糖尿病治疗新进展课件

糖尿病治疗新进展 内容 血糖达标的意义 中国糖尿病治疗现状 艾塞那肽治疗糖尿病的理论基础 临床实践中的GLP-1治疗 UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412. UKPDS 35 HbA1c每降低1%的收益 p7.5% (38.6%) 102cm 女88cm 腹围-中国：男90cm 女80cm USA data from Earl S.et al.JAMA2002；287：356-359 China data from Dongfeng Gu,et al. Lancet 2005; 365: 1398405 中美糖尿病患者代谢综合征发病率差异 35-44 45-54 55-64 65-74 USA data from Earl S.et al.JAMA2002；287：356-359 China data from Dongfeng Gu,et al. Lancet 2005; 365: 1398405 注：代谢综合征均采用 ATP 标准 年龄(岁)年龄(岁) 患者（%） 患者（%） 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 20-2930-3940-4950-5960-6970 8.4 9.4 10.5 17.7 11.3 28.0 10.4 28.6 Men Women 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Men Women 不同人种：胰岛素抵抗、胰岛功 能差异 Torrens JI ,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61 非西班牙非西班牙 裔白人裔白人 非洲裔美非洲裔美 国人国人 拉丁裔美拉丁裔美 国人国人 华裔华裔 美国人美国人 日裔日裔 美国人美国人 样本数样本数 13591359746746218218210210255255 平均年龄平均年龄 46 2.746 2.746 2.746 2.746 2.846 2.846 2.746 2.747 2.747 2.7 平均平均BMIBMI kg/mkg/m 2 2 27.36.527.36.530.87.030.87.028.75.628.75.623.13.823.13.822.83.622.83.6 平均腹围平均腹围 84158415911591158713871377107710739739 Torrens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61 被调查样本信息被调查样本信息 亚裔、日裔美国人胰岛素抵抗程度 显著低于其他人种 Torrens JI, et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61 华裔、日裔美国人的胰岛素抵抗程度 显著低于其他人种 校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后 华裔、日裔美国人细胞功能低于其他人种 华裔、日裔美国人的细胞功能低于其他人种 校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后 Torrens JI, et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61 针对不同人种T2DM糖尿病发病机制 的治疗策略 非洲裔美国人：起始治疗的目标改善胰 岛素抵抗 日裔/华裔美国人：起始治疗就需要针对细 胞功能缺陷和胰岛素作用障碍两个方面 Torrens JI, et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61 中国T2DM理想的治疗模式 HbA1c 纠正胰岛素 作用障碍 改善细胞 功能 如何改善细胞功能？ 胰岛素早(1)相分泌与细细胞功能的关系 空腹血糖达正常值的上限1相分泌受损 细胞功能随空腹 血糖升高而降低 当空腹血糖达5.0- 5.4mmol/L，1相 分泌受损 I. F. Godsland, et al. Diabetologia 2004; 47: 11571166. 餐后血糖(mmol/l) IVGTT第一阶段胰岛素分泌(pmol.10-3) 20 25 15 10 5 0 70% GI55% 杨月欣，食物血糖生成指数，I S B N：7810715607 中国T2DM需要关注餐后血糖升幅 王先令，陆菊明等。中华医学杂志2006年3月14日第86卷第10期 最大血糖升幅(mmol/L) 5 4 3 2 1 NGT IGT 新诊断T2DM 0 1.7 2.2 5.0 降糖方案应该兼顾FPG/PPG 改善胰岛素分泌缺陷(早相胰岛素分泌) 抑制空腹、餐后肝糖输出 减轻胰岛素抵抗 中国T2DM血糖控制的理想模式 中国膳食结构与西方的差异 高GI碳水化合物(1/2)+蛋白质/脂肪(1/2) 中国2型糖尿病发病机制 分泌功能缺陷+INS作用障碍 FPGPPG 小 结 针对中国T2DM患者的联合方案应兼顾 细胞分泌缺陷和胰岛素作用障碍 HbA1c的达标应兼顾PPG和FPG达标，并 且血糖波动足够小 艾塞那肽艾塞那肽 (Exendin-4)(Exendin-4) n n 人工合成的赫拉毒蜥人工合成的赫拉毒蜥 唾液中的一种蛋白质唾液中的一种蛋白质 