化疗药物毒副作用.ppt

常用化学药物及其 毒副作用的防治 肿瘤中心 顾晓怡 抗肿瘤药物的分类及作用机理 抗肿瘤药物的分类 按细胞周期分 细胞周期特异性药 细胞周期非特异性药 按来源和药理学分 烷化剂 抗肿瘤抗生素 抗代谢药 植物碱类 其它（铂类、激素） 对生物大分子的作用靶点分 S期 G2期 M期 G1期 静止期G0 烷化剂 抗肿瘤抗生素 抗代谢药 博莱霉素 长春碱类 细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物 自然死亡 细胞群 化疗药物的细胞动力学分类 类型作用对象作用特点代表药物 细胞周期 非特异性 药物 主要杀伤 包括G0期 在内的所 有细胞 杀伤作用快而强 ，疗效与剂量有 关，与用药时间 关系小，宜大剂 量冲击治疗 烷化剂、抗肿瘤抗生素 、铂类、 细胞周期 特异性 药物 对增殖期 某一时相 的肿瘤细 胞有杀伤 作用 杀伤作用缓慢， 疗效与用药时间 关系大，宜选用 最大耐受量缓慢 静脉滴注、肌注 或口服 G1期：L门冬酰胺 酶、糖皮质激素 S 期： 抗代谢药为主 G2期：博莱霉素、平阳 霉素 M 期：植物碱类为主 细胞毒性药物 作用于DNA化学结构的药物：烷化剂、铂类、丝裂霉素 影响核酸合成的药物：抗嘌呤、嘧啶合成药，阿糖胞苷 作用于核酸转录的药物：放线菌素D、蒽环类 干扰微管蛋白质合成药：长春碱、紫杉类、鬼臼碱 TOPO异构酶抑制剂：VP16、HCPT、CPT-11 激素类药 抗雌激素类药：三苯氧胺、法乐通 孕激素类药：甲羟孕酮、甲地孕酮 抗雄激素类药：氟它胺 LH-RH激动剂/拮抗剂：诺雷德、依那通 生物反应调节剂 干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、胸腺肽 单克隆抗体类 美罗华、赫赛汀 其它 抗新生血管生成剂 酪氨酸酶抑制剂：吉非替尼、格列卫 细胞分化诱导剂：维甲酸 细胞凋亡诱导剂 抗肿瘤化疗药物的分类 嘌呤 核苷酸 嘧啶 6巯基嘌呤 硫鸟嘌呤 脱氧核苷酸 DNA RNA （tRNA、mRNA、核蛋白体） 蛋白质 微管酶类 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变 氨甲喋呤 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成 氟尿嘧啶 阿糖胞苷 抑制DNA聚合酶 抑制RNA功能 博莱霉素 损伤DNA 阻碍修复 烷化剂、顺铂 、丝裂霉素 与DNA交叉联接 三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成 L门冬酰胺酶 VP16、HCPT、ADM 抑制TOPO酶或 放线菌素D 抑制RNA合成 嵌入DNA 长春碱类 促使微管解聚 紫杉类 促使微管聚合 羟基脲、 脱氧胞苷 抑制核苷 酸还原酶 作用机理 所选择药物应是在单一用药时有肯定较高疗效者 ，通常有效率在20以上； 选择作用于细胞周期中不同时相或影响不同代谢 环节的药物； 药物作用机理尽量不同，药物间不能有交叉耐药 现象； 各药物的毒性不相重叠或不在同一时间出现； 给药顺序应符合细胞增殖动力学的原理，以达到 杀灭更多肿瘤细胞。 联合化疗的药物组合原则 化学的毒副作用及其防治 化疗药物的作用 n化疗药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活 跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛 发和肝、肾等脏器均有不同程度的损伤 。 n据美国的统计，因化疗副反应及并发症 引起的死亡率为3%10%。 化疗药毒性反应WHO分级 nWHO(1979年)推荐的化疗药物副反应的 分度为0级、级、级、级、级 一、造血系统毒性反应 血液学 0度 度 度 度 度 血红蛋白 (g/L) 110 95109 8094 6579 4.0 33.9 2.02.9 1.01.9 2.0 1.51.9 1.01.4 0.50.9 100 7599 5074 2549 10N SGOT/SGPT 10N 碱性磷酸酶 10N 口腔 无 红斑、疼痛 红斑、溃疡 、可进食 溃疡 ，只进 流食 不能进食 恶心、呕吐 无 恶心 暂时 性呕吐 呕吐，需治 疗 难控制的呕 吐 腹泻 无 短暂性(2天 ) 不能耐受， 需治疗 血性腹泻 三、泌尿系统毒性反应 肾、膀胱 0度 度 度 度 度 尿素氮 10N 肌酐 