表面活性剂的新应用.doc

/sundae_meng表面活性剂的新应用 年 级: 学 号: 姓 名: 专 业: 指导老师: 表面活性剂应用摘要：表面活性剂是一类能够改变溶液性质的表面活性物质，由于表面活性剂的这一特性，其应用极广。近十几年来, 随着新剂型的发展和完善, 表面活性剂的应用得到进一步开。发表面活性剂在药学中应用十分广泛，其发展迅速,涉及面广，涵概了多学科知识。本文主要对表面活性剂的发展、现状及安全问题，表面活性剂在传统剂型，新药研制及新剂型的应用，进行了阐述。而且对新型表面活性剂的发展前景做了一定的分析。关键词：表面活性剂；药学；应用；进展；研究加入量很少时就能使溶剂(一般为水) 的表面张力或液-液界面张力大为降低的物质称作表面活性剂1 。表面活性剂能改变体系界面状态，从而产生润湿或反润湿、乳化或破乳、起泡或消泡以及增溶等一系列作用，达到实际应用的要求。表面活性剂的分子结构是由亲水基和疏水基组成的双亲分子，按照亲水基的不同，可以分为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性表面活性剂2。各类表面活性剂在制药工业中都有应用。 表面活性剂用于制药工业，迄今已有200年历史，但最初应用较少，直到近百年这种应用才得以发展。近40多年来，随着合成化学工业的发展，具有各种性能的表面活性剂陆续问世，使表面活性剂在制药工业中的应用有较为迅猛的发展。表面活性剂在制药工业中应用广泛，它可以用作药物载体、药物乳化剂和分散增溶剂、润湿剂, 某些表面活性剂还可直接作为杀菌消毒剂使用3。此外表面活性剂在药物合成中作为相转移催化剂，在药物分析中，表面活性剂也有较广泛的应用。文章主要对表面活性剂的发展、现状及安全问题，表面活性剂在传统剂型，新药研制及新剂型中的应用，进行了阐述。而且对新型表面活性剂的发展前景做了一定的分析。1表面活性剂的发展、现状及安全问题1.1表面活性剂的发展、现状 表面活性剂是从20世纪50年代开始随着石油化工业的飞速发展而兴起的一种新型化学品，是精细化工的重要产品。表面活性剂具有润湿、乳化、分散、增溶、起泡消泡、渗透洗涤、抗静电、润滑和杀菌等一系列优越性能，享有“工业味精”的美称。它几乎渗透到一切技术经济部门。当今，全世界表面活性剂产量已超过1 500 万吨，品种逾万种。随着世界经济的发展以及科学技术领域的开拓，表面活性剂的发展更加迅猛，其应用领域从日用化学工业发展到石油、食品、农业、卫生、环境、新型材料等技术部门，起到改进工艺、降低消耗、节约资源、减轻劳动量、增加产量、提高品质等作用，大大提高生产效率，收到极佳的经济效益4。表面活性剂在药物制剂中的应用，已有悠久的历史，但最初应用较少。20世纪80年代以来，随着合成化学工业的发展，具有各种性能的表面活性剂陆续问世，使其在药物制剂中的应用有了较为迅猛的发展5。1.2表面活性剂的安全问题 对于表面活性剂的环境安全性评价，通常通过对生物的毒性效应、生物降解性及其降解时所形成的代谢产物的毒性效应和在生物体内的富集能力等来表征。表面活性剂进入河流，使得水体起泡，降低其含氧量。但是也有学者报道表面活性剂对于环境污染具有修复作用，主要是利用其对疏水性污染物的增溶作用来消除有机污染物，克服了传统回灌法拖尾和反弹的弱点6,7。