n n 与人与人GLP-1GLP-1约有约有5050的的 同源性同源性 n n 体外试验中与人体外试验中与人 细胞细胞 表面表面GLP-1GLP-1受体结合受体结合, ,对对 GLP-1GLP-1受体的激活作用受体的激活作用 至少和至少和GLP-1GLP-1相近相近 n n 能抵抗能抵抗DPP-4DPP-4降解灭活降解灭活 作用作用 艾塞那肽: 一种肠促胰岛素分泌 激素拟似物 人GLP-1 艾塞那肽的糖调节 作用 43 GLP-1 在人体中的作用 促进饱感 降低食欲 细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出 细胞: 减少餐后胰高糖素分泌 胃: 帮助调节胃排空 Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. 进食促进 GLP-1分泌 降低 细胞负荷 增加 细胞反应 GLP-1在人体中的其它潜在作用 肌肉/脂肪组织: 葡萄糖摄取及贮存 Adapted from Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. 心脏 心脏保护 心功能 目前以GLP-1为基础改善血糖控 制的治疗方案 GLP-1在体内会被快速灭活1 清除半衰期2 分钟 在体内DPP-4快速降解 2型糖尿病患者中, GLP-1水平下降 以GLP-1为基础改善血糖控制的治疗方案 延长内源性GLP-1活性的药物 1 DPP-4 抑制剂 可能有与其它与免疫系统相关的副作用 GLP-1 受体激动剂1,2 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 GLP-1 类似物, 与白蛋白结合的GLP-1 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 百泌达 1. Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 2. Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500. 艾塞那肽降低2型糖尿病患者空 腹血糖 安慰剂 艾塞那肽 0.05 g/kg 艾塞那肽 0.10 g/kg Mean (SE); N = 12; p.0001 for glucose; p.001 for insulin. Adapted from Kolterman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society. 血清胰岛素浓度 (pmol/L) 时间(小时) 血浆葡萄糖浓度 (mmol/L) 皮下注射 血清胰岛素空腹血糖 时间 (小时) 02468 5 7 10 12 6 8 9 11 02468 0 50 90 150 200 皮下注射 安慰剂 艾塞那肽降低2型糖尿病患者 餐后高血糖 时间 (min)时间 (min) 餐后血糖 (mmol/L) 艾塞那肽 进餐 第一天基线 Mean (SE); N = 109; p.004. Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377. Reprinted with permission from The American Diabetes Association. 6 8 10 12 14 16 18 -30030 60 90 120 150 180 210 240 进餐 6 8 10 12 14 16 18 -30 030 60 90 120150180210240 安慰剂对照组 安慰剂治疗组 艾塞那肽 艾塞那肽减少2型糖尿病患者 细 胞负荷 N = 20; Mean (SE). Adapted from Kolterman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society. 血胰高糖素 (ng/L) 时间 (min) 进餐 艾塞那肽/安慰剂 血糖 (mmol/L) 时间 (min) 安慰剂 艾塞那肽 0.10 g/kg 进餐 012018060 50 100 150 200 0 20 060120180240300 10 5 15 艾塞那肽/安慰剂 N = 217; Mean SE; Reductions from baseline to Wk 12 were sustained to Wk 156 (P0.0001); A1C, glycosylated hemoglobin A1C; CI, confidence interval. Adapted from Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286. 艾塞那肽可持续降低HbA1c：3 年研究完成者 基线 A1C: 8.2% 0.1% 安慰剂对照研究开放标签非对照延长期研究 156周 -1.0% (95% CI: -1.1% to -0.8%) Treatment (week) A1C (%) Mean (SE); N=25. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. Copyright 2005, The Endocrine Society. 