有人研究了一种投机取巧的方案，假设聚合药物是一种特殊的化合物，那么它将表现出怎么样的表型行为。例如，一份关于结合的药物目标和哮喘之间的聚合药理作用网络的分析如图2所示。这个图最优选择分析提供了丰富的机会来识别一系列有趣的药理学混合物，（比如，节点边缘）而被结合的SAR数据源的数量确定在所有的药物探索中，关键因素的选择对于决定一个项目的成功至关重要。习惯上，药物学家已经尝试将活性结合到创造一种多靶药物中。一种更具生产能力的方法的关键在于系统数据挖掘技术或者在多靶筛选中找到有着多靶属性的关键化合物。因此，对网络药理思维的最实用的应用之一就是系统地重新评价备用药物和在理解它们的更广的生物活性的药物探索程序。5多靶点设计识别多靶药物的关键是鉴别它们的限制范围。虽然有特殊聚合药理属性的化合物的机会空间可能显著比单靶药物的大，但是不是所有的目标对组合对于类药性的单一成分是可行的。预测用化学易处理的组合物可以增加找到多靶化合物的机会。为了找到一种具有预期聚合药理学属性的药物，需要解决两个问题。首先，需要识别一种重要的拥有多靶生物活性的化合物；其次，这个化合物需要被最优化成临床备用药物，它把需要的聚合药理学和安全的，类药的药物轮廓结合起来。用硅元素的方法，将具有广泛配体的抵抗蛋白质试验和基因表达试验相结合，可以给药物设计师提供一种新的工具箱。首先，蛋白质可以通过结合精确的相关或相似的内源性配体或蛋白质，这可以通过利用基因本体的数据和数据库，如KEGG的代谢确定。第二，蛋白质可以通过已知的观察聚合药理学，如在制药公司集和筛选药物化学文献中发现的大量配体来描述，创造一种包覆同样的配体的关联蛋白质的化学网络，可以用混乱度要估算每种边缘的强度。如果不能用实验得到配体数据，那么蛋白质就可以用预测聚合药理学来描述。每种从化学基因组数据库得到的蛋白质的数套配体可以用来训练机器改进算法，从而预测药物活性。贝叶斯法可以用来根据化学指纹分类化学结构。动态地横向比较每种蛋白质的数套配体的化学相似性是一种补充的、有前景的预测聚合药物属性的方法。已知的聚合药物网络的结构本身也超越了化学结构相似性，提出可以用贝叶斯网络方法，这也已经成为蛋白质-蛋白质相互作用网络的一种情况。尽管有前途的、以化学指纹图谱为基础的相似方法矛盾地是与两个简单的关系不相容-亲脂性，分子量与那些混乱度较大的化合物，容易出现较多的指纹。改良的聚合药理学预测方法的发展将是化学信息学和毒理学的重要课题。作为化学基因组学方法的补充，预测目标药物关系是利用了表型数据或者基因表现形式来聚集化学结构。用表型或者基因信号形式聚集化合物，可以推断出不知道的机理。结构生物信息学方法可以将基因家系顺序平面图定位到蛋白质结合部位的结构信息，这种方法提供了一种有价值的关于选择性和一种基因家系混乱的一级评估。比较蛋白质结合部位和观察到的聚合药理网络之间的相似性可以提供对与化学网络的行为结合的蛋白结合部位参数的深入理解。例如，对于人类基因组中蛋白激酶总科的分析揭示了亚科离散时的全长序列进行了比较（图3）集群。然而，当序列相似