树突状细胞及其前体细胞分选.ppt

树突状细胞（树突状细胞（Dendritic CellDendritic Cell ） 黄安飞黄安飞 第一部分 树突状细胞的基本知识 19731973年年SteinmanSteinman和和CohnCohn发现一群外形奇特发现一群外形奇特 的细胞，为其表面有很多树突状突起，故命的细胞，为其表面有很多树突状突起，故命 名它为树突状细胞（名它为树突状细胞（dendritic celldendritic cell）。后）。后 发现这种细胞具有强大的活化初始发现这种细胞具有强大的活化初始T T细胞的能细胞的能 力，且是体内最重要的抗原提呈细胞，其通力，且是体内最重要的抗原提呈细胞，其通 过对抗原的吞噬消化经主要组织相容性复合过对抗原的吞噬消化经主要组织相容性复合 物（物（MHCMHC）将抗原提呈至细胞表面而被）将抗原提呈至细胞表面而被T T细胞细胞 识别，从而激活识别，从而激活T T细胞发生免疫应答。细胞发生免疫应答。 一一. .树突状细胞的简要特征树突状细胞的简要特征 除了上述的表面有许多树突状突起以外，此类细胞的细胞质除了上述的表面有许多树突状突起以外，此类细胞的细胞质 内无溶酶体，细胞核形状不规则也很少有其他细胞器。内无溶酶体，细胞核形状不规则也很少有其他细胞器。 树突状细胞的共同标志是树突状细胞的共同标志是Flt3Flt3受体，还表达抗原提呈分子受体，还表达抗原提呈分子 MHCMHC类、黏附分子类、黏附分子(CD80(CD80、CD86CD86等）、细胞因子受体（等）、细胞因子受体（IL-7RIL-7R、 GM-CSFRGM-CSFR等）、与吞噬相关的受体（补体受体、等）、与吞噬相关的受体（补体受体、FcFc受体、受体、TLRTLR等等 ）。）。 二二. .树突状细胞的来源树突状细胞的来源 体内树突状细胞均来源于造血干细胞，可由骨髓样干细胞和体内树突状细胞均来源于造血干细胞，可由骨髓样干细胞和 淋巴样干细胞分化发育而来。淋巴样干细胞分化发育而来。 在体内，骨髓样前体细胞有分化为巨噬细胞、粒细胞以及在在体内，骨髓样前体细胞有分化为巨噬细胞、粒细胞以及在 巨噬细胞巨噬细胞- -粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（GM-CSFGM-CSF）的作用下转化为）的作用下转化为DCDC 的潜能。体外可以的潜能。体外可以GM-CSFGM-CSF、TNF-TNF-等不同因子的组合诱导下产等不同因子的组合诱导下产 生生DCDC。 三三.DC.DC迁移过程及机制迁移过程及机制 1.DC 1.DC由造血组织迁移至外周非淋巴组织由造血组织迁移至外周非淋巴组织 在外伤或者炎症因子的刺激下，单核细胞系统释放趋化在外伤或者炎症因子的刺激下，单核细胞系统释放趋化 因子诱导骨髓等因子诱导骨髓等CD34CD34 + + 前体细胞经毛细血管进入血流。此前体细胞经毛细血管进入血流。此 时的时的DCDC具有强的摄取、加工处理抗原的能力，但是抗原具有强的摄取、加工处理抗原的能力，但是抗原 提呈能力极弱。同时，在血流种的提呈能力极弱。同时，在血流种的DCDC高表达趋化因子受高表达趋化因子受 体体(CCR),(CCR),从而对受损部位表达的各种从而对受损部位表达的各种CCCC产生趋化活性穿过产生趋化活性穿过 血管壁进入外周组织并在组织局部捕获抗原。血管壁进入外周组织并在组织局部捕获抗原。 2.DC 2.DC由非淋巴组织迁移至淋巴结由非淋巴组织迁移至淋巴结 在外周非淋巴组织中捕获抗原的在外周非淋巴组织中捕获抗原的DCDC表达各种表达各种CCRCCR而进入而进入 淋巴组织。淋巴组织。 3.进入淋巴结（LN）的DC定居于T细胞区 进入LN的DC表面高表达趋化因子受体，对T细胞区高浓 度CXC亚类趋化因子反应性明显增强，使得DC向T细胞区迁移 。DC完成迁移并定居于LN后便停止合成MHC类分子。成熟DC （mDC）在CD40L的作用下能分泌各种细胞因子从而有效激活 初始T细胞并产生免疫应答。 