四环素类及氯霉素类抗生素tetracyclines and

第四十二章 四环环素类类及氯氯霉素类类抗生素 Tetracyclines and Chloramphenicols 四环环素类类 一、基本结构： 1. 氢氢化骈骈四苯（四个环环） 2. 不同品种为环为环 上5、6、 7 位上取代基团团不同 二、分 类类 天然 : 四环环素（tetracycline） 4次/d 土霉素（terramycin） 4次/d 金霉素（aureomycin） 外用 地美环环素（demeclocycline，去甲金霉素）4次/d 半合成 : 多西环环素（doxycycline，强力霉素） 12次/d 米诺环诺环 素（minocycline，二甲胺四环环素） 2次/d 美他环环素（metacycline，甲烯烯土霉素） 2次/d 三、抗菌机制（快效抑菌药药） 1. 抑制蛋白质质合成： 与核糖体 30s亚亚基结合，阻止aa-tRNA 进进入A位。 2. 细细胞膜通透性增加 , 核酸、蛋白外漏，抑 制DNA复制。 抗菌活性： 米诺环诺环 素 多西环环素美他环环素地美环环素 四环环素 土霉素 四、抗菌谱谱（广谱谱） G+ 菌： 链链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破伤风伤风 、产产气杆菌 G- 菌： 脑脑膜炎奈瑟菌、大肠肠杆、痢疾杆、肺炎 杆、 流感杆、布氏杆菌 四 体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴 无效：铜绿假单胞菌、伤伤寒、结结核、真菌、病毒 五、耐药药性 耐药药株较较多，特别别是G+球菌、肠肠道 菌 1) 天然四环环素有完全交叉耐药药性 2) 天然与半合成四环环素有部分交叉 （如 四环环素耐药药株对对米诺诺、美他环环 素 仍敏感） 六、临临床应应用 1. 四体感染（多为为首选选） 1) 立克次体：斑疹伤伤寒、Q热、恙虫病 2) 衣原体：鹦鹉热鹦鹉热 、沙眼、性病淋巴肉 芽肿肿，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起 的非淋菌性尿道炎、子宫颈宫颈 炎 3) 支原体：支原体肺炎、盆腔炎 4) 螺旋体：回归热归热 2. 细细菌性感染 G-菌： 鼠疫、布鲁鲁菌、霍乱、幽门杆菌、 肉芽肿鞘杆菌（首选） G+菌： 不及青霉素; 3. 阿米巴（肠肠内）：土霉素（抑共生菌） 七、不良反应应 1. 胃肠肠道反应应 刺激所致，恶恶心、呕吐、腹部不适 等。饭饭后服减轻轻（但减少吸收） 2. 二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。 1) 真菌病：念珠菌所致鹅鹅口疮疮、呼吸 道炎、肠肠炎、阴道炎、尿路感染等 2) 假膜性肠肠炎（难难辨梭菌）：脱水、 肠肠壁坏死、休克、可致死 a. 停广谱谱 b. 抗菌 真菌：制霉菌素、二性霉素 难难辨梭菌：万古、甲硝唑唑 治疗疗 3. 对对骨、牙生长长的影响 沉积积于骨、牙，与Ca 2+结结合 变变黄 发发育不全 畸形、龋齿龋齿 发发育障碍 禁用于 妊娠期 、哺乳期 8岁岁以内的儿童 4. 肝、肾肾毒性 5. 过过敏反应应 6. 维维生素缺乏 半合成四环环素 （多西环环素、米诺环诺环 素、美他环环素） 特点（与天然者比较较）： 1. 口服基本不受食物及金属离子影响 , t长长，多西20 h，米诺诺14 h 2. 抗菌作用强: 且对对天然类类耐药药者仍敏感 3. 应应用: 敏感菌感染。米诺诺环环素穿透性好，特别别适 于痤疮疮、酒渣鼻。预预防流脑脑良好 不良反应应基本同四环环素，但米诺环诺环 素可引起可逆 性前庭反应应，与剂剂量大小有关（300400mg /d时时 易发发生） 氯氯霉素 （chloramphenicol，chloromycetin） 药药 动动 学 吸收：口服吸收迅速、完全，维维持68h，4次/d 分布：均匀，易通过过血脑脑屏障，脑脑脊液浓浓度可达 血浓浓度的35%65%，可用于细细菌性脑脑膜炎。 代谢谢：90%在肝脏脏与葡萄糖醛醛酸结结合。当肝功能 降低时时，可蓄积积中毒。 排泄：约约10%原型肾肾排，尿路感染有效。 抗菌机制抑制蛋白质质合成 与核蛋白体50s亚亚基结结合，抑肽酰肽酰 基转转移酶， 使P位肽链肽链 不能移向A位，阻止肽链肽链 延伸。 抗菌谱谱（广谱谱，偏重于G-菌） G+菌：不及青霉素、头孢头孢 菌素 G- 菌：大多肠肠杆菌科高度敏感 伤伤寒、副伤伤寒 其他G-菌：百日咳、肺炎、变变形、布氏、痢疾 杆菌等，脑脑膜炎球菌，淋球菌 均敏感 不首选选 四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋 体有效 临临床应应用 1. 伤伤寒、副伤伤寒：首选选；（氧氟沙星、环环丙沙星 、氟罗罗沙星、氨苄苄、阿莫西林、 SMZ+TMP ） 2. 耐药药菌为为主的重症感染：细细菌性脑脑膜炎、脑脓脑脓 肿肿、泌尿道感染、沙门门菌肠肠炎合并败败血症，脆 弱 类类杆菌所致腹、盆腔感染 、立克次体感染（Q 热热、恙虫病）及衣原体沙眼 3. 局部应用：眼内炎及全眼球炎（穿透力强）、沙 眼 、结膜炎 不良反应应 （本品毒性大，严严格控制使用） 1. 抑制骨髓造血机能 1）可逆性血细细胞减少（粒细细胞、血小板、网织红织红 C），与剂剂量和疗疗程有关 2）再障与剂剂量和疗疗程无关，少见见，但死亡率高。 A. 抑制造血细细胞线线粒体中核蛋白体70s亚亚 基有关 B. 患者有遗传遗传 性代谢谢缺陷，对氯对氯 霉素结结 构中“硝基苯”基团团特别别敏感，可能为为 变态变态 反应应。死亡率可达50% 2. 灰婴综婴综 合征 新生儿、早产产儿其肝代谢谢及肾肾排泄功能不完善 氯氯霉素蓄积积 呼吸、循环环衰竭，BP ，苍苍 白、发绀。出现现症状后约约40%患者在 2-3天内死 亡。新生儿、早产产儿禁用。 3. 其他 二重感染：比四环环素少见见；亦可致肠肠道菌 受抑而引起维维生素缺乏 过过敏反应应：皮疹、血管性水肿肿、结结膜水肿肿 神经经系统统：视视神经经炎、周围围神经经炎、失眠 、 幻视视、