《肿瘤的生物学行为》PPT课件.ppt

肿瘤的生物学 行为 第一节 肿瘤的生长生 物学 1.细胞周期与肿瘤 细胞从一次分裂结束起到完成另一次 分裂结束止称为一个细胞周期(cell cycle) 。 一、肿瘤细胞动力学 细胞周期的分期 细胞周期 间期 (interphase) 分裂期 (M期,mitosis) G1期 (DNA合成前期) S期(DNA合成期) G2期(DNA合成后期) G1 S G2 M 细胞形态没有显著的变化,但进行着活跃的生化代 谢 G1期: DNA合成前期,细胞体积明显增大RNA和蛋 白质生物合成迅速进行(数小时数天数月）. S期: DNA合成期,DNA含量增加1倍(830h) G2期: DNA合成后期,DNA合成终止（28.5h) 细胞间期各期的特点 S G2 M G1 G0细胞（休止细胞）：暂不 增殖，可重新进入细胞周期 不再增殖：终末分化细胞或永 久细胞，如神经细胞，肌细胞 增殖细胞非增殖细胞 处于细胞周期的细胞 增殖细胞和非增殖细胞 细胞周期分析 G0/G1 S G2/M 细胞周期关卡（checkpoints) 也称细胞周期检查点。 至少有三个： G1-S S-G2 G2-M 功能：DNA损伤检查有无损伤、合成、复制错误 细胞周期时相检查确保细胞周期时相的严 格次序和不重复性。 增殖比率和倍增时间 增殖比率(growth fraction，GF)：也称生长分数。 指增殖细胞群在肿瘤细胞中的比率。 生长速度的决定因素。 增殖比率越大，对肿瘤药物越敏感。 增殖相关标志：ki67, PCNA 倍增时间(doubling time，DT)： 指肿瘤细胞数增加一倍所需的时间。 临床上实际是指肿瘤体积增大一倍所需的时间 。 肿瘤细胞除G1期明显短于正常细胞外， S期、G2期和M期正常细胞差别不大。 细胞周期的调控机制 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子 （cyclin-dependent kinase inhibitor, CKIs ） 抑制CDKs活性的成分 如：P21, P27, p15, p16 细胞周期蛋白/细胞周期素 （cyclins) -调控CDKs活性的最基本成分 如：Cyclin A, B, D, E 细胞周期蛋白依赖性激酶 （cyclins dependent kinase, CDKs） -细胞周期调控的核心 如CDK1, 2,4,5,6,7 2001年10月8日美国人Leland Hartwell、英国人Paul Nurse、 Timothy Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生 理医学奖 Leland H. Hartwell R. Timothy (Tim) Hunt Sir Paul M. Nurse 细胞周期与肿瘤发生 正常组织：细胞数增加与丢失保持动态平衡 肿 瘤： 细胞周期调控机制破坏所导致 细胞增殖细胞丢失，相对无限制生长 从分子水平上分析，是由于基因突变致使细胞周期的促进因 子异常活化和(或)抑制因子失活，造成细胞周期调节失控。 如肿瘤cyclinA、cyclin D1过表达、p15、p16失表达，可导致肿瘤的 发生发展 肿瘤是一类细胞周期疾病 不同细胞对肿瘤治疗敏感性： 细胞周期的细胞：对抗肿瘤药物或放射治疗较为敏感。 暂不增殖处于休止状态的Go细胞：对抗肿瘤药物、放射治 疗不敏感，可成为肿瘤复发的根源。 细胞周期与肿瘤治疗 针对肿瘤细胞各时相的药物： 周期非特异性药物：作用于各个时相，包括G0 周期特异性药物: 仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不 敏感的药物。 