10N 蛋白尿 无 +，1g/100ml 肾病综合征 血尿 无 镜下血尿 严重血尿 严重血尿伴血块 泌尿道梗阻 四、呼吸系统 0度 度 度 度 度 肺无 症状轻 微 活动后 呼吸困 难 休息时 呼吸困 难 需完全卧 床 五、发热（药物所致） 0度 度 度 度 度 发热无低于38 3840 40 发热伴低 血压 六、过敏 0度 度 度 度 度 过敏无水肿 支气管痉 挛，无需 注射治疗 支气管痉 挛，需 注 射治疗 过敏反应 七、皮肤 0度 度 度 度 度 皮肤无红斑 干性脱皮 ，水疱， 瘙痒 湿性脱皮 、溃疡 剥脱性皮 炎，坏死 ，需 手术 八、脱发 0度 度 度 度 度 脱发无轻度脱发中度、斑 状脱发 完全脱发 ，可再生 脱发，不 能再生 九、感染(特殊部位) 0度 度 度 度 度 感染(特殊 部位) 无轻度感染 中度感染 重度感染 重度感染 伴低血压 十、心血管系统 心脏0度 度 度 度 度 节律正常窦性心动过 速，休息心 率100次/分 单灶PVC（ 室早），房 性心律失常 多灶性PVC 室性心律不 齐 心功能正常无症状，但 有异常心脏 征象 短暂的心功 不足，但无 需治疗 有症状，心 功能不足 ， 治疗有效 有症状，心 功能不足 ， 治疗无效 心包炎无有心包积液 ，无症状 有症状，但 无需抽水 心包填塞， 需抽水 心包填塞， 需手术 十一、神经系统 神经系统0度 度 度 度 度 神志清醒短暂时间 嗜 睡 嗜睡，时间 不到清醒的 50 嗜睡时间 多 于清醒的50 昏迷 周围神经正常感觉异常及 或腱反射 减退 严重感觉异 常及或轻 度无力 不能耐受的 感觉异常及 或显著运 动障碍 瘫痪 便秘无轻度中度腹胀腹胀 十二、疼痛 0度 度 度 度 度 疼痛无轻度 中度 严重 难控制 种类 内容 治疗因素 抗肿瘤药物（种类、剂量、应用方式） 用药方案（包括药物组成、用药顺序等） 患者因素以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等） 与末次治疗的间隔时间 全身状况、年龄 是否合并其他疾病或重要器官功能障碍 注：全身用药的毒性高于局部给药，一般表现为：动脉静脉肌注腹腔口腔胸腔 不良反应发生有关的因素 分类方式 类别 内容 按时间 急性用药后12周内的毒副作用 亚急性 用药后2周至3个月的毒副作用 慢性 超过3个月的毒副作用 按转归 可逆性在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常 不可逆性 毒性发生后持续存在，机体不能恢复到正常状态 按后果 致死性 重要脏器功能进行性受损可能导致死亡 非致死性 停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应 按系统 血液毒性 白细胞或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少 消化道毒性恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘 心脏毒性 心肌损害、心律失常、心功能异常 肺毒性 间质性肺炎、肺纤维化 肝、肾毒性 肝、肾功能不同程度损害 神经毒性 末梢和中枢神经毒性 粘膜损害 口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎 过敏症状 呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心动过速 化疗不良反应的分类 局部刺激性 主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗 漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进 损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法， 主要依靠预防。 根据静脉炎的临床表现可分为三类： 红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛； 栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤 有色素沉着；血流不畅伴疼痛； 坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死， 甚至深达肌层。 