立体有机化学（中国科大） Chapter-03 手性化合物对映异构体纯度测定.ppt

第三章 手性化合物对映异构体纯度 测 定 判断不对称合成反应的价值 评价手性催化剂的效果 对映异构体生物活性研究 立体化学研究的重要而基本的问题 1 手性化合物对映异构体纯度的测定 比旋光度测定法 NMR分析方法 色谱分析法 对映体过量百分率与光学纯度百分率 对映体过量百分率（ ） %ee= R - S R + S 100% = %R - %S 光学纯度百分率（ .） 观察 纯品 %O.P=100% a a 2 第一节 旋光度测定法及其局限性 旋光度测定 仪器简介 国产仪器：WZZ-1、WZZ-2、WZZ-1X、WXG-4等。 精确度：0.002，钠灯D线，不控温，样品管体积10ml。 进口仪器： 0.001，双波长，控温、变温，样品管体积1ml。 3 1. at max多数场合未知，已发表的数据未必可靠; 2. 被测物要有中等以上的旋光能力，否则误差大; 3. 旋光度的测定受样品浓度、测定温度、少亮高旋光性杂 质、溶剂等多种因素的非线性影响; 4. 样品用量大（数百mg），而有些手性化合物量很少。 旋光度测定法的局限性： 旋光度测定法及其局限性 精确度、可靠性越来越不能满足 现代立体化实验研究的要求! 4 非对映体 NMR 信号理论上有差别， 但NMR谱仪不一定能测出！ 第二节 NMR分析方法 一、概述： 对 映 体 NMR 信号重合 三种方法实现测定： CDA - Chiral Derivatizing Agent CSA - Chiral Solvating Agent CSR - Chiral Shift Reagent 对映体 非对映异构体 非对映异构关系缔合物 测定 CDA CSA CSR 测定 两个重要参数 非对映异构基团位移差Dd 两信号的强度积分比 决定能否测定 决定精确度 5 二. 应用CDA的NMR方法 NMR分析方法 1HNMR-Mosher试剂 可将MTPA转变成酰氯再进行衍生化反应，加DCC或DMAP。 优势构象 空间障碍大的醇或胺 MTPA 共平面 C COOH F3C CH3O Ph R2 R1 HO H R2 R1 H2N H F3C O HO Ph CH3O R1 R2 F3C H N HO Ph CH3O R1 R2 + + 6 NMR分析方法 MTPA试剂应用实例 + (R)-MTPA (R) (S) (R, R) (R, S) 芳香环的磁各向异性导致两个结构中的CH3和CMe3 的化学位移各自分别不同。 7 1）使基质完全转化(试剂过量)，避免因动力学拆分引起的 两对映体比例变化。 2）分离纯化过程中，不要发生相对富集化。 1）稳定（在较高温度、酸、碱条件下不外消旋化）； 2）有确定的优势构象， Dd 大; 3）含有合适的探针基团：1H(OCH3)、19F(CF3)； 4) 其衍生物挥发性、溶解性均好，还可用于GC或HPLC 。 MTPA试剂的优点： 应用CDA的NMR方法 操作注意事项： 8 应用CDA的NMR方法 手性衍生化试剂 a-甲氧基苦杏仁酸 a-苯基丁酸a-甲氧基- a-五氟苯基丙酸 MMPA L-薄荷基乙酰氯(+)-樟脑-10-磺酰氯 * * * 9 相同化合物中： 19F Dd (0.11-0.71)ppm 1H Dd (0.03-0.13)ppm 2. 1H以外的核 19F NMR分析方法19FNMR的应用 19FNMR测O.P.优点: a. 信号简单，灵敏度高，信号出现在无其他核干扰的区域； b. Dd 19F 1H CF3 COOH 为内标 10 许多立体化学家认为：上述两种因素在非对映 异构基团 之间引起的差别可忽略 。 2）13CNMR的应用研究 NMR分析方法13CNMR的应用 一般认为： 13C NMR不宜用于定量 （NOE效应不同，驰豫时间不同） a. 可用于O.P.测定； b. DdC DdH 11 13CNMR的应用研究 12 TMPEA+RCOOH 非对映异构酰胺 系统研究它们的DdC，发现： a. 定量有系统误差（达17%） b. 遮盖少，外露的C原子DdC大， 线性分子的DdC并不比DdH大。 3) 31P NMR 、15N NMR也可用。 TMPEA 13CNMR的应用研究 13 3. 镧化物位移试剂的应用 NMR分析方法镧化物位移试剂 CDADd不够大 Eu(fod)3 Dd显著增大 Eu(fod)3的作用原理: 4 .影响CDA方法测定精度的因素 仪器质量、均场情况、 Dd大小。 14 三、应用CSA的NMR方法 NMR分析方法 1、作用原理 对映体 CSA 非对映异构关系缔合物 Dd产生 的原因 * CSA无需旋光纯就能产生Dd，但O.P.越高， Dd越大； * 当对映体之一大大过量，且溶质自身能互相缔合时， 没有CSA也能产生诱导Dd ，过量的对映体即CSA。 非对映异构基团故有化学位移差 缔合程度之差别 权重 平均值 15 2、效果较好的CSA NMR分析方法应用CSA的NMR方法 1 2 Ar a. Ph * * c. 9-Anth b. 1-Naph a. Ar=Ph, R=H, R=H b. Ar=1-Naph, R=H, R= H c. Ar=Ph, R=Me, R=Me d. Ar=1-Naph, R=Me, R=Me 1和2都有一个芳基直接连在手性中心， 可产生选择性抗磁屏蔽，Dd大! 1c效果最好，1b最常用（易制备）。 16 3、实验上的考虑 NMR方法应用CSA的NMR方法 溶质 + CSA + achiral 共溶剂（CSA:溶质=3-5） 共溶剂的选择：非质子、弱极性溶剂（如 CDCl3, CD2Cl2, C6D6, CCl4) 避免与溶质或CSA竞争缔合。 