限制CDKs活性，抑制肿瘤细胞过度生长 抑制周期蛋白（cyclins）表达阻抑肿瘤细胞异常增殖 提高CKIs水平，减轻肿瘤细胞增殖失控 利用细胞周期checkpoint缺陷,将其作为靶点，加快肿瘤细胞 死亡 细胞周期与肿瘤治疗 针对细胞周期调控蛋白或检查点的肿瘤治疗： 2. 细胞凋亡与肿瘤 细胞凋亡(apoptosis)是指细胞在一定的生理或病理条 件下，遵循自身的程序由基因调控的主动性死亡过 程。是不同于坏死的死亡方式。 死如秋叶之静美，凋亡在希腊语中的原意是树叶的凋落 细胞凋亡的生物学意义 清除多余细胞 清除发育不正常的细胞 清除已完成任务的细胞及有害的细胞 参与免疫系统细胞的发育和克隆选择 细胞凋亡是多细胞生物维持自身稳定的重要 生理机制之一。 细胞凋亡的形态学特征 细胞缩小,形成小泡 细胞质浓缩 染色质凝集成新月体 核固缩，凋亡小体 邻近巨细胞摄取和清除 电镜观电镜观 察 细胞凋亡生化改变 核小体间DNA双链裂解，形成180-200bp 大小及其倍数的核苷酸片段 Ca 2+的堆积和重新分布 谷氨酰胺转移酶的积累并激活 细胞表面糖链、植物血凝素的增加 细胞骨架的改变 细胞凋亡的检测 电镜 荧光显微镜 琼脂糖凝胶电泳 Tunel(terminal deoxynucleotidyl Transferase mediate dUTP Nick End Labeling ) 流式细胞分析(FCM) 左，正常胸腺细胞；右，凋亡胸腺细胞（注意凋亡小体） 180-220bp的阶梯状特征（DNA ladder) 细胞凋亡和细胞坏死的区别 细胞凋亡细胞坏死 起因生理或病理性病理性变化或剧烈损伤 范围单个散在细胞大片组织或成群细胞 细胞膜保持完整，一直到形成凋亡小体破损 染色质凝聚在核膜下呈半月状呈絮状 细胞器无明显变化肿胀、内质网崩解 细胞体积固缩变小肿胀变大 凋亡小体有，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬无，细胞自溶，残余碎片被巨噬 细胞吞噬 基因组DNA有控降解，电泳图谱呈梯状随机降解，电泳图谱呈涂抹状 蛋白质合成有无 调节过程受基因调控,主动进行被动进行 炎症反应无，不释放细胞内容物有，释放内容物 细胞坏死与凋亡的形态区别 2002年10月7日英国人悉尼布雷诺尔、美国人罗伯特霍维茨和英 国人约翰苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡 方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。 细胞凋亡产生的步骤 1.信号传递： 是指诱导细胞凋亡的细胞外因素进入细 胞内的过程，主要是通过受体介导完成。 细胞外因素（死亡配体）和受体（死亡 受体）结合，激活死亡蛋白酶系统，诱导细胞 凋亡。 2. 中央 调控： 3.细胞结构改变 细胞缩小、细胞质浓缩,染 色质凝集成新月体 , 凋亡小体 , 邻近 巨细胞摄取和清除 细胞凋亡的调控 促进细胞凋亡抑制细胞凋亡 bax ,bcl-xsbcl-2, bcl-xl 野生型p53突变型p53 FAS/Apo-1survivin caspase C-myc 细胞凋亡是一个多基因调控的过程 Caspase家族 1993年袁钧英等发现Ced-3基因和哺乳动物 ICE(interleukin-1b-converting enzyme)存在功能 和序列相似性. 1996年将ICE/Ced3统一命为caspase (cysteinyl Aspartate-specfic proteinase). 是一组重要的细胞凋亡调节基因。 