用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态； 注药前先向血管内注入510ml生理盐水，以确保静脉 血管通畅； 应选择前臂最容易穿刺的大静脉，切勿靠近肌腱、韧带 和关节，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小时 内被穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗； 注射化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑、水肿或 疼痛。 化疗外渗漏和化学性静脉炎预防措施： 立即停止注射，制动并保留注射针头 尽量回抽残留药物 可在渗漏部位皮下多点注射止痛药 物、相应解毒剂，避免局部按压 注入皮质激素，并拔掉针头 据所用抗癌药物 进行冷敷或热敷 密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗 疼痛剧烈者可用2%利多卡因局封 ，可反复多次直至疼痛消失 抬高患肢 化疗药物外渗后 的处理步骤 物理治疗、中医药治疗、功能锻炼 抗肿瘤药物外渗后解毒剂的应用 药物解毒剂使用方法解毒机制 氮芥 10%硫代硫酸钠4ml局部皮下或皮内注射通过碱化作用使之失活 丝裂霉素 放线菌素D 10%硫代硫酸钠4ml 维生素C 1ml（50mg/ml） 局部皮下或皮内注射 静注 直接灭活 直接灭活 阿霉素 氢化考的松50100mg局部皮下或皮内注射减轻炎症反应 8.4%碳酸氢钠5mg静注降低与DNA的结合力 二甲基亚砜+维生素E外涂清除自由基 去甲肾上腺素10mg皮内注射通过2受体防止ADM毒性 长春碱类 透明质酸酶1ml皮下注射稀释抗癌药物 生理盐水1ml皮下注射稀释抗癌药物 氢化考的松25mg皮下注射减轻炎症反应 顺铂 10%硫代硫酸钠510ml局部注射通过碱化作用使之失活 足叶乙甙 透明质酸酶12ml局部注射稀释抗癌药物 化疗后会出现一过性的脱发，以头部最为常见， 是接受化疗时常见的副作用，发生率仅次于恶心、 呕吐。脱发最早见于化疗后12周，2个月后达到高 峰，化疗停止12个月开始再生。 预防措施： 应用性质和缓的以蛋白质为主的洗发剂，避免刺 激性强的洗发用品； 避免使用电吹风、卷发器、发胶、染发及过分梳 头； 化疗前应用止血带、冰帽等物理手段防止脱发。 脱 发 的 预 防 和 护 理 告知病人化疗药物都有可能出现脱发及易致脱发的药物，在停止化疗 后约一个半月会重新生长，使病人消除顾虑； 脱发后每日晨晚护理时应将床上脱发扫干净，减少对病人不良刺激； 帮助病人选择合适假发套，纠正形象紊乱所造成负性情绪。 措施 机制 方法 止血带降低头皮处药物血浆 浓度 血压计套带套住发际下，使 收缩压保持在6.7kPa以上， 持续到用药后15分钟 冰帽头皮血管暂时性收缩 ，减少到达毛囊细胞 的药物量 在化疗前1015分钟用冰帽 覆盖整个头皮，持续到用药 后5060分钟 预防脱发的物理方法 脱发的护理 局部表现：荨麻疹、药疹、剥脱性皮炎； 全身表现：型 型过敏反应，严重者会导致死亡。 处理原则： 对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需 要预防性抗过敏治疗。如：紫杉类、博莱霉素、L 门冬酰胺酶，无论剂量大小、滴注时间长短，均必须 行抗过敏预处理； 局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好 转后继续用药； 如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用H1、2-受体 拮抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压 药或支气管扩张药。 