评价一种化学物质的毒性，通常有以下几个方面：大量服用后是否引起急性毒副作用；少量服用后是否引起慢性毒性和蓄积毒性；是否具有致癌、致突变作用；对胎儿是否有致畸作用等。此外，还可以检查其对生殖能力和某些器官功能的影响。2表面活性剂在药物传统剂型正的应用 在传统剂型中，表面活性剂可用于难溶性药物的增溶，油的乳化，混悬液的分散助悬，增加药物的稳定性等。2.1在口服制剂中作增溶剂 在难溶性药物的水溶液中加入非离子型表面活性剂可使药物增溶。据统计有40%的药物难溶于水，口服给药常存在生物利用度低、个体差异等问题，药学工作者采用各种方法提高新药的溶解度和生物利用度，近年来，采用自乳化系统以改善脂溶性药物的生物利用度，成为研究的热点。如一系列聚乙二醇脂肪酸甘油脂是在该系统中作为乳化剂的表面活性剂，其中主要包括聚乙二醇辛酸、葵酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油脂及聚乙二醇硬脂酸甘油酯等三个亲水亲油平衡值较高的聚乙二醇硬脂酸甘油酯类化合物8，其在体内易形成良好的乳滴，可通过淋巴吸收，克服首过效应，适用于水溶性和脂溶性药物，具有良好的物理稳定性。2.2在混悬剂中做助悬剂 混悬剂难溶性固体药物以微粒形式分散在液体介质中所形成的非均相分散体系。它具有载药量大、防止药物氧化水解、掩盖药物不良气味、易吞咽等优点，是一种制备简单而应用广泛的药物剂型。但作为热力学不稳定体系，混悬剂存在着离子聚集和沉降等问题。混悬剂的稳定性取决于微粒的沉降、结晶状态、微粒的润湿、J电位、制品的流变性等。稳定的混悬剂黏度较大，不分层 为此需加入助悬剂、絮凝剂和反絮凝剂。表面活性剂作为助悬剂，是保持混悬剂物理稳定性的重要辅料之一。它在两相界面形成溶剂化膜和相同电荷，使混悬剂微粒稳定；同时它还能降低分散相和溶剂间的界面张力，以利于疏水性药物润湿和分散。如蜂蜡和卵灵脂两种助悬剂可以合用作为刺五加混悬剂中的稳定剂9；以羟甲基纤维素为助悬剂制备布洛芬混悬剂，经Hakke黏度仪测定为假塑性流体，其药物含量稳定10。表面活性剂在此类应用中除了起助悬作用外还有润湿作用。2.3在乳剂、纳米乳中作乳化剂乳化剂是乳剂的重要组成部分，在乳剂形成、稳定性以及药效发挥等方面起重要作用 表面活性剂是乳剂中常用的乳化剂，在乳剂中应用很广。纳米乳是粒径为10-100 nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，近年来纳米乳作为药物载体而受到广泛关注。张越等报道了以烷基聚葡糖昔(APG)表面活性剂形成纳米乳，APG是以天然资源葡萄糖与脂肪醇为原料进行缩醛化反应制得的无毒、低刺激性及环境友好的“绿色”表面活性剂，不仅能满足人体与环境安全的要求，而且APG形成的纳米乳相态受温度、盐度影响较小，因此比其他表面活性剂所形成的纳米乳体系有显著的优势11。2.4在滴丸中的应用表面活性剂在滴丸中的作用 主要是改善难溶性药物的吸收和溶出，提高生物利用度。这类应中，以聚乙二醇( PEG)最多，这是由于其化学稳定性好，易溶于水、释放水溶性和油溶性药物。此外，有人主张在药物-PEG滴丸中加入第三种成分（崩解剂或助溶剂），认为这样有助于药物和PEG的互溶，提高药物的溶出度。如以崩解剂梭甲基淀粉钠作为基质的布洛芬滴丸溶出速度最快，10min溶出99.4%12。2.5在半固体制剂中的应用 用天然羊毛脂、胆固醇、磷脂和合成表面活性剂制成的软膏很早就开始应用。