共有14个主要成员，其中caspase-2,3,6,7,8,9,10 主要参与细胞凋亡。 主要功能:灭活细胞凋亡抑制蛋白,剪切细胞结构 蛋白,剪切细胞效应蛋白. Bcl-2基因家族 l Bcl-2:首先在t(14;18)的滤泡性淋巴瘤中发现, 抑制各种刺 激诱发的细胞凋亡。 l Bcl-2基因家族：一组bcl-2的同源蛋白，含有bcl-2同源结 构域（bcl-2 homology, BH)和跨膜结构域。 l 有15个以上分为三大类： Bcl-2 subfamily: Bcl-2, bcl-xl, bcl-w, Mcl-1, A1等 Bax subfamily: Bax, Bak, Bok. BH3 subfamily: Bik, Blk, Biml, Bad, Bid, EGL-1等。 细胞凋亡与肿瘤发生 细胞凋亡异常在大多数肿瘤发病中起重要作用 细胞凋亡基因和凋亡活化基因异常 如： 滤泡性淋巴瘤、乳腺癌，肝癌，膀胱癌bcl-2高表达 在50%以上的恶性肿瘤中存在p53基因突变，导致其下 游凋亡调控基因的异常 CML中Bcr-abl, APL中PML-RARa, 抑制细胞凋亡。 肿瘤是细胞凋亡异常的疾病。 细胞凋亡与肿瘤治疗 诱导细胞凋亡是治疗肿瘤的一条有效途径 化疗和放疗都可不同程度诱导细胞凋亡 三氧化二砷治疗APL, 诱导细胞凋亡 维甲酸处理前 维甲酸处理后 三氧化二砷处理前 三氧化二砷处理后 急 性 早 幼 粒 细 胞 白 血 病 上海血研所 诱导细胞凋亡的途径 1. 1. 增强野生型增强野生型p53p53基因作用，介导肿瘤凋亡基因作用，介导肿瘤凋亡 2. 2. 其他凋亡诱导基因介导的治疗，如其他凋亡诱导基因介导的治疗，如bcl-xsbcl-xs， 抑制肿瘤细胞的体内生长抑制肿瘤细胞的体内生长 3. 3. 灭活凋亡抑制基因：灭活凋亡抑制基因： 如反义如反义bcl-2bcl-2能够有效能够有效 抑制淋巴瘤细胞在体内和体外的生长。抑制淋巴瘤细胞在体内和体外的生长。 3. 细胞分化与肿瘤 细胞分化（cell differentiation)： 同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功 能上具有稳定性差异的另一类细胞的过程。 形态结构 生理功能 生化特征 细胞分化 细胞分化的意义 细胞分化是多细胞生物的最基本生命活动. 胚胎期是最重要的细胞分化期,多细胞生物起源于一个全 能细胞. 有些细胞发生一次,如神经细胞, 有些细胞连续更新,如红细胞由多能造血干细胞（ pluripotent hematopoietic stem cell, HSC) 在一定时间按 一定方向序贯分化而成，保证正常功能。 4. 时间上的分化和空间上的分化. 机体有一套完整的,准确和适时的基因调控机制. 细胞分化与肿瘤发生 肿瘤的基本特征之一: 细胞的异常分化,即正常 的分化过程被阻断 如白血病， 多能干细胞在发育分化的某一阶段 受阻，某些特异性染色体异常导致癌基因活 化或抑癌基因失活。 细胞分化与肿瘤发生 恶性肿瘤由分化异常的细胞组成。 瘤细胞在不同程度上缺乏成熟的形态和完整的功能 ，丧失某些终末分化细胞的性状，并可对正常分 化调节机制缺乏应有的反应。 异常分化的特征 分化特征趋于消失： 失去原来分化成特异 细胞的特征； 出现新的分化特征：出现原来组织或器官 正常细胞没有的特征； 1. 肿瘤细胞越相似于正常细胞，分化越高。 2. 分化低的表现：异型性，失极性，幼稚性，生长 活跃等。 3. 通常，肿瘤分化程度越低，肿瘤的恶性程度越高。 高分化腺癌低分化癌 细胞分化与肿瘤治疗 诱导分化（induction of differentiation)治疗： 是指一种应用诱导分化剂使恶性肿瘤细胞逆转为 正常或接近正常细胞的治疗方法。 