话说左右半结直肠癌课件

ASCO结直肠癌新进展 主 要 内 容 左右半结直肠癌之间的不同 左右半结直肠癌的分子机制差别 肿瘤部位对临床治疗策略的影响 对左右半结直肠癌区别的认识由来 已久 100 80 60 40 20 0 10896847260483624120 无事件(%) 右侧 左侧 部位 左侧 右侧 例数(事件) 732(550) 293(242) 中位 (95%CI) 33.3 (1.32-1.82) 19.4 (16.7-23.6) P 右半 西妥昔单抗在左半结肠的疗效好于右半，OS差异达到了20个月 贝伐单抗在左半结肠的疗效好于右半，OS的差异为5-7.2个月 最好的OS：左半结肠西妥昔单抗36个月 最差的OS：右半结肠西妥昔单抗，只有16-18个月 CALGB 80405 62(3):367-386. 2. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001. 3. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015 Mar;41(3):300-308. 左右半结肠癌的分子突变事件不同 右半结肠癌特殊的分子事件多与预后不良相关 Presented By Michael Lee at 2016 ASCO Annual Meeting 除KRAS以外，哪些分子特征与右半结肠癌 EGFR疗效差相关？ Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506. Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506. 2016 ASCO #3506 mCRC的分子特征 vs 原发部位 vs 抗EGFR疗效之间的关联 198例KRAS野生型患者的基因分 布特征 Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506. 基线特征总体(n=198) 中位年龄(岁)58 男性(%)61% 白人(%)80% 右侧(%)32% MSI-H7% CIMP-H26% BRAF突变18% NRAS突变13% PIK3CA突变16% 100 50 0 050100150 时间 (月) OS (%) 左侧 (n=135) 右侧 (n=63) HR 1.45(1.04-2.01) P=0.028 右侧肿瘤与OS劣效相关 2016 ASCO #3506 KRAS野生型（n=198）的左、右半结直肠癌的基因分布特征 CIMP: 甲基化 Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506. 右侧 n=63(32%) 左侧 n=135(68%) ORP 中位年龄，岁62(30-81)56(24-76)1.05(1.02-1.08)0.001 男性37/63(58.7%)84/135(62.2%)0.64 白人55/63(87.3%)103/135(76.3%)0.09 MSI-高表达5/31 (16.1%)2/71 (2.8%)6.63 (1.21-36.3)0.026 PIK3CA突变7/51 (13.7%)19/112 (17.0%)0.65 BRAF突变22/61(36.1%)12/116 (10.3%)5.45 (2.47-12.0)0.00003 NRAS突变7/50 (14.0%)14/107 (13.1%)1.00 CIMP-高表达24/63 (38.1%)28/135 (20.7%)2.35 (1.22-4.54)0.015 2016 ASCO #3506 与EGFR 单抗疗效相关的生物学特征（n=167） Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506. 100 50 0 0102030 100 50 0 0102030 时间 (月) PFS (%) 时间 (月) 左侧 (n=118)：6.5月 右侧 (n=43)：4.7月 HR 1.56(1.01-2.41) P=0.040 BRAF WT (n=132) 6.5月 BRAF MT(n=26) 2.8月 HR 2.14(1.26-3.65) P=0.004 PFS (%) 100 50 0 0102030 100 50 0 0102030 时间 (月) 时间 (月) 低 (n=123)：6.5月 高 (n=44)：4.0月 HR 2.38(1.47-3.85) P=0.0006 NRAS WT (n=109) 7.2月 NRAS MT (n=19) 4.4月 HR 2.12(1.23-3.65) P=0.0036 PFS (%)PFS (%) 右侧BRAF NRASCIMP-H mPFS(抗EGFR) mPFS(抗EGFR) mPFS(抗EGFR) mPFS(抗EGFR) 2016 ASCO #3506 右侧肿瘤更多地与以下因素有关： BRAF突变 高甲基化 独特的基因表达模式：分子亚型（CMS）1&3 一定程度上解释了右侧肿瘤对抗EGFR转归的影响 左侧 右侧 BRAF突变 CIMP-H MSI-H 以上都不是 Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506. BEYOND THESE? 