表面活性剂在软膏剂中主要做乳化剂，起乳化作用。另外，它还能吸收促进剂，增加软膏基质的吸水性，从而加速皮肤对药物的吸收。表面活性剂也能作渗透剂，使药物分散细致，乳化皮脂腺分泌物，降低表面张力，使药物和皮肤接触更加紧密，从而有利于药物的穿透。如将1%的三苯氧胺( TAM )加入凡士林、聚乙二醇( PEG)和聚羧乙烯( Carbopo l)三种基质中，分别测定其渗透系数，结果表明：TAM 在水溶性软膏基质PRG 和Carbopo l的渗透和释放都优于凡士林软膏基质13。3表面活性剂在新药研制及新剂型中的应用3.1在靶向制剂中的应用 癌症是人类健康的大敌，用化疗的方法治疗癌症，在产生治疗作用的同时也杀伤人体的正常细胞，副作用极大，若将药物制成靶向制剂，则药物可以选择性地达到靶器官而产生药效，从而减少药物对正常细胞的损伤。在靶向制剂的生产过程中，表面活性剂得到了广泛的应用。随着研究的深入，表面活性剂还可能不再作为助剂，而是作为药物的有效成分得以应用。在各种抗癌药剂中，表面活性剂的主要作用是乳化和增溶。表面活性剂的双亲结构能显著降低药物与水相间的界面张力，利用其乳化作用增加药物在水中的溶解度，从而提高疗效。另外，许多药物仅利用表面活性剂的乳化作用，其浓度达不到治疗的要求，这时还需要利用表面活性剂的增溶作用。用于抗癌制剂中表面活性剂一般是非离子表面活性剂，如吐温、司盘。国外一些研究表明，一些非离子表面活性剂可单独使用或与其它脂质混和物形成非离子表面活性剂囊泡（niosome）14，niosome 在体内非常稳定，无毒，具有生物相容性和可降解性，易大量生产，已成为磷脂的首选替代材料。这些表面活性剂有：单（双）烷基聚三醇醚类、司盘类、吐温类、苄泽类等。也有人用聚乙二醇二硬脂磷脂酰乙胺对阿霉素脂质体进行修饰，提高了包封率和稳定性，并加大了药物靶向性和在肿瘤中的分布，从而降低了药物的毒性15。3.2表面活性剂在经皮给药制剂中的应用 经皮给药制剂是经皮肤给药的新制剂，这种给药方式可以避免首过效应，具有缓释作用，提高病人的依从性，可以随时终止给药。它越来越引起药学工作者的关注，对它的研究也取得了很大的成就。但由于皮肤角质层的屏障作用， 如何促进药物的渗透是关键。表面活性剂可以在经皮给药制剂中作渗透促进剂，常用的有：阴离子型的月桂酸钠、十二烷基硫酸钠；阳离子型的苯扎溴胺；非离子型的聚氧乙烯烷基醚、吐温、泊洛沙姆等16。磷脂是一种生物相容性很好的表面活性剂，应用带负电的磷脂可以减少药物在皮肤中的滞留17。3.3表面活性剂在缓、控释剂型中的应用为了能较持久的传递药物，减少用药频率，降低血药浓度的峰谷现象，提高药效和安全性，近年来人们常将药物制成缓、控释剂，如缓释骨架片、膜控释包衣片、微球、微囊等。其中，表面活性剂的应用范围得到进一步拓宽。3.3.1骨架材料 表面活性剂与其它骨架材料混合使用，可以控制释药速率，降低药物的副作用。3.3.2润湿剂 为增加制剂的亲水性，改善药物吸收，提高生物利用度，可加入亲水性表面活性剂。如：在呋喃酮胃漂浮片中加入阴离子表面活性剂月桂醇硫酸钠作为润湿剂，该制剂在人胃内滞留时间为4 小时 6 小时，明显长于普通片剂18。3.3.3阻滞剂 为了提高胃内滞留片滞留能力，可在制剂中添加密度相对小的疏水性表面活性剂。