是肿瘤治疗的一条新的途径。 常用诱导分化剂 维甲酸 细胞因子（G-CSF、GM-CSF、IFN-等） 抗肿瘤药物（阿糖胞苷、阿霉素等） 其他（DMSO、TPA、ADC） 诱导分化治疗举例 我国学者在国际上率先应用全反式维甲酸（ all-trans retinoic acid, ATRA) 治疗急性早 幼粒细胞性白血病（acute promyelocytic leukemia, APL). ATRA诱导分化治疗成为APL的首选方法。 各类信号通过细胞膜和细胞内信使分子引 起细胞基因表达改变的过程称为细胞信号 转导(cell signal transduction)。 4. 细胞信号转导与肿瘤 信号转导的基本组成 细胞外因子： 生长因子 细胞因子 激素和神经递质 其他（抗原TNF，粘附分子） 受体 酪氨酸激酶受体 细胞因子受体 G蛋白连接受体 粘附蛋白受体 其他 衔接子 G蛋白 第二信使分子（cAMP、cGMP、PIP3) 胞内激酶 核受体 信号转导 障碍、异常 细胞生长 细胞分化 细胞代谢 细胞生物学 行为 疾病/肿瘤发生 增殖 分化 细胞信号转导与肿瘤发生 MAP激酶（丝裂原活化蛋白激酶，mitogen activated protein kinase)通道 TNF/FASL转导通路 TGF转导通路 整合素（integrin)转导通路 Wnt转导通路 酪氨酸激酶受体介导的信号转导系统 JAKSTAT信号转导途径 主要的信号转导通路 MAPK 通路 Wnt/-catenin 通路 Akt/PKB 通路 各信号转导通路既具有特异性,又相互 交叉,相互作用. 在肿瘤发生中起重要作用,同时为肿瘤 治疗提供了重要途径. 二、肿瘤间质和血管形成 组成 1.细胞外基质（ECM） 胶原蛋白 糖蛋白（纤连蛋白、层粘连蛋白等 ） 蛋白多糖（硫酸软骨素、透明质酸 等) 2.其他 间质细胞（纤维母细胞、巨噬细胞、 肥大细 胞和炎症细胞） 血管、纤维素和组织液 1.肿瘤间质 肿瘤间质 肿瘤间质的功能 为肿瘤提供营养和支架，有利于瘤细胞的生长 。 为机体提供纤维屏障、免疫活性细胞和相应抗 体，对肿瘤具有防御作用。 间质微环境直接影响细胞的黏附、移动、增殖 、分化和侵袭，与肿瘤的生物学行为密切相关。 肿瘤间质的合成和降解受瘤细胞调控。 2. 肿瘤血管形成(angiogenesis) 是指从已存在的微血管上芽生出新的毛细血 管的过程。 肿瘤生长和转移必须依赖于肿瘤组织内的新 生血管，新生血管的形成由血管生成因子 和抗血管生成因子共同控制。 / 肿瘤血管形成过程 内皮细胞激活 血管局部细胞外基质基膜降解，内皮细胞芽生、 增殖和迁移至管腔形成 新生血管形成连通 血管标志物：CD34, CD31, F8 微血管密度（MVD) 肿瘤血管特点 1. 失控性 2. 未成熟性 肿瘤血管由一系列的刺激因子与抑制 因子之间的相互作用来调节 血管生成因子与抑制因子 血管生成因子血管生成抑制因子 碱性成纤维细胞生长因子转化生长因子 血管内皮生长因子血小板因子4 转化生长因子鲨鱼软骨提取物 血管生成素1血管生成素2 表皮生长因子（EGF)血管抑素 白细胞介素8内皮抑素 血管生成素血小板反应蛋白 肝细胞生长因子 血小板源内皮细胞生长因子（PDECGF ） 肿瘤血管形成与肿瘤治疗 作用广泛 不诱导肿瘤细胞的耐药 性 多次重复应用 不良反应少 优点 抑制肿瘤血管形成是肿瘤治疗的重要策略之一 淋巴管形成促进肿瘤的淋巴结转移，这是 肿瘤转移的重要途径，是判断病人预后和确定治 疗方案的重要依据。 淋巴管标记物的发现将加速对淋巴管形成的研 究 podoplanin, LYVE-1, VEGFR-3 . 