(药理学课件）第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药

第十七章 治疗中枢神经 系统退行性疾病药 药理教研室 董晓霞 教学目的 v掌握：左旋多巴的药理作用及机制、临床应 用和不良反应。 v熟悉：中枢拟多巴胺类药的分类及在治疗帕 金森病中的特点和应用。 v了解：其他药的作用、用途及不良反应。 指一组因中枢神经元退行变性、缺失而引起的慢性 进行性神经系统疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinsons disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis) 中枢退行性疾病 治疗药物 随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病 已成为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人 类健康的第三位因素。 但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善 其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想 。 本章重点介绍治疗帕金森病的药物。 第一节 抗帕金森病药 帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称 震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢 性中枢神经系统退行性疾病。 典型症状：静止性震颤 、肌肉强直、运动迟缓 （困难）、共济失调。严重者伴记忆障碍和痴呆 。 帕金森综合征分类（按病因）： 1. 原发性（帕金森病） 2. 动脉硬化性 3. 脑炎后遗症性 4. 化学药物中毒性（Mn2+、CO、抗精神病药等） 纹状体黑质 脊髓前角 运动神经元 调节运动机能 DA DA（） Ach（） Ach DA 正常人 Ach DA 帕金森病人 【发病机制】 帕金森病的治疗方法： 重新调整两类递质的平衡，主要是补 充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其 次是降低乙酰胆碱的作用。 药物：拟多巴胺药和胆碱受体阻断药 。 二、中枢拟多巴胺类药 用药目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质 -纹状体通路中多巴胺能神经的作用。 常用药物： (一)多巴胺前体药：左旋多巴 (二)左旋多巴的增效药：卡比多巴 (三)多巴胺受体激动药：溴隐亭 (四)促多巴胺释放药：金刚烷胺 L-dopa在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺 的中间产物，为DA前体物，现已人工合成。 (一)多巴胺前体药 左旋多巴（levodopa，L-dopa） 【体内过程】 口服，吸收迅速，血浆t1/2为1-3h。 吸收后，大部分在肝、胃肠粘膜即被脱羧酶 脱羧转变成多巴胺。 DA不易透过血脑屏障，进入的不到用量的1% 。可引起外周不良反应。 若同时服用外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴） 可提高疗效，减少不良反应。 【药理作用及作用机制】 通过血脑屏障后的L-dopa，主要在纹状体突触前 膜由DA能神经末梢内的L-芳香族氨基酸脱羧酶 (AADC)脱羧转化为多巴胺，补充纹状体中多巴 胺的不足，从而发挥治疗作用。 问题：PD患者为什么不直接补充DA？ 1.治疗各类型PD病人 【临床应用】 不论年龄、性别、病程长短均适用。 可改善静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和步态不 协调、面部无表情、流涎等症状，使患者精神活 力增加，情绪好转，但痴呆症状不易改善。 用左旋多巴治疗后，约75%的患者获得较好疗效 ，治疗初期疗效更明显。 对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合症 无效。 对轻症及较年轻患者疗效较好，而重症及年老衰 弱患者疗效差； 对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤 症状疗效差，如长期用药及较大剂量对后者也可 见效； 作用较慢，需用药2-3周才出现客观体征的改善 ，1-6个月才获得最大疗效，但作用持久，且随 用药时间延长，疗效递增。 左旋多巴的作用特点是： 2.治疗肝昏 迷 伪递质学说认为：肝功能障碍时血中苯乙胺 和酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶分 别生成伪递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，取代 正常递质NA，妨碍神经功能。 L-dopa在脑内转变NA,使正常神经活动得以 恢复，患者可由昏迷转为苏醒。 因不能改善肝功能，作用只是暂时性的。 1.胃肠道反应 2.心血管反应 3.运动过多症（不自主异常运动） 4.开-关现象 5.精神障碍 【不良反应】 治疗初期约80% 患者出现 初期，约30%患者出现轻度 体位性低血压，对受体 有激动作用长期用药引起的不随意运 动，多见于面部肌群，如 口舌颊三联症等。 