药学研发立项报告模版.doc

凯铂广州研究所新药品种立项审批报告项目名称： 普 瑞 巴 林 申请人： 李 冬 梅 研究机构： 扬子江药业集团有限公司 研发费用： 预计完成时间： 年 月 至 年 月申报日期： 2010 年 7 月 13日 申请人签名 日期 表格填写要求1、表格所有项目必须用电脑打字。2、课题组长审核意见和子公司负责人批准意见，要真正提出意见，不能简单填写“同意”或“批准”。3、研究所或子公司立项会要将主要问题和解答简明扼要填写清楚。4、尽量列出所引用的文献、专利或材料目录。5、除电子版外，立项报批时必须用书写版，以利于签名。新药品种立项审批报告中文名称普瑞巴林英文名称Pregabalin商品名称Lyrica新药类别化3+6剂 型胶囊规 格25mg适应症本品适用于成人外周神经性疼痛的治疗，以及成人有或无继发性全身性发作的部分性癫痫发作的辅助治疗。用法用量推荐剂量为一日150600mg，分23次服用，可与或不与食物同服。专利情况辉瑞在中国没有申请化合物专利及合成路线专利。原料来源及价格市场上无合法来源的普瑞巴林原料，自制。研发费用预算购买费临床前研发临床费用合计（万元）生产成本最小单位（元）每天服药成本（元）市场上同一通用名品种Lyrica市场上非通用名竞争品种加巴喷丁（gabapentin）预计研发时间完成临床前研究 年 月获得临床批文 年 月完成临床研究 年 月获得生产批文 年 月研究所或子公司立项会(简述提出的主要问题和解答) 研究所或子公司立项会结论立项 补充材料 不立项立项会主持人签名 日期 研究院领导审核结论立项 补充材料 不立项研究院领导签名 日期 总公司领导审核结论立项 补充材料 不立项总公司领导签名 日期 徐总审核结论立项 补充材料 不立项徐总签名 日期立题目的与依据（摘要，限500字）神经病理性疼痛是指由于神经系统受到损伤或产生病变而导致的疼痛，以钝痛、灼热、刺痛为主要特征。据估计，全球约有1的人口受到这类疾病的困扰。癫痫是脑部神经元兴奋性过高而引起的异常放电，为大脑失调综合征。据世界卫生组织统计，全球癫痫病患者总数高达5000万以上，仅中国就超过了 600万，发病率约为千分之五。2 种疾病均是常见病、难治病。研究发现，很多抗癫痫药同时具有止痛作用。自从抗癫痫药加巴喷丁(gabapentin)2002年在美国获准用于带状疱疹神经痛的治疗以来，在此类疾病的治疗领域取得了重大成功，使抗癫痫药也成为神经病理性。普瑞巴林（pregabalin PGB）为-氨基丁酸（GABA）受体阻滞药，由美国 Pfizer 公司研发，主要用于成人外周神经痛治疗，包括糖尿病性外周神经痛及带状疱疹后神经痛的治疗，以及成年患者部分性癫痫发作的辅助治疗。普瑞巴林是首个获美国FDA 批准的用于治疗 2 种以上神经性疼痛的药物。2007年6月PGB 还被美国FDA批准成为首个治疗纤维肌痛综合征的药物，并有望被批准用于治疗广泛性焦虑症。辉瑞公司的普瑞巴林胶囊于2010年获得进口批准。鉴于普瑞巴林优越的临床疗效，2007 年该药被美国时代周刊评为“2007 年十大医学进步”之一。自2004年上市以来，其全球销售额不断上升，成为目前世界最畅销处方药之一，09年美国销售第35位，销售额13.89亿美元，为“重磅炸弹”级药物。与加巴喷丁相比，普瑞巴林具有服药剂量低、服药次数少和不良反应小等优点。药学研究资料综述（摘要，限500字）普瑞巴林(1)的合成方法主要如下：(1) 异戊醛与丙二酸二乙酯缩合，经与氰化钾加成、水解脱羧及氢化还原等反应得混旋体，最后用(S)-(+)-扁桃酸拆分得1；（2）异戊醛经Knoevenagel缩合、Michael加成、水解脱羧得3-异丁基戊二酸(2)，再经环合得酸酐、氨解得3-异丁基戊二酸单酰胺，用(R)-(+)-苯乙胺拆分，得到的(R)-(G)-3-异丁基戊二酸单酰胺经Hofmann重排得1；(3) L-亮氨酸经溴代、酯化、缩合、水解后还原得(S)-3-异丁基丁内酯，再经碘代、叠氮化、水解及氢化反应得1；(4) (1S,2R)-(+)-降麻黄碱与碳酸二乙酯环合后，在丁基锂作用下与4-甲基戊酰氯反应，所得酰化产物与溴代乙酸酯经Evans不对称烷基化、氢氧化锂水解后还原得醇，成磺酸酯后经叠氮化、水解及氢化得1；(5) 异丁醛与丙烯睛反应得4-甲基-2-亚甲基-3-羟基戊腈，酰化后催化羰基化得5-甲基-3-氰基-3-己烯酸乙酯，经不对称加氢得(S)-5-甲基-3-氰基己酸乙酯，最后催化氢化得1。