淋巴管形成（lymphangiogenesis) 三、肿瘤的异质性 绝大多数肿瘤是由单个细胞转化为肿瘤细胞后 的克隆性增生，在克隆性增生过程中由于不同的 附加基因作用，产生不同肿瘤细胞亚群，使肿瘤 表现为异质性（heterogeneity)。 肿瘤异质性的表现 细胞形态学、核型、表面标志物、生化产物、细胞增 殖能力、转移能力和对抗肿瘤药物敏感性的差异。 可以解释同一肿瘤内肿瘤细胞形态学上的不同 分化 程度。 不同亚克隆的肿瘤细胞群有不同的增殖能力。 肿瘤转移可以起自原发性肿瘤的小群肿瘤细胞。 同一肿瘤内的肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性不同 肿瘤的异质性的临床意义 第二节 癌基因和抑癌基 因 一、癌基因 癌基因（oncogene)是存在于病毒或细胞基 因组中，能使正常细胞转变为恶性细胞的 核苷酸序列。 20世纪70年代初，科学家从Rous肉瘤病毒中 分离出一种致瘤基因，称为src（v-src)。之后， 又在脊椎动物细胞中发现了该基因（c-src）。 当时认为这种基因只存在于恶性肿瘤中，故 命名为癌基因。 进一步研究发现正常细胞中也存在“癌”基因 ，这些癌基因是正常生物体内调控细胞增殖和分 化等功能必不可少的固有基因。 当这些基因被活化，结构和功能发生变异后才转 变为具有致癌作用的癌基因。因此，将具有正常 生理功能的这些基因称为原癌基因（ protooncogene)。 原癌基因 与细胞生长有关,个体生长、发育所必须； 具有潜在致癌性，在特定条件下（如化学致 癌物，病毒等）可变为癌基因 可使正常细胞转化为癌细胞 细胞原癌基因的功 能 1. 调节细胞生长与增殖 2. 调节细胞发育和分化 细胞原癌基因的激活机制 插入诱变 正常基因中被插入另一基因片段可转化为 非正常基因. 如: RNA病毒基因组末端重复序列插入到原 癌基因附近，通过长末端序列中的启动子和增 强子使基因表达加强。 2. 基因易位 （translocation, t) 基因从染色体上正常位置转到同一染色体 的另一部位或其他染色体的某个位置。 t (11;14) - t (11;14) + IgH/CCND1 双色融合探针 3. 基因扩增 DNA过度复制，拷贝数增加，蛋 白 量随之增加。 Her-2无扩增 Her-2有扩增 4. 基因突变 点突变或多个核苷酸改变，包括碱基 替换、缺失或插入。 胃间质瘤：第十一外显子检出6个碱基纯合性缺失：c 1669 -1674 del TGGAAG。该缺失可造成第557位密码子色氨酸 （Trp, W）和558位密码子赖氨酸（lys, K）的缺失。 原癌基因的分类 生长因子 sis、mos、hst产生PDGF、EGF和FGF 生长因子受体 erbB、erbA、fms可与配体结合 蛋白激酶 src、yes、fgr、abl、ros产物具有激 酶活性 Ras基因产物 H-ras、K-ras、N-ras 核蛋白 myc、myb、fos、jun Ras基因 编码21KD鸟苷酸结合蛋白，p21（Ras蛋 白）。Ras蛋白在细胞增殖分化信号中从 激活的跨膜受体传递到下游蛋白激酶过程 中起作用。 Ras基因在肿瘤中的异常 1015的肿瘤中至少有三种ras基因（k -ras,H-ras和N-ras)中的一种点突变，其中K- ras基因为最常见的突变靶基因。 结直肠癌中K-ras基因突变。 Ras 基因突变 突变ras基因所产生的突变ras蛋白产物可降 低GTP酶活性和与GTP酶活性蛋白（Ras GAP）的结合能力，导致Ras蛋白与GTP 的持续结合，促进恶性细胞增殖。 Myc基因 8q24。 编码蛋白定位于细胞核；439AA，分子量62kD。 功能：使细胞从G0期进入G1期,称为分裂信号效 应蛋白。 