应用CSA的优点： 简便，低成本，适用各种不同功能的化合物，只要Dd 能达基线分离最好的方法。 限 制： Dd 值通常不大，应用范围受限。 改善办法：降低测定温度，添加位移试剂。 17 研究实例 NMR方法应用CSA的NMR方法 RS 平行测定ee 值 % 平均ee 值% 理论ee 值% 平均误差% 1:1 -0.16 - 0.31 0.24 0.24 0 0 0. 2 3:2 19.67 21.66 20.86 20.40 20.7 20. 6 0. 6 7:3 40.47 40.11 40.52 40.35 40.4 40. 9 0. 5 4:1 59.85 61.19 61.51 60.31 60.7 60. 9 0. 6 9:1 77.43 77.17 76.99 76.77 77.1 80. 6 3. 5 CSA * * * R,R (dl) 18 四、使用 CSR 的 NMR 方法 NMR分析方法CSR的应用 1、 位移试剂的一般特点： 1）结构特点： 2）作用 ： 使配位化合物上各组质子的化学位移 发生不同程度的变化。 六配位络合物，还有空 f 轨道，可接受 Lewis 碱的配位 包括ROH, RNH2, RCOR(H), RCOX, ROR, Ar, Hinckley发现镧系金属离子对NMR信号有抗磁位移作用。 19 Dd可用 McConnell 方程近似计算 Dd = K(1-3cos2)/r3 Dd ：诱导位移值 K：常数 ：被考察的核至络合点连线与络合物对称轴之间夹角 r ：被考察的质子至络合点间距离。 NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法 距离络合点越近的质子， Dd 越大； 化学位移相近的质子信号分开； 复杂化合物的结构分析。 20 RNH2 ROH RCOR RCHO ROR RCOOR(X) RCN RCOOH Ar 2、手性位移试剂的作用机理： CSR+( )donor CSR (+)donor 1 CSR ()donor 2 非对映异构关系 1）1与2的络合常数不同 Dd 2）1与2中donor几何构型不同(, r不同) Dd * donor 与CSR配位越强 Dd越大 * 络合点距手性中心越近 Dd越大 各种 donor 与 CSR 络合能力大小： NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法 Dd 21 3、手性位移试剂的种类与特点： NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法 La = Eu，Pr，Yb 铕 镨 镱 6 b-二酮配体 1. R = t-Bu 2. R = CF3 3. R = C3F7 酰基樟脑 4 二龙脑酰基甲烷 5 三氟乙酰蒎烷酮 22 手性配体 金属 CSR 缩写 1 Eu Eu(pvc)3 Eu-1 Pr Pr(pvc)3 Pr-1 Yb Yb(pvc)3 Yb-1 2 Eu Eu(tfc)3 Eu-2 Pr Pr(tfc)3 Pr-2 Yb Yb(tfc)3 Yb-2 3 Eu Eu(hfbc)3 Eu-3 4 Eu Eu(dcm)3 Eu-4 已有商品出售的手性位移试剂 NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法 23 位移效果: Eu-4 Eu-3 Eu-2 Eu-1(总体情况） Yb Pr Eu (但Yb,Pr谱线增宽） Yb、Eu低场位移; Pr高场位移 没有一种CSR对任何donor都表现出比 别的CSR更强的拆分能力！ NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法 24 C. 加Ag+、Cu+、Mn+2、Co+2、Ni+2形成双核复合 位移试剂可提高 DDd。 4、手性位移试剂的应用 1）实验技术： r/s=0.2-1(常用0.5-0.6)太小则DDd不够大；太大(分辨差); 样品、溶剂、CSR都要充分干燥（H2O竞争配位）； 固体悬浮物要滤掉。 2）改善效果的方法: A. 降低测定时的温度 B. 改变络合功能基 变成配位能力更强的基团； 封闭配位能力强，但离手性中心远的络合点 而让较弱，但离手性中心近的络合点起作用。 NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法 25 NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法 应用实例 26 NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法 应用实例 27 NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法 应用实例 28 限制：仍有一些化合物，使用任一种手性试剂， 并优化条件，位移差DDd仍不够大。 CSA最简便，但Dd常不够大； CSR效果最好(特例是Eu-4), 但合成难, 价高(150$/g)； CDA应用较普遍； 用 Eu - 4 , 信号 也只能部分分开！ NMR分析方法几种方法比较 29 第三节 色谱分析法 1、手性柱的HPLC方法 已逐渐发展成测定ee%的主要手段， 根据待测化合物的结构类型，选择合 适的手性柱。 柱贵17500 14000-15000元/根 限制 ： 可重复使用上千次 溶剂处理繁 条件摸索费时（除非有人做过） 30