右侧原发肿瘤具有更多的与EGFR疗效不佳相关的基因学特征 2016 ASCO #3506 HER2扩增mCRC接受抗EGFR治 疗的PFS更差 Raghav KPS, et al. 2016 ASCO Abstract 3517. 2016 ASCO #3517 小 结 CRC的原发部位是重要的预后因素，左半好于右半 左半结肠癌从EGFR单抗中的获益最大，而右半获益较小 右半结肠从贝伐单抗的获益较EGFR单抗大 分子表达的差异是导致疗效差异的本质原因 EGFR单抗的疗效相关因子还包括BRAF，HER-2，CIMP BEYOND BRAF,CIMP,HER-2, 还有？ 这些新数据，对我们的治疗策略 产生什么影响？ 患者的临床分类 适合 目标 不适合 (但可能适用) FP+/- 贝伐珠单抗 减量双 联化疗，抗EGFR抗体 不适合 BSC NED 单纯手术 手术伴围手术 期/术后CT 转移灶明显 可切除的患者 疾病控制(控制进展 ) 细胞数减少 (肿瘤缩小) 分子型分子型 RAS wtBRAF mtRAS mt 双联化疗 + 抗EGFR抗体 三联化疗 + 贝伐珠单抗 双联化疗 + 贝伐珠单抗 再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况 目标 手术 细胞数减少 (肿瘤缩小)疾病控制 疾病进展 继续 继续维持治疗或暂停 RAS wtBRAF mtRAS mt CT + 抗EGFR抗体/ 贝伐珠单抗 不常见 参见文章 CT + 贝伐珠单抗 再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况 继续维持治疗或暂停 疾病进展二线二线 2015年ESMO指南个体化决策路径 患者状态 目标导向 基因驱动 治疗策略 患者的临床分类 适合 目标 不适合 (但可能适用) FP+/- 贝伐珠单抗 减量双 联化疗，抗EGFR抗体 不适合 BSC NED 单纯手术 手术伴围手术 期/术后CT 转移灶明显 可切除的患者 疾病控制(控制进展 ) 细胞数减少 (肿瘤缩小) 分子型分子型 RAS wtBRAF mtRAS mt 双联化疗 + 抗EGFR抗体 三联化疗 + 贝伐珠单抗 双联化疗 + 贝伐珠单抗 再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况 目标 手术 细胞数减少 (肿瘤缩小)疾病控制 疾病进展 继续 继续维持治疗或暂停 RAS wtBRAF mtRAS mt CT + 抗EGFR抗体/ 贝伐珠单抗 不常见 参见文章 CT + 贝伐珠单抗 再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况 继续维持治疗或暂停 疾病进展二线二线 2015年ESMO指南 需要在治疗策略中整合“肿瘤部位”的因素吗？ 患者的临床分类 适合 目标 不适合 (但可能适用) FP+/- 贝伐珠单抗 减量双 联化疗，抗EGFR抗体 不适合 BSC NED 单纯手术 手术伴围手术 期/术后CT 转移灶明显 可切除的患者 疾病控制(控制进展 ) 细胞数减少 (肿瘤缩小) 分子型分子型 RAS wtBRAF mtRAS mt 双联化疗 + 抗EGFR抗体 三联化疗 + 贝伐珠单抗 双联化疗 + 贝伐珠单抗 再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况 目标 手术 细胞数减少 (肿瘤缩小)疾病控制 疾病进展 继续 继续维持治疗或暂停 RAS wtBRAF mtRAS mt CT + 抗EGFR抗体/ 贝伐珠单抗 不常见 参见文章 CT + 贝伐珠单抗 再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况 继续维持治疗或暂停 疾病进展二线二线 2015年ESMO指南 需要在治疗策略中整合“肿瘤部位”的因素吗？ 生物标志物导向 +生物学行为导向？ RAS野生型左半结肠癌一定选择EGFR单抗吗？ RAS野生型右半结肠癌只能选择贝伐珠单抗吗？ CRCSC肠癌四大亚型 通过对总共4562例肠癌样本基因表达检测及分析汇总，CRCSC总结肠癌四大 亚型：MSI免疫型、经典型、代谢型、间质型 Rodrigo Dienstmann,et al.2014 ASCO 左、右半结直肠癌的基因型交叉 存在 Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506. 2016 ASCO #3506 左半结直肠癌也有BRAF样亚型 根据不同基因表达：近段结肠癌与远段BRAF mutant-like结肠癌较远段、非BRAF mutant-like结肠癌对抗EGFR治疗不敏感 左、右半结直肠癌均可能存在HER-2扩增，左半更著 推 论 右半结肠癌，RAS/RAF WT, HER-2 -， CIMP低，仍然可能从EGFR单抗 中获益 左半结肠癌，即使， RAS/RAF WT, 但HER-2 +， CIMP高，EGFR单抗 仍然可能无效 除了RAS以外，还应扩大检测其他标志物 陈功教授：Opus研究、Crystal研