化疗药物的过敏反应及处理原则 常见引起过敏反应的抗肿瘤药物 药物发生率反应类型临床表现 顺铂 5%以下型 发热、瘙痒、咳喘、呼吸困难、出汗、眼睑 肿胀、支气管痉挛、荨麻疹、血压下降 氨甲喋呤 高剂量时发生 率较高 型，偶 有型 型出现肺损伤表现，多是由于长期反复使 用，导致机体产生相应的抗体（主要是IgE ） 阿糖胞苷 有报道单用时 可达33% 型 长期应用易出现，用后数小时出现发热、倦 怠感、骨关节疼痛、皮疹、结膜充血 VP-16 1%3%型呼吸困难、胸闷、血压下降、意识障碍、皮 疹 博莱霉素 10%型 皮疹、瘙痒、呼吸困难、咳嗽，可能与机体 内在性游离发热物质增多或组胺增多有关 L门冬酰胺 酶 6%43%型 荨麻疹、呼吸困难、血压下降、喉头痉挛、 喘鸣等，发生机制与抗体有关 紫杉类 轻症约40%， 重症约2% 型 呼吸困难、喉头痉挛、血管性水肿、荨麻疹 、面部潮红等，与血浆游离组胺或赋形剂有 关 类别 内容特点 急性呕吐 应用抗癌药物后24小时内 发生 多发生于用药后12小时 特别多见于初次化疗者 迟发性呕 吐 应用抗癌药物后超过24小 时发生 有时可持续数日 预期性呕 吐 应用抗癌药物之前发生 是一种条件反射 易感性由多种因素决定 化疗药物引起的消化道反应分类 化疗药物 胃肠道嗜铬细胞 与5-HT3受体结合 5-羟色胺（5-HT） 呕吐信号通过迷走神经 呕吐中枢（孤束核、小细胞性网状结构、 内脏躯体运动核） 破坏 恶心呕吐 恐惧、焦虑等情绪 血小板 摄取 胃肠道 延髓化学感受体激发区（CTZ）5-HT3受体 直接刺激 化疗引起恶心呕吐的机制 药物作用机制 作用部位疗效 副作用 激素类不明 一般 消化道溃疡、糖尿 、类皮质醇增多症 、水钠潴留 抗组胺类 （非那根） 抗血清素周围系统及CNS一般 口干、嗜睡、肌注 引起局部疼痛 吩噻嗪类 （氯丙嗪） 抗-DOPACTZ和周围系统好 低血压、体温降低 、中枢受抑、肝功 能损害 胃复安 抗-DOPA及抗5- HT3 周围系统及CNS较好 嗜睡、乏力、锥体 外系综合征 苯二氮卓类 （安定） 抗血清素大脑皮层一般 嗜睡、乏力、便秘 、心悸 5-HT受体结 抗剂 抗5-HT3CTZ和周围系统好 头痛、便秘、轻度 的转氨酶升高 常用止吐药物分类及作用机理 急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用传 统止吐药物：胃复安，或5-HT3受体拮抗剂与地 塞米松配合； 迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法，多在发生 后予以治疗； 预期性呕吐常规止吐药物无效，可选用抗焦虑 或抗抑郁药。 化疗引起呕吐的处理原则 抗肿瘤药物 粘膜完整性破坏 小肠吸收面积减少肠绒毛受损或剥脱肠粘膜萎缩、变短 糖类等食物肠内发酵 消化功能障碍 肠内渗透压增加 吸收障碍 细胞间质外液体渗透至肠腔 腹泻 肠痉挛肠胀气 化疗引起腹泻的机制 发生率75% 每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要 及时对症治疗； 轻者停止化疗或应用止泻药即可停止； 腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量， 维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生； 大便培养阳性者应予抗感染治疗，主要是针对大肠杆 菌感染。 对于由5-Fu、CPT-11、HCPT、导致的腹泻 可能会引 起严重的并发症，应积极治疗；其它化疗药物引起的 腹泻大多会自行缓解。 化疗药物引起腹泻的治疗原则 饮食调整：进食高蛋白、高热量、少渣食物， 避免对胃肠道有刺激的饮食；避免进食产气性食 物如糖类、豆类、碳酸饮料等； 严重腹泻时，应先进流质，待腹泻停止后逐渐 改为半流质直至普食。 肛门护理：排便后用温水及软性肥皂清洗肛门 ，并保持肛门部干燥；表面涂氧化锌软膏，防止 局部皮肤受损；严重者可用高锰酸钾液坐浴。 注意大便的次数和性质，如有异常留标本送检 ，疑有感染需行培养。 腹泻的护理措施 接受化疗后口腔炎的发生率约为40%。早期表现为轻 度红斑和水肿，严重的口腔炎可引起溃疡、感染和出 血，并且由于疼痛而影响进食。多在化疗后514天 出现，持续710天可愈合。 向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识，每天观 察患者口腔内感觉及味觉有无变化； 保持口腔卫生，用软牙刷刷牙，选用非刺激性洁 牙剂； 进食后30分钟用复方硼酸溶液、3%碳酸氢钠或 3%双氧水含漱； 忌烟酒、避免食用过热、过凉、辛辣、粗糙的刺 激性食物。 预防措施 化疗后口腔炎 用0.2%的洗必泰或地塞米松10mg、庆大霉素16万U的生理 盐水进食前含漱，每次1015ml，在口内保留0.51分钟，每天 23次，可减轻吞咽或咀嚼时的疼痛，降低感染发生的机会， 有利于粘膜上皮的修复； 若疑有霉菌感染则应予5%碳酸氢钠或制霉菌素漱口；若 疑有厌氧菌感染可用3%双氧水含漱； 进食对口腔粘膜刺激性低、胃肠道易于消化吸收并富含维 生素、高蛋白的流质饮食，以促进促进粘膜组织增生，加速 溃疡愈合； 口腔溃疡出血严重者可用G-CSF或GM-CSF口含及锡类散 等外敷治疗。 