上法中，方法3、4、5路线较长，条件较苛刻，不利于工业化生产；方法1需使用剧毒的氰化钾，且氢化压力较高；方法2条件温和，成本较低，但中间体单酰胺拆分时使用大量氯仿，生成的有机盐难以处理。本研究对方法2进行了改进，制得2后不需纯化，直接与尿素反应得3-异丁基戊二酰亚胺(3)，30Hofmann重排得混旋体，最后用(S)-（+）-扁桃酸拆分得1(图1)。改进后的工艺条件温和，适于放大生产，总收率为33。其中从3经Hoffmann降解再拆分制备1的方法未见文献报道1。药理毒理研究资料综述（摘要，限500字）作用机制本品为-氨基丁酸（GABA）类似物，是加巴喷丁（gabapentin,Neurontin）的后续产品。本品的作用机制与加巴喷丁相似：与钙通道结合，调节钙流入，并影响GABA能神经传递。药理 普瑞巴林是神经递质-氨基丁酸(GABA)的一种类似物。但普瑞巴林并非特异通过GABA-能神经传递介导其活性。 普瑞巴林取代了3H 加巴喷丁，体内外实验证明普瑞巴林发挥药理学活性与钙离子通道开关的一种亚基2-蛋白高亲和力结合(IC50 = 37 nM)有关 。在与这些位点的结合方面普瑞巴林的(R)-异构体活性比普瑞巴林 (S-异构体)低10倍，能敏感的抑制钙离子通道。普瑞巴林还是细胞膜L氨基酸运输系统的底物，此有助于普瑞巴林透过膜屏障。普瑞巴林不改变大鼠脑中GABA的浓度以及GABA-A或GAB A-B的结合和反应，不是转运的底物或阻碍物，也不是 GABA转氨酶的抑制剂。 药效 普瑞巴林能减少大鼠夹趾尖刺激的感觉和运动脊髓反射。减少糖尿病、外围神经损伤或化疗神经性动物疼痛模型的相关行为。能抑制或减少脊骨给予刺激物引起的疼痛相关的行为。普瑞巴林对动物惊厥发作模型也有效果，这些模型包括：小鼠和大鼠的最大电休克刺激伸肌发作模型，大鼠戊四氮、动作和电位引起的阈值阵挛的发作模型和DBA/2小鼠的刺激阵挛型发作模型。毒理 普瑞巴林对小鼠和大鼠单剂量经口给药5000 mg/kg及单剂量静脉注射给药3 00 mg/kg无致死作用。小鼠和大鼠出现活动减少，大鼠腹泻、共济失调和尿液染色现象发生。 以大鼠和猴进行了多个经口和静脉注射给药的毒理学研究。给药周期从14天至69周, 最大剂量大鼠达5000mg/kg, 猴达500mg/kg, 主要毒性反应在大鼠和猴中出现共济失调。在猴静注给药出现震颤和抽搐。在大鼠和猴均发生皮肤病和血管病，主要见于尾部。高剂量组骨髓巨核细胞减少，胰腺萎缩，单个细胞坏死，泌尿系统组织病理学变化，动物死亡，雄性胰腺重量降低，前列腺萎缩，体重减轻等。 致突变试验均为阴性结果。具轻度生殖毒性，无致癌性。 国内外相关的临床试验资料综述（摘要，限500字）批准普瑞巴林上市基于10项临床研究，总计涉及10个国家的9000例患者。临床研究纳入了患有带状疱疹或糖尿病性神经病的患者。结果显示，研究开始1周，普瑞巴林已缓解了疼痛，并且缓解一直持续至临床研究结束。标准量表的评分显示，47%接受普瑞巴林的患者的疼痛程度缓解了50%。普瑞巴林也显著减少了疼痛对睡眠的干扰。在纳入部分性癫痫发作患者的临床研究中，普瑞巴林辅助标准疗法进行治疗，结果显示，开始治疗1周内，患者的癫痫发作已减少了51%，普瑞巴林耐受性良好。 在糖尿病周围性神经病(DNP)的病例中可能发生这种神经性疼痛。普瑞巴林除了减轻疼痛，还能改善睡眠。 338名DPN引起疼痛的病人随机分为接受三种剂量的普瑞巴林或安慰剂治疗，疗程为5周。