细胞凋亡的调控 肿瘤中Myc基因的异常形式 首先在Burkitt淋巴瘤中发现， t(8;14), t(2;8), t(8;22) 。 小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、 何杰金氏病及头部肿瘤中扩增和过表达。 二、抑癌基因（tumor suppressor gene) 抑癌基因细胞是一类控制增殖和分化过 程中起负调节作用的基因。 1.与细胞生长有关， 2.在肿瘤中存在缺陷（mutation,deletion） 3.导入该基因后肿瘤细胞生长抑制 编码转录子或细胞周期调节因子 参与DNA损伤的修复、复制 与细胞内骨架蛋白相连和(或)参与细胞内 外的信号传递 编码细胞黏附分子 编码GTP酶活化蛋白或磷酸酶 抑癌基因的功能 抑癌基因的失活机制 基因缺失 等位基因纯合性或杂合性缺失 基因突变 无义突变、错义突变、移码突变 基因修饰如基因甲基化 启动子区域CpG岛过 度甲基化 基因突变常用的方法 PCR-直接测序 DHPLC （Denaturing High Performance Liquid Chromatography） PCR-SSCP DGGE（Denaturing Gradient Gel Electrophoresis ） Southern blot 常见的抑癌基因 lP53 lRb基因（视网膜母细胞瘤基因） lP16基因（多肿瘤抑制基因） lAPC 基因 （家族性腺瘤性息肉病的易感基 因） lPTEN基因 lFHIT基因 p53 基因 p53基因蛋白产物是由393个氨基酸组成的53KD 核内磷酸化蛋白，与细胞周期调控、DNA修复、细 胞分化、细胞凋亡等重要生物学功能有关。 p53 基因 P53蛋白对细胞周期的调节主要在G1/S关卡 起作用。当DNA受损， p53蛋白激活，复 制停止，使DNA损失得以修复，若修复失 败，诱导细胞凋亡。 p53 基因 许多肿瘤中p53基因突变率可达50 60。突变形式为点突变、缺失突变、 插入突变或基因重排。突变基因蛋白产物 为突变型p53。在细胞内积聚，导致正常负 调节功能丧失。 APC (adenomatous polyposis coli ）: 定位于521, 属于抑癌基因, 含15个外显子和个内含 子, 约8550个碱基对. 编码的APC蛋白可能对上皮细胞更新起调节作用, 参与 细胞信号转导、细胞黏附、细胞迁移和细胞凋亡。 APC基因的胚系突变是家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis, FAP） 的必要条件，几乎所有的 突变都产生终止密码子造成截短蛋白（truncated protein ）。基因胚系突变为本病病因。 与散发性结肠癌、肺癌等疾病有关。 突变类型为点突变、缺失和插入。 FAP伴癌变。APC胚系基因检测显示：Exon15, c.4253-4254dupTA,可导致终止密码子形成 PTEN: 10q23,由9个外显子组成。 肿瘤抑制基因。 拮抗酪氨酸激酶等活性，抑制肿瘤发生发展。 在多种肿瘤中有突变，如子宫内膜癌，乳腺癌 ，前列腺癌等。 PTEN在乳腺癌中的表达 第三节 肿瘤的扩散 恶性肿瘤在生长和发展过程中可向邻近 组织直接蔓延和向远处转移，称为肿瘤的 扩散。 肿瘤扩散是恶性肿瘤的最重要的生物学 特性之一，也是恶性肿瘤难以根治的主要 原因和常见的致死原因。 一、肿瘤的侵袭 (invasion) 侵袭是指恶性肿瘤的瘤细胞离开原 发瘤，向周围组织直接蔓延，浸润和破坏邻近 正常细胞和器官。 是肿瘤播散的第一步,其标志是肿瘤 细胞突破基底膜。 