口腔炎护理措施 临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物 尤其是5-HT3受体拮抗剂。其他因素包括：肿瘤肠道 内、外梗阻、饮食因素、长期卧床等。 多食富含纤维性食物，有助于软化粪便； 进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动； 适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水； 对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或/和合 并应用5-HT3受体拮抗剂，可预防性应用粪便软 化剂或缓泻剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等。 便秘的原因 防治便秘的措施 白细胞尤其是中性粒细胞下降的程度与所用抗肿瘤药物的种 类、剂量、用法、患者的一般状态以及以往接受治疗的情况 等许多因素有关。 中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险 性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌， 感染的部位主要为消化道和呼吸道。 中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因，是肿瘤化疗的主 要剂量限制性毒性 。 化疗后白细胞减少症 发现中性粒细胞下降时是否应用或需要用多少剂 量G-CSF时，需要考虑以下三个问题： 化疗药物的种类、剂量和联合用药； 化疗开始和结束的时间至发现粒细胞下降的时间； 患者的KPS评分情况和有无感染的易感因素。 我们的临床实践是：对于KPS评分80分以上者， 曾应用剂量较足的强降白细胞药如：NVB、TAT等， 白细胞下降未到最低点的度抑制也需要G-CSF支 持；反之如果度以上抑制也并非需要G-CSF支持 。具体应用G-CSF剂量应充分考虑以上三种情况后 决定，不应一概而论。 我科治疗中性粒细胞下降的原则 注意口腔、会阴及皮肤清洁卫生 保持室内空气新鲜，经常通风，室温、湿度适宜 避免去公共场所以减少感染机会，如果必须外出最好戴口罩 严格按医嘱服用升白血球药物，定期复查血常规 不宜食用生、冷及有刺激性的食物 一般护理 当患者的WBC在4.02.0109/L 时 简易隔离 入住简易的层流床并更换床罩，消毒床单位 每日对房间进行紫外线消毒24次，每次30 min，室内用具用0.05肝炎灵消毒液擦洗一遍 进入房间接触患者前用肝炎灵消毒液泡手35min 宜食用洁净、易于消化的半流质或流质 层流室隔离 隔离房间洁净度为100级无菌层流房间，入住时需全 身擦洗，换上消毒衣服，按层流要求进行隔离 常规应用抗菌素，最好两种或以上联合应用 对于疑有感染者进行血等分泌物培养 当WBC0.5109/L 或ANC*0.5109/L时 保护性隔离措施 皮肤护理 严格无菌操作技术，进入隔离房间前用消毒液洗手 注意清洁腋窝、腹股沟、会阴部、臀部、乳房下方等 容易出现皮肤损伤感染部位 大便后用1：5000高锰酸钾坐浴，以预防肛周感染 保留锁骨下或颈静脉插管时，插管处每周消毒换 药3次并等换药处干燥后再盖上敷料 饭后用0.03%呋喃西林和3%碳酸氢钠交替漱口 用软毛牙刷刷牙，一旦出现口腔溃疡改用棉签沾生理 盐水擦拭牙齿，并在溃疡处涂抹消炎膏每日35次 口腔护理 可指导患者进行咳嗽、深呼吸练习 严禁有感染性疾病的医护人员或家属进入隔离房间 上呼吸 道护理 嘱咐患者多饮水，保持患者每日尿量在2000 3000ml，注意观察患者尿液颜色的变化 泌尿道护理 特殊护理 导致白细胞减少的抗肿瘤药物大多会同时引起血小板 降低，以血小板减少为剂量限制性毒性的药物主要有卡铂、 健择、亚硝脲类等，丝裂霉素反复应用时常可至慢性血小板 减少。 原因 血小板减少主要是防止出血，应用造血生长因子和输注血小板 某些细胞因子IL-3、IL-6、IL-11、TPO具有升高血小板的作用，其中 IL-11和TPO已进入临床应用，使化疗后血小板减少的时间显著缩短 血小板低于4060109/L并有可能继续下降时，可考虑使用IL-11或 TPO；低于2040109/L并有出血倾向时除了IL-11和TPO还应输注血 小板。 