在5周时，剂量为300 mg和600 mg/日（而不是75 mg/日）的PB治疗组平均疼痛分的改善显著较好于比安慰剂组 。这两种剂量也明显改善了睡眠和生活质量。普瑞巴林的效果的统计学和临床意义都很显著，它与其他治疗NPN有关的神经性痛药物均属一线药物的范畴。临床药代：普瑞巴林口服给药的绝对生物利用度超过90%，单剂量给药范围在13 00 mg 和多剂量给药范围在25300 mg q8h和300 mg q12h时普瑞巴林的AUC值和C max值随剂量线形增加。给药后0.5 1.5 h血浆药浓达峰值。2天内达到稳态，无蓄积现象。体外利用人肝细胞溶质和微粒体的研究证明普瑞巴林不被代谢，尿液中排泄的普瑞巴林原药占服用剂量的90%以上，肾脏清除率占到总清除率的88%。清除半衰期约为6.3 h，不受剂量和重复给药的影响。总的体内清除率约为80 ml/min。 不良反应：普瑞巴林最常见的不良反应有眩晕和嗜睡，但多数不良反应为轻、中度，且呈剂量相关性。药学部分产品处方（中成药复方提供三分之二的处方药材）、生产原辅料来源的合法性与可靠性工艺技术、质量标准可行性分析工艺简单可行，质量标准可控。生产条件、标准执行条件是否具备公司有适合条件的原料和制剂车间。产品知识产权情况综述(限150字)原研公司辉瑞未在中国申请化合物专利及合成专利，在中国也无行政保护。国内外同类品种研发情况(限500字)Rufinamide该药由诺华作为抗癫痫药开发。在瑞士和美国已进入期临床开发阶段，在日本处于期临床开发阶段。除癫痫外，该药还在美国进行治疗神经病理性疼痛的期临床研究。卫材公司获得了该药在日本的授权并在2005年向美国和欧盟提出该药治疗癫痫的新药上市申请，2006年9月获FDA批准。氯巴占（Frisium）该药为苯二氮杂 类的抗癫痫新药，已在世界上90个国家销售。该药已经在加拿大上市，但在美国仍在进行期临床研究。该药将面临来自诺华的Rufinamide和许瓦兹的Lacosamide（目前在期临床研究阶段）的竞争压力。立马醋胺该药由阿斯利康开发，可以静脉注射和口服给药，目前在美国和欧洲正在进行治疗泛发性强直-痉挛或局部发作（单独或联合治疗）的期临床试验。同时进行的还有治疗中风和预防冠脉旁路移植手术神经系统损伤的期临床试验、在美国和欧洲进行的癫痫和亨廷顿氏病的期临床试验以及帕金森氏病和中风的期临床试验。市场情况分析(含国内外申报情况，国内外市场销售情况，市场预期及依据，国内同类产品销售、定价政策等限500字) Lyrica (pregabalin，普瑞巴林)胶囊由辉瑞公司开发05年9月在美国获得批准，用于糖尿病性周围神经病(DPN)、疱疹后神经痛(PHN )及成年癫痫患 者部分性发作辅助治疗。国内企业2006年就有申报该药的，重庆赛维药业有限公司已递交生产申请。 辉瑞公司的普瑞巴林胶囊于2010年获得进口批准。 表一：2007年前申报普瑞巴林的国内企业- 申报企业 药品名称-徐州恩华药业集团有限责任公司 普瑞巴林 普瑞巴林胶囊重庆医药工业研究院有限责任公司 普瑞巴林 普瑞巴林胶囊福建省力菲克药业有限公司 普瑞巴林 普瑞巴林胶囊上海臣邦医药科技有限公司 普瑞巴林 普瑞巴林胶囊 普瑞巴林胶囊-表二：新申报普瑞巴林的国内企业- 企业名称 药品名称-河北瑞生医药科技有限公司 普瑞巴林 普瑞巴林胶囊重庆赛维药业有限公司 普瑞巴林 普瑞巴林胶囊与同类品种或原剂型品种的优缺点分析 （填写该品种为何作用机理、何代系品种，对比分析该品种与其它代系品种的优缺点及与同代系其它品种的优缺点，或对比分析新剂型与老剂型的优缺点）(限1000字)作用机制：本品为-氨基丁酸（GABA）类似物，是加巴喷丁（gabapentin,Neurontin）的后续产品。本品的作用机制与加巴喷丁相似：与钙通道结合，调节钙流入，并影响GABA能神经传递。普瑞巴林是首个获美国FDA 批准的用于治疗 2 种以上神经性疼痛的药物。与加巴喷丁相比，普瑞巴林具有服药剂量低、服药次数少和不良反应小等优点。优点：1、性价比高:在阿根廷，难治性部分性癫痫病人，加用抗癫痫药(普瑞