四.DC的分类 产生I型IFN的浆细胞样DC(pDC) 存在于身体各组织中常分为 常规DC(cDC) 髓样DC（MDC）：源于骨髓髓样干细胞的DC，又称DC1 据来源分 淋巴干细胞的DC（LDC）：又称浆细胞样DC，又称DC2 DC 滤泡状DC（FDC）：存在于淋巴结、脾脏。 并指状DC（IDC）：存在于淋巴组织胸腺依赖区 据分布位置 胸腺DC：即胸腺并指状DC 朗格汉斯细胞（LC）：表皮和胃肠上皮未成熟DC 循环树突状细胞：循环于外周血及迁移形式的DC 未成熟DC：大多数的DC为此类，强处理Ag弱提呈能力 据成熟程度 成熟DC（MDC）：高表达提呈和细胞黏附分子 五.DC的生物学功能 DC的功能 Ag提呈 DC捕获 抗原途径 受体接到的内吞作用 巨吞饮作用 吞噬作用 DC对抗原的处理 通过MHC提呈并激活CD4+ T cells MHCI类分子途径提呈给CD8+ T cells 通过CD1途径被加工和提呈 激活初始T cellS：DC提供初始T细胞活化的抗原还提供共刺激 信号 参与T细胞的分化发育 参与T细胞的胸腺内发育 参与外周T 细胞的分化 参与记忆性T细胞的形成 诱导免疫耐受和参与免疫调节 参与B细胞的发育分化及激活 非经典的抗原提呈途径 第二部分 DC发育过程中的各 种前体细胞的分选 Stem cell (Lin-,c-Kit+,CD34+,Sca-1+) pro-DC （Lin-，Iab-，Flt3+,CD11c- c-Kit+) pre-DC (Lin-,IAb-,Flt3+, Sirp-+CD11c+) CD8- (CD11b+)DC (IAb+,CD11b+,CD11c- Sirp-+,CD45RA+) CD8+ DC (Iab+,CD11b- CD11c+,Sirp-,CD45RA- ) DC的分化发育过程 谢谢！ 受体介导的内吞作用 DC借助膜表面不同受体可有效捕获 低浓度抗原。例如：借助Fc受体捕获免疫 复合物性抗原；借助甘露糖受体捕获甘露 糖化得抗原。此途径据高效性、选择性及 饱和性等特点，在DC的成熟过程中，各 类受体表达下调导致DC的抗原摄取能力 下降，相反在逐渐成熟的过程中其抗原的 提呈能力增强。 MHCII类提呈的分子机制 MHCII类分子途径 APC摄取外源性抗原 外源性抗原在内体被 降解 与来自Golgi的(Ii)3九聚体 形成MHCII类分子腔室 (MIIC) Ii被降解在MHCII的抗原结合槽 中留下一个小片段称二类分子相 关的恒定链多肽（CLIP） HLA-DM辅助是CLIP离开MHCII分 子并使抗原肽结合到抗原结合槽 转运至细胞膜 激活CD4+T cell MHCII在ER中合成 且与Ia相关很定链 结合成九聚体 MHCI类提呈的分子机制 MHCI类分子分子途径 MHCI在ER中合成组装 病毒等合成病毒蛋白 抗原肽在ER中与MHEI分子 结合形成复合物 病毒蛋白被蛋白酶 体降解成抗原肽 抗原肽与抗原加工相关转运 物（TAP）结合而使由TAP 二聚体组成的ER通道打开 抗原肽-MHCI复合物经Golgi等转运 至细胞膜 激活CD8+ T cells CD1分子提呈机制 脂类抗原的CD1分子提呈途径 新合成的CD1分子与细胞内的脂质结合后转 运至细胞表面 进行内化，或者CD1在内体或者溶酶 体与外源性脂质抗原结合 CD与脂类抗原复合物再被转运至细胞膜表面 参与抗原提呈 诱导免疫耐受的可能机制 1.未成熟的DC不表达或低表达共刺 激分子CD80/CD86，抗原提呈时因缺乏 共刺激分子信号而诱导T细胞无能。 2.接受自身抗原刺激的未成熟DC可 诱导调节性T细胞的产生，Treg 可分泌具 有负调节作用的IL-10，从而参与外周耐 受的建立。 DC调节Th0向Th1分化： DC1分泌 IL-2 诱导Th0 向Th1分 化 介导细胞 免疫应答 DC调节Th0向Th2分化 DC2分泌IL -4 诱导Th0向 Th2分化 介导体液免 疫应答 免疫应答晚期的调节 Th2细胞分泌 高水平IL-4 反馈性诱导 DC2凋亡 间接促进DC1成熟 此外DC还会分泌多种细胞因子参与免疫调节作用。 位于外周淋巴器官的B细胞依赖区的FDC课参与B细胞的 分化、发育、激活及记忆性B细胞形成和维持。其