治疗原则 化疗后血小板减少 穿柔软、棉质内衣裤，忌用刺激性强的肥皂洗澡； 男性病人剃须最好使用电动剃须刀，避免皮肤伤口； 刷牙时用软质毛刷，避免牙龈出血； 避免进食粗糙、坚硬的食物。 注意查看皮肤有无瘀点、瘀斑，出现的部位、时间，有无消化道及 呼吸道出血的情况； 能口服的药物尽量不要注射，如必须进行注射，常用棉球按压针眼直至 出血停止。特别是当血小板1.0109/L时，输液结束拔针后一定要压迫 血管24min。 用石蜡油涂局部以防口、鼻粘膜干裂引起出血。 护理措施 预防措施 类型发生时间临床表现 急性毒性 （急性心肌 炎） 多在用药过程 中发生，持续 时间短 非特异性心电图变化：T波平 坦、S-T段降低、室性早搏和 室上性心律失常 亚急性毒性 常发生在第1 或第2疗程给 药后4周内 心包炎、心肌缺血和心功能障 碍，充血性心力衰竭 慢性毒性 多在常规剂量 治疗后68月 发生 心肌病：低血压、窦性心动过 速或过缓、心室肥大、心肌劳 损、室上性心律失常，充血性 心力衰竭 抗肿瘤药物心脏毒性的分型 药物推荐剂量 柔红霉素500600mg/m2 阿霉素450550mg/m2，如与VCR、BLM、CTX联用或心脏、纵隔 同时或曾经放疗者应减至300450mg/m2 表阿霉素以往未曾用过阿霉素者，最高累积量为900mg/m2；如曾用过 阿霉素但低于550mg/m2，则用量为阿霉素剩余量的2倍 阿克拉霉素不宜超过1100mg/m2；以往曾用过柔红霉素或阿霉素，则总 量应在600mg以下 吡喃阿霉素同表阿霉素 米托蒽醌安全系数为表阿霉素的2倍 常用蒽环类药物的推荐累积量 病理改变 机制 代表药物 肝细胞损伤坏 死 抗肿瘤药物或其代谢产 物对肝细胞的急性、直 接作用 LASP、MTX、CLB、6 MP 肝纤维化不明 MTX（小剂量长期应用） 静脉闭塞 抗肿瘤药物引起肝静脉 内皮细胞损伤，导致非 血栓性静脉闭塞，进而 发生小叶中心出血，肝 细胞坏死 常规剂量：CBP、DTIC、 6MP、6-TG 高剂量：CTX、BCNU、 CCNU、MMC 药物引起肝功能损的类型及机制 药物性肝功能损害主要表现为血清酶学改变，如ALT 、AKP、-GT等显著升高，而临床症状不甚明显。短期 内出现的肝功能损害多为一过性，停药后可自行恢复。防 治肝功能损害措施有： 了解患者以往用药史、饮酒史以及有无肝功能不全情 况，化疗前、后定时检查肝功能并与原发或转移性肝癌、 病毒性肝炎等鉴别； 化疗时注意饮食调节，多进清淡并富含维生素、矿物 质及高蛋白的饮食，避免高糖、高脂肪饮食以加重肝脏负 担； 保肝药物的应用：联苯双酯有助于降低转氨酶，但应 缓慢减量以防“反跳”；类固醇激素对改善症状、防止肝纤 维化有一定帮助；其他可选用维生素B、大剂量维生素C 等。 化疗药物肝损伤的防治 肺水肿及成人呼吸窘迫综合症 侯群为特征。 主要症状是胸闷、呼吸困难、干咳、疲倦等，通常在停药 数周至数月后出现，由药物过敏诱发者可在数小时内发生 。 胸部X线往往迟于表现，为弥漫性或肺底部网状渗出影。 肺功能试验最常见一氧化碳弥散能力下降，并伴有限制性 通气功能障碍、低氧血症。 肺组织活检是证实肺毒性的直接证据，其特点是：弥散性 细胞损害、透明膜形成、间质性肺炎和血管内皮细胞和肺 泡上皮细胞纤维化。 临床表现 主要症状和体征 用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良 慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率 高的药物； 严格掌握药物应用量，BLM累积量不宜超过300mg； BCNU、CCNU不宜超过1200mg/m2和1100mg/m2； BUS的阈值为500mg； BLM、BUS、MMC等肺毒性发生率高的药物避免联合使用 或与放疗同时应用； 一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素 ，逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素预防可能 发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。 化疗药物肺毒性的防治措施 肾毒性多发生于用药后712天，一个月 左右恢复，少数不可逆。临床上多在复查 肾功能时发现BUN、Cr升高，GFR下降。 