也可累及肢体或躯体肌群 ，偶见喘息样呼吸。表明 已达最大耐受量。 3-5年，症状快速波动。患者 突然多动不安（开），而后 又出现全身性或肌强直性运 动不能（关） 出现精神病症状，机制与 过度兴奋中脑-边缘系统DA 受体有关。 用氯氮平治疗。 【药物相互作用】 维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多 巴的外周副作用。 非选择性单胺氧化酶抑制剂，可阻碍DA的失活 ，因而可加重左旋多巴的外周副作用。 抗精神病药能阻断中枢多巴胺受体，能对抗左 旋多巴的作用。 抑制外周多巴脱羧酶的活性；是左旋多巴的重要 辅助药，合用提高左旋多巴的疗效，减轻其外周 的副作用,症状波动减轻。 (二) L-Dopa增效药 特点：单用无效，与L-Dopa合用疗效 卡比多巴与L-dopa 1:10混合称心宁美 苄丝肼与左旋多巴 1:4混合为美多巴。 选择性单胺氧化酶B抑制药-司来吉兰 COMT抑制剂-硝替卡朋 氨基酸脱羧酶抑制药-卡比多巴、苄丝肼 发病机制-氧化应激-自由基学说 最近对PD病因提出氧化应激-自由基学说，即 DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧阴离子(O2 -)， 在黑质Fe3+催化下生成O2+ 和OH- 两种自由基，促进 神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。 可应用单胺氧化酶-B抑制剂司来吉兰抑制单胺 氧化酶-B（MAO-B)，能消除长期使用左旋多巴出 现的“开-关反应”。 v 司来吉兰：抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程 中OH-的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓 PD症状的发展。 v 硝替卡朋：抑制外周COMT，增加L-Dopa生物 利用度。 v 托卡朋：抑制中枢及外周COMT，有肝毒性， 仅用于其他药无效的患者。 (三)多巴胺受体激动剂-溴隐亭 激动黑质-纹状体通路DA受体 激动结节漏斗部DA受体：减少催乳素和生长激 素释放。 【临床应用】 治疗PD，辅助左旋多巴控制不自主运动和过度 开关现象 闭经或溢乳 3.垂体瘤 (四)多巴胺神经递质促释药-金刚烷胺 金刚烷胺原是抗病毒药，后发现也有抗帕 金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优 于胆碱受体阻断药。 与左旋多巴合用有协同作用。 三、中枢抗胆碱药 常用药物有苯海索，苯扎托品，丙环定 对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然 非常有效。 与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到 进一步改善。 对抗精神病药引起的PD也有效。 抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者 仍然非常有效。 抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者 得到进一步改善。 抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效。 这么多的抗帕金 森药物，都要给 病人用吗？ 帕金森病药物治疗原则 给药从小剂量开始，逐渐递增到最佳疗效，然 后减少15-20%维持治疗。 早期、轻症病例一般用一种药治疗。 长期用药产生波动现象、疗效降低时可调整用 药次数或联合用药。 长期用药不要骤然停药，应逐减或用其他药代 替。 老年性痴呆 老年性痴呆：一种与年龄高度相关的，以进行性 认知障碍和记忆力损害为主的，表现为记忆力、 判断力、抽象思维能力丧失，分为阿尔茨海默痴 呆（AD）和血管性痴呆（VD）。 AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先有精神 死亡，继之肉体死亡。 我把钥匙、钱 包、菜都带回 来了吗？ 第二节 治疗阿尔茨海默病药 功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍； AchR变性； 神经元数目减少。 治疗以改善症状为主： 胆碱酯酶抑制药 M受体激动药 一、胆碱酯酶抑制药 他克林：可逆性胆碱酯酶抑制药。可促Ach 释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、 抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄 取等。可延缓病程（注意肝毒性）。 多奈派齐：可逆性胆碱酯酶抑制药。 石杉碱甲：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。 二、胆碱受体激动药 占诺美林: 是目前选择性最高的M1受体激动药之一，易透 过血脑屏障，大脑皮层和纹状体摄取率高。用药后，AD 患者的认知和动作行为可明显改善，但有胃肠道及心血 管方面不良反应。新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道 反应。 三、其他治疗阿尔茨海默病药 F美金刚：属于NMDA