如：在地西泮胃内漂浮控释片中添加单硬脂酸甘油酯作为阻滞剂，采用粉末直接压片法制得，药物体外释放时间显著延长，体内吸收AUC为普通片的2倍19。3.3.4凝胶材料 非离子表面活性剂泊洛沙姆-407是一种新型的药物缓释材料，毒性低，生物相容性好，在低温（4）条件下为流动的液体，在人体温范围内则迅速形成固体软凝胶20。以其为载体,将抗癌药去甲斑蝥素制成注射用缓释剂使用，能起到减毒增效作用，且泊洛沙姆-407浓度与去甲斑蝥素体外释放度呈线性负相关21。3.3.5致孔剂 在膜控型制剂和微丸中，人们常在包衣液或膜材中加入表面活性剂作为致孔剂，以调节释药速率。常用的表面活性剂有月桂醇硫酸钠、吐温-20。如：茶碱微孔膜控释小片，以乙基纤维素为包衣材料，以吐温- 20为致孔剂，采用流化床包衣法制得22。3.4表面活性剂在吸入气雾剂、粉雾剂中的应用3.4.1气雾剂 气雾剂是指药物和抛射剂同时装封在耐压容器中，使用时借抛射剂的压力将内容物喷出的制剂。在溶液型气雾剂中，表面活性剂主要用作增溶剂或助溶剂，使药物与抛射剂混溶成均相溶液；在混悬型气雾剂中，表面活性剂主要作用是混悬系统的润湿剂、分散剂、助悬剂；在泡沫气雾剂中，表面活性剂主要作为乳化剂。常有两种类型表面活性剂：一类以硬脂酸-月桂酸-三乙醇胺作乳化剂，成品具有泡沫量多、泡沫维持时间长的特点；另一类以吐温-司盘-月桂醇硫酸钠作乳化剂，成品泡沫渗透性强，持续时间短23。3.4.2粉雾剂 指微粉化药物与载体以胶囊、泡囊或多剂量储库形式采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物的制剂。为了粉雾剂的流动性，可加入适宜的表面活性剂。3.5冷冻干燥制品24,25 冷冻干燥技术早期主要用于生物材料的保存，其原理是利用冷冻的溶液在低温、低压条件下，从冻结状态不经过液态直接升华除去水分完成干燥，所以冷冻干燥技术可以使药物保持原有的理化性质和生理活性，有效成分损失极少。在冷冻干燥制品中常用甘露醇作填充剂。如果制剂保存不当，甘露醇可进行晶型转变，由亚稳态转变为稳定的晶型，使基质中水分分布发生变化，导致基质玻璃化转变温度（Tg）下降引起冻干制品的团块萎缩，影响产品外观。表面活性剂吐温-80对甘露醇的结晶状态有影响，甘露醇的结晶度随吐温-80的用量增加而增加，所以必须注意吐温-80的用量。另外，在冷冻干燥过程中，表面诱导破坏对蛋白质类稳定性产生影响。表面诱导破坏主要与大量冰水界面的形成或小瓶壁与蛋白质的相互作用有关，添加少量非离子表面活性剂可以消除这种破坏作用。4发展与展望 随着近几年表面活性剂的发展日趋“绿色天然”，表面活性剂的研究转向安全、温和、无毒、易生物降解等方向，具有这些特点的表面活性剂在制药工业中的应用将更为广泛。可以预见，随着表面活性剂的应用研究日益深入，它在制药工业中的应用将会受到越来越多的重视。这将推动制药工业向更深层次发展。参考文献1 梁治其,宗惠娟,李金华.功能性表面活性剂M. 北京: 中国轻工业出版, 2002 : 1 , 113 , 141 , 1461.2 赵国玺. 表面活性剂物理化学M . 北京: 北京大学出版社,1984 : 31.3 彭民政. 表面活性剂的生产技术与应用M . 广州: 广东科技出版社, 2001 : 1281.4 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