化疗前评估患者的肾功能，常用指标为：BUN、Cr、2-MG等； 对有多年高血压、糖尿病的老年患者，慎用或减量使用肾毒性强的 化疗药； 使用DDP等肾毒性强的药物时，要求应用前、后6小时内尿量保持 在150200ml/h，在后的23天内维持尿量100ml/h以上；如胸、 腹腔用药水化需要57天； 使用MTX前一天水化、碱化尿液（pH7.4）至化疗结束后3天,最 好同时监测血药浓度； 对于肿瘤负荷较大、化疗敏感的肿瘤进行大剂量化疗时，应同时 合用促进尿酸排泄的药物。 一旦发现肾功能异常，建议使用利尿剂的同时合用肾血管扩张剂、 抗氧化剂、碱性药物，保持尿液呈碱性且每日尿量应大于3000ml。 我们防治肾毒性的经验 临床特点 药物 毒性剂量范 围 毒性类型 DDP 50200mg/ m2 肾小管坏死毒性与剂量有关，为剂量限制毒性 CBPAUC9肾小管坏死 发生率明显低与DDP，毒性与AUC有 关 BCNU 1200 mg/m2 肾小管萎缩，肾小 球坏死 剂量累积毒性 CTX50mg/kg出血性膀胱炎 大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防止 膀胱炎 IFO1.2m g/m2出血性膀胱炎 大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防止 膀胱炎 MTX HD-MTX- CFR 肾小管、肾小球坏 死 直接损害肾小管和肾小球，碱化尿液 、CF解救 MMC30 mg/m2溶血性尿毒症剂量累积毒性 化疗药物的肾脏毒性 类型药物发生率 表现 抗代谢 类 MTX 鞘内和大剂量应用时易发 生，约60% 急性期：化学性脑、脊髓膜炎，脑膜刺激症 亚急性期：中枢神经和小脑损害症状 慢性期：脑白质病，记忆力下降、痴呆等症状 Ara-C 5-Fu 鞘内和大剂量应用时易发 生，可达15%37% 常规剂量应用时 脑白质和小脑损害症状：震颤、运动失调、构 音障碍、定向力障碍等 急性小脑综合症：共济失调、定向力障碍等 长春碱 类 VCR 50% 末梢神经和自主神经损害：由指尖开始的 向心性麻木感、便秘/腹痛、直立性低血压 、麻痹性肠梗阻等 铂类 L-OHP DDP 85%95% 50%（大剂量应用时） 外周感觉神经病变：肢端感觉减退和/或感 觉异常，伴或不伴痉挛，常由寒冷所触发 ； 30%为听力障碍，外周感觉神经病变 紫杉类 PTX 70%（用量250 mg/m2 ）以周围神经损害为主：肢端呈手套-袜子样麻木 、灼热感，深部腱反射减弱，甚至肌力减退 TXT 50%（100 mg/m2连用5 周后） 化疗药物的神经毒性 常用化疗药物毒性反应 希罗达（卡培他滨） n手足综合征：手足综合征（手掌-足底感觉迟 钝或化疗引起肢端红斑，中位出现时间为79天 ，范围从11到360天）。 1度：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、 麻刺感、无痛性肿胀或红斑和/或不影响正常活 动的不适； 2度：手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响 患者日常生活的不适； 3度：手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重 的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的 严重不适。 n腹泻、恶心、呕吐等胃肠道症状 1度腹泻：每天4次以下； 2度腹泻：每天4到6次或夜间排便； 3度腹泻：每天7到9次或排便失禁及吸收 障碍； 4度腹泻：每天10次或全程血性腹泻或需 要胃肠外营养支持。 n口腔炎 n皮肤色素沉着（亚洲） n骨髓抑制 处理 治疗过程中 下一疗程剂量调整 （%起始剂量） n1度 维持原剂量 维持原剂量 n2度 -第一次出现 中断用药，直至恢复到0-1度 100% -第二次出现 中断用药，直至恢复到0-1度 75% -第三次出现 中断用药，直至恢复到0-1度 50% -第四次出现 永久中止治疗 n3度 -第一次出现 中断用药，直至恢复到0-1度 75% -第二次出现 中断用药，直至恢复到0-1度 50% -第三次出现 永久中止治疗 n4度 第一次出现 永久中止治疗或如果医师认为继 续治疗对患者最有利，则中断用 药， 直至恢复到0-1度后继续治疗。 