沿组织间隙 沿淋巴管 沿血管 沿浆膜面或粘膜面 侵袭的主要途径 肿瘤细胞侵袭的步骤和机制 肿瘤细胞的增殖和扩展 肿瘤细胞的分离和脱落，细胞粘附分子减少，导致瘤 细胞粘附力降低 癌细胞附着基膜 细胞外间质的降解：肿瘤细胞分泌多种蛋白溶解酶（ 纤溶酶；组织蛋白酶B（cathepsin B）、组织蛋白酶、 透明质酸酶、IV型胶原酶）溶解细胞的间质 癌细胞移出：肿瘤细胞的运动，借助微管系统和趋化 （chemotaxis)或趋触(haptotaxis)作用 间质： 间质中有肿瘤产生的多种物 质，尤以酶为重要，基质降解 肿瘤细胞：产生各种酶 活化生长因子促进肿瘤细胞分裂 刺激肿瘤细胞运动 促进肿瘤细胞与 血小板粘集降低粘附性消化纤维蛋白 促进血管生长 间质和肿瘤细胞在肿瘤侵袭中的作用 肿瘤细胞在组织间隙内的分布，是肿瘤在局 部的蔓延。 肿瘤浸润通常发生于恶性肿瘤 个别良性肿瘤有时也显示浸润（血管瘤，粘 液瘤，肌间脂肪瘤）（瘤样纤维组织增生，增 殖心肌炎，结节性肌炎，水泡状胎块、带状瘤 ） 二、肿瘤的局部浸润 是指恶性肿瘤细胞由原发部位通过一些渠道 播散到远隔组织和器官继续增殖生长，形成与 原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。转移 离原发部位距离一般较远，范围大。 三、肿瘤的转移（metastasis) 播散肿瘤细胞与原发肿瘤的连续性 侵袭和转移是统一过程中的两个不同阶 段 侵袭是转移的前奏 转移是侵袭的结果 侵袭和转移的关系 转移途径 1淋巴道转移 是癌常见的转移途径。 由近到远 如乳腺癌，腋下淋巴结转移 甲状腺癌，颈部淋巴结转移 有时淋巴结为首发症状 2血道转移 (1)肺静脉型 (2)腔静脉型 (3)门静脉型 (4)椎静脉型 3种植性转移 1）浆膜面种植性转移：穿透浆膜，瘤细胞脱落种 植到其他器官或组织。如胃肠道癌引起的卵巢 转移瘤（ Krukenberg瘤） 2）粘膜面种植性转移：呼吸道、消化道等黏膜 种植，较少见。 3）接触性种植性转移：肿瘤接触，手术器械引 起“医源性”种植。 肿瘤细胞侵入脉管 瘤栓形成 靶组织定位生长 转移肿瘤的继续扩散 转移的步骤 肿瘤转移特点 1.不同肿瘤的转移频度、早晚、途径和部位不同 有些肿瘤转移有一定的器官倾向性(前列腺癌、肺癌） 2.转移性肿瘤的一般特征：不连续性，多个转移瘤 淋巴道转移有近到远 血道转移器官内分散，近包 膜，球形结节 3.多数转移瘤保留原发瘤的生物学特性 4.转移瘤的变异不少见 转移瘤的分化程度常比原发瘤差 影响肿瘤转移的因素 肿瘤细胞的粘附性 肿瘤细胞分泌相关蛋白 肿瘤血管形成 肿瘤转移相关基因和肿瘤转移抑制基因 宿主局部组织的其他特性 宿主整体免疫状态和激素分泌 肿瘤转移的临床意义 区分多中心性发生的多发性肿瘤与肿瘤转移 区分容易转移肿瘤和不常发生转移的肿瘤 区分倾向于不同转移途径的不同肿瘤 区分好发生转移的器官和不易发生转移的器官 从肿瘤的一般转移规律追溯原发性肿瘤 了解某些特殊转移规律及有关的肿瘤 肿瘤转移的分子机制 肿瘤转移相关基因：肿瘤转移抑制基因 nm23,KAI1,KISS等； 肿瘤转移基因 MTA-1,Tiam-1 2. 粘附分子 : E-钙粘蛋白，整合素，CD44 3. 细胞外基质(ECM): 胶原蛋白，蛋白多糖，非胶 原辅助蛋白 4. 蛋白多糖：细胞表面的重要分子 第四节 肿瘤与宿主 1. 良恶性肿瘤共有影响 1) 压迫、阻塞 2) 影响功能、引起疼痛 3) 有碍容貌 4) 心理影响 5) 并发症（出血、感染、坏死和溃烂等） 一、肿瘤对宿主的影响 2. 良性肿瘤的影响 1) 激素效应：内分泌功能失调 2) 恶性变（凡良性肿瘤突然增大、出 血、溃烂须注意） 3. 恶性肿瘤的影响 1) 瘤栓形成 2)恶病质 3)肿瘤伴随综合征 4)复发和播散 是指病人食欲不振，极度消瘦、乏力、贫血和全身衰 竭的状态。 