2型糖尿病患者中短时间输注艾 塞那肽可恢复1相胰岛素分泌 正常人, 安慰剂 2型糖尿病, 安慰剂 2型糖尿病, 艾塞那肽 Exenatide versus Healthy Exenatide versus Placebo p=.0002p=.0002 p=.0029 Time (min) Insulin Secretion (pmolkg-1min-1) Exenatide increased AUC0-10 min and AUC10-120 min of insulin and C-peptide by 180% to 310% 艾塞那肽可剂量依赖地延缓胃排 空 安慰剂 5 g 艾塞那肽 BID 10 g 艾塞那肽 BID T50: 半排空时间 (min) 固体食物 液体食物 Least Squares Geometric Means shown. *p.01 vs placebo. Linnebjerg H, et al. Diabetes. 2006;55(Suppl 1):A28 Abstract 116-OR. * * * * 艾塞那肽降低平均热量摄入 和基线相比热量摄入变化(kcal)1 Patients with T2D; Evaluable ad lib cohort, n = 25 for both treatment groups; LS mean SE Standard meals administered at t = 0 min 1. Adapted from DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952.; 2. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc. 基线平均热量摄入 2: 1071 kcal 艾塞那肽西格列汀 P = 0.0227 - 134 +130 -200 -100 0 100 200 300 - 134 +130 -300 艾塞那肽持续降低体重：3年研 究完成者 体重变化 (kg) N = 217; Mean SE; Change from baseline to 3 y, P0.0001 Adapted from Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286. 基线体重: 99.3 1.2 kg 156周 -5.3 kg (95% CI: -6.0 to -4.5 kg) 治疗 (周) 安慰剂对照研究 开放标签非对照延长期研究 2型糖尿病患者中艾塞那肽作用 小结 增加1相及2相胰岛素反应1 抑制胰高糖素分泌的不适当升高2 延缓食物胃排空时间3 降低空腹及餐后血糖4 降低24小时血糖谱5 3年内持续改善 A1C *,6 3年内持续降低体重*,6 * Open-label uncontrolled extensions of 30-wk placebo-controlled trials 1. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997; 2. Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089; 3. Linnebjerg H, et al. Regul Pept. 2008 Jul 16. Epub ahead of print; 4. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.; 5. Schwartz SL, et al. Clin Ther. 2008;30:858-867; 6. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286. 艾塞那肽在2型糖尿病治疗 中的地位 ADA/EASD 关于2型糖尿病的共 识声明 诊断: 生活方式 + 二甲双胍 生活方式 + 二甲双胍 + 基础胰岛素 生活方式 + 二甲双胍 + 磺脲类 生活方式 + 二甲双胍 + 强化胰岛素 第一步第二步第三步 生活方式 + 二甲双胍 + 吡格列酮 (无低血糖 /有水肿(心衰)/ 骨丢失) 第一级: 有很多寻证医学支持的核心治疗 第二级: 寻证医学证据较少的核心治疗 生活方式 + 二甲双胍 + GLP-1 受体激动剂 b (无低血糖/可降低体重 /恶心/呕吐 ) 生活方式 + 二甲双胍 + 吡格列酮 + 磺脲类 a 生活方式 + 二甲双胍 + 基础胰岛素 CHF = congestive heart failure Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203. 降糖效应降糖外效应 o降低HbA1c o低血糖风险 o胰岛素分泌能力 o安全性 选择特殊的糖尿病干预措施 o体重改变 o心血管风险因子 o安全性 o耐受性 o使用方便 o费用 See information about hypoglycemia, nausea, or pancreatitis and the Important Safety Information included in this presentation, and the accompanying full Prescribing Information. 对每个糖尿病患者需选择合适的 治疗药物 Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32:193-203. *当艾塞那肽与磺脲类合用时，会增高低血