50% n预防性应用VitB610-100mg 3/日，VitB1、 VitB12、VitC，早晚热水浸泡30，绵羊油 n易蒙停、呕贝 n口泰、金因肽 n喜疗妥外用可减轻色素沉着，避免紫外线 直射，防晒护肤用品 n升白细胞、抗感染 泰素（紫杉醇 ） n过敏反应:严重的过敏反应，通常于开始输 注的第一个小时中出现严重的症状，最常 见的有呼吸困难、低血压和胸痛。过敏反 应的轻微表现包括潮红、皮疹。（100例， 皮疹发生率为4.2%,荨麻疹发生率为3.8%,低 血压发生率为0.5%） n骨髓抑制 剂量相关性，75可出现白细 胞减少，有22%的患者可出现严重的中性粒 细胞减少，有14%的患者出现血小板减少， 22%可出现贫血 n恶心、呕吐（33） n周围神经炎（48）:手足麻木和便秘 n肌肉关节疼痛(40%)：手臂或腿部大关节 的轻微疼痛 处理 n所有患者在接受紫杉醇治疗之前均须预防性用药 ，以防止严重的过敏反应发生。每一治疗周期前须 预防性用药如下: 地塞米松20mg 紫杉醇开始输注前12小时和 6小时，口服 异丙嗪25-50mg 紫杉醇开始输注前30分钟， 静脉输注 雷尼替丁50mg 紫杉醇开始输注前30分钟， 静脉输注 乐沙定（奥沙利铂） n1. 神经系统毒性反应：以末梢神经炎为 特征的周围性感觉神经病变，表现为肢 体末端感觉障碍或/和感觉异常，伴或不 伴有痛性痉挛（口周、上呼吸道、上消 化道），通常遇冷会激发。 急性神经毒性反应 n发生率85%95% n与剂量有关,135mg/m2比85mg/m2更易引发 n神经毒性症状的出现与输液速度相关,如输液 持续时间从2h增至6h可预防急性假性喉痉挛 的发生 迟发性感觉神经毒性反应 n剂量累积到780850mg/m2，约10%-15%的 患者逐渐出现迟发性感觉神经毒性症状。 累积剂量相当于使用乐沙定130mg/m2达6个 周期或85mg/m2达9个周期，剂量相关性。 n类似使用顺铂后出现的神经症状,即最初表 现为肢体感觉麻木和感觉异常,随后可发生 感觉障碍、感觉协调障碍或出现扣钮扣、 书写等精细感觉、运动协调障碍。 n神经毒性发生率比顺铂低,且停药后更易 于恢复。3度神经毒性的可逆性研究提示 ,75%的患者可在治疗终止后35个月内 恢复至1度以下。与顺铂类似,乐沙定引起 的神经毒性不累及运动神经元;与顺铂不 同的是,乐沙定很少引起耳毒性。 乐沙定神经毒性分级标准 分级临床表现 一级能在下一化疗周期前完全缓解的感觉迟钝 或感觉异常 二级化疗期间持续存在的感觉迟钝 或感觉异常 三级两治疗周期间存在感觉迟钝 或感觉异常引发的功能障 碍 n2.消化系统：恶心、呕吐、腹泻，较5- 氟 脲嘧啶单药为轻, 与5-氟脲嘧啶联合用药后, 两药的胃肠道毒副作用没有相加,仅是略有 增多而已。 n3.造血系统：较弱的血液毒性，主要为中 性粒细胞减少，单药中性粒细胞减少的发 生率仅为5%, 联合化疗发生率则较高,而且 在使用5-氟脲嘧啶/四氢叶酸钙方案时特别 明显，该方案可有41.7%的患者出现3-4级粒 细胞减少,而对照组则只有5.3%。 乐沙定神经毒性的处理 n补充钙剂和镁剂可促进细胞钠通道关闭,减轻 乐沙定的刺激效应。 一项在晚期结肠癌患者中预防性使用葡萄糖酸 钙和硫酸镁治疗的研究(其抗肿瘤方案包括5- Fu/CF和乐沙定)显示,加用钙、镁的患者有27% 出现神经毒性症状,而对照组(未加用钙、镁)达 75%,而且前者接受治疗的时间相对更长。 n卡马西平是一种钠通道拮抗剂,对多种神经损 伤有治疗作用，可试用。 顺铂 n1.胃肠道反应： 纳差、恶心、呕吐，急性 呕吐一般发生于给药后12小时，可持续 一周左右。 n2.肾毒性 ：一般剂量每日超过90mg/m2 即为肾毒性的危险因素。主要为肾小管 损伤。急性损害一般见于用药后1015 天，血BUN、Cr增高，肌酐清除率降低 ，多为可逆性，反复高剂量治疗可致持 久性轻至中度肾损害。目前除水化外尚 无有效预防本品所致的肾毒性的手段； n3、神经毒性：神经损害如听神经损害 所致耳鸣、听力下降较常见。末梢神经 毒性与累积剂量增加有关，表现为不同 程度的手、脚套样感觉减弱或丧失，有 时出现肢端麻痹、躯干肌力下降等，一 般难以恢复。 n4、骨髓抑制：骨髓抑制（白细胞和/或血小 板下降）一般较轻，发生率与每疗程剂量有 关，若100mg/ m2，发生率约1020， 若剂量120mg/ m2，约40，但亦与联合 化疗中其它抗癌药骨髓毒性的重叠有关。 5-Fu（5-氟脲嘧啶） n1.胃肠道反应 食欲减退、恶心、呕吐，一般剂量多不严重。偶 见口腔黏膜炎或溃疡，腹部不适或腹泻。 n2.骨髓抑制 周围血白细胞减少常见（大多在疗程开始后23 周内达最低点，约在34周后恢复正常），血