可能机制 恶性肿瘤分解产物的毒性作用 机体代谢紊乱 心理精神因素 恶病质（cachexia) 是指肿瘤的异位激素和其他活性产物、异常免疫反 应和其他不明原因引起一系列内分泌异常、神经 、造血、消化、骨关节、肾脏和皮肤等病变。 如肺小细胞癌产生ADH, TSH, 5-HT等，患者出现 肾上腺皮质功能亢进、低钙血症、甲状腺功能亢 进。 肿瘤伴随综合征(paraneoplastic syndrome) 肿瘤伴随综合征的临床意义 认识和熟悉肿瘤伴随综合征可促使医师发现早期隐 匿性肿瘤。 当肿瘤伴随综合征的首发症状出现，不要误以为是 其他疾病。 肿瘤伴随综合征不是肿瘤转移所致，积极治疗，根 治肿瘤，症状可消失或减轻。 二、宿主对肿瘤的反应 (一)肿瘤免疫 1肿瘤抗原 (1)肿瘤特异性抗原 (2)肿瘤相关抗原 2肿瘤免疫效应 3免疫监视和免疫逃逸 (1)免疫监视 (2)免疫逃逸 肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigen,TSA) 只存在于某种肿瘤细胞而不存在于相应正常细胞或 其他种类细胞的抗原。 1. 化学致癌剂或物理因素（紫外线、X线等）诱发 的肿瘤抗原 2. 病毒抗原（EBV、HPV、HTLV等) 3. 突变抗原（突变的Ras、p53、EGFR等） 肿瘤相关抗原（tumor-specific antigen,TAA) 非肿瘤细胞所特有，正常细胞上也有抗原，只是其 含量在肿瘤中明显增加。 胚胎抗原（AFP,CEA等） 癌基因扩增过表达抗原（HER-2） 过表达糖脂或糖蛋白抗原（CA-125,CA-129） CT(cancer-testis)抗原（MAGE-1,2,3,12,BAGF等） 分化抗原（酪氨酸酶，MelanA等） 肿瘤形成过程中，癌基因突变扩增和抑癌基因失活 、缺失，引起蛋白产物异常表达，机体启动免疫系统 ，识别“异己”抗原物质，引起特异性细胞免疫反应 。 某些基因缺失或表达降低导致抗原丢失，肿瘤逃避 免疫监视。 抗肿瘤免疫效应机制 荷瘤机体通过细胞免疫和体液免疫识别肿瘤抗 原，发生抗肿瘤免疫反应。 抗肿瘤免疫主要通过细胞免疫。 参与细胞免疫的成分包括： 细胞毒性T淋巴细胞 自然杀伤（NK）细胞 巨噬细胞 树突状细胞 免疫监视（immune survillence) 机体免疫系统通过T细胞、B细胞、NK细 胞、巨噬细胞、树突状细胞和多种细胞因 子参与免疫机制、破坏肿瘤细胞的功能称 为免疫监视功能。 免疫逃逸（immunological escape) 肿瘤细胞通过免疫抑制和免疫耐受逃避 机体的免疫监视系统而无限制生长的现象 称为免疫逃逸。 肿瘤免疫调节机制 肿瘤诱发的免疫抑制 肿瘤诱导产生免疫抑制细胞 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子 肿瘤免疫耐受 肿瘤细胞免疫原性弱 肿瘤抗原的封闭、遮蔽和隔离 MHC分子低表达 缺失共刺激分子 肿瘤的免疫治疗 一种激发和增强宿主免疫功能以达到控制和杀 灭肿瘤细胞的治疗方法。 非特异性主动免疫治疗（卡介苗、短小棒状杆菌等 ） 特异性主动免疫治疗（自体或异体同一组织的肿瘤 疫苗） 免疫导向治疗，特异性抗体结合抗肿瘤药物 过继免疫治疗（IL-2/LAK疗法） 细胞因子疗法（IL-2) (二)激素与肿瘤 与肿瘤的发展有密切关系 某些肿瘤细胞有特异性激素受体 协同其他致癌因素 激素拮抗剂 预后判断 (三)遗传与肿瘤 肿瘤的遗传： 1. 上下代之间的纵向遗传，包括符合孟德尔遗传规 律的单基因常染色体显性遗传和多基因参与的遗 传易感性； 2. 肿瘤细胞间的横向遗传,