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细胞生物学及其相关进展 Department of cell biology Shenqiu LUO 干细胞 的研究进展 第一部分 干细胞及相关的基础研究 一、诱导多能性干细胞 o iPS技术，即诱导多能性干细胞技术，是一 种将分化细胞重编程为类似胚胎干细胞的新 兴技术。2006年日本京都大学的山中伸弥 博士利用病毒载体将四种特定的转录因子组 合（Sox2、Klf4、Oct4、c-Myc）转入被 诱导细胞，使其发生重编程。iPS细胞具有 多能性和自我更新的能力，目前已成功获得 小鼠和人的iPS细胞。 o这项技术拥有巨大的潜在应用价值，利用 iPS技术能够获得病人或疾病特异的多能性 干细胞，此外，它不仅能避免移植中的免疫 排斥问题，也绕开了人类胚胎干细胞研究带 来的伦理问题。但iPS技术的临床应用之路 还很漫长，细胞存在着重编程错误及基因组 不稳定性，诱导iPS的致癌性等是目前干细 胞领域研究人员首要解决的问题。 二、干细胞衰老 o真皮来源的干细胞在环境改变的情况下将发 生细胞衰老（cellular senescence）现象 ，并且这种现象最终将导致真皮干细胞自我 更新能力的丧失。不同年龄的真皮干细胞对 这种细胞衰老的过程具有不同的抵抗能力。 o该研究组的一系列实验表明，真皮干细胞的 衰老与PI3K-Akt信号通路具有密切的关系 ：应用LY294002及Akt inhibitor VIII抑 制该信号通路，能够迅速促使真皮干细胞进 入细胞衰老状态 o该研究不仅为探索人类皮肤衰老的细胞分子 机制奠定了基础，并且为今后应用成体皮肤 干细胞进行组织工程皮肤的构建以及应用再 生医学与转化医学进行皮肤相关疾病的治疗 提供了理论依据与技术支持。 三、人体细胞衰老机理研究新进展 为什么人类会随着年老而丧失活力，体内堆 积越来越多的垃圾？美国南加利福尼亚大学 生物学家最近发现，随着细胞老化，它们调 动一种天然抗氧化剂Lon蛋白酶的能力 会大大下降，而Lon蛋白酶负责把损坏的蛋 白质(特别是线粒体损坏的蛋白质)分解并清 除掉。 Mitochondria o细胞利用氧气产生能量的中心是线粒体，但 这一过程并不完美，氧气会泄露出来与其他 元素结合，生成具有破坏性的氧化剂，会损 害或杀死身体组织。Lon蛋白酶能从线粒体 中清除被氧化了的蛋白质，对保护线粒体、 维持线粒体再生起着重要作用。 o线粒体功能会随机体老化而下降，一个重要 方面就是Lon蛋白酶的减少。当氧化剂攻击 细胞时，氧化压力会使细胞召集这些酶来增 援以抗氧化。在新研究中，他们发现老年细 胞的Lon蛋白酶在应对氧化压力时明显迟钝 ，而且数量不再增加。 0 第二部分 干细胞相关的应用研究 一、消除干细胞疗法致命副作用 o人类胚胎干细胞有望用于各种移植手术中， 可使用胚胎干细胞制造出神经、骨头、皮肤 等几乎任何身体组织，但这些新制造出的细 胞也潜伏着一个巨大的危险将其移植入 病人体内后，还没有分化成身体组织的剩余 胚胎干细胞可能会变成名为畸胎癌的危险肿 瘤。 o现在，美国斯坦福大学医学院的科学家研发 出了一种新方法，在将这些细胞植入人体前 ，可使用抗体将未分化的胚胎干细胞移除， 以此消除干细胞疗法可能带来的致命副作用 。 o胚胎干细胞和iPS细胞常会分化出各种各样 的细胞，即使一个未分化细胞都可能变为畸 胎癌，因此，在进行移植前，我们应想方设 法清除这些细胞。” 二、成功培养出“人造精子” o日本研究人员8月4日报告说，他们成功将实 验鼠胚胎干细胞转化为健康精子，并最终培 育出健康且具生殖能力的小老鼠。这项研究 有望为男性不育者带来福音。 o日本京都大学教授斋藤通纪等人首先将实验 鼠胚胎干细胞转化为原始生殖细胞，并将其 植入不能正常产生精子的实验鼠体内，原始 生殖细胞此后开始产生正常形态的精子，这 些精子能够使卵子受精。 o研究人员写道：“植入受精卵的受体实验鼠 产下的后代很健康，发育正常，无论雌雄， 都具有生殖能力。” o利用干细胞培养“人造精子”的研究由来已久 。早在2003年，就有数个研究小组声称制 造出“人造精子”，但让实验鼠怀孕的努力以 失败告终。 三、灭癌干细胞 治癌新突破 o医学界至今仍不断研究根治癌症方法，年仅 27岁的香港人梁子宇，透过老鼠胚胎干细胞 和基因研究，首次发现将癌症连根拔起的曙 光。他发现，透过控制一种名为ESET的蛋 白，便可将致癌干细胞歼灭而不影响正常细 胞，是启发根治癌症的新突破。 细胞信号转导研究 一、G蛋白偶联受体信号转导机制 o科学家们发现了G蛋白-PLC复合物的精密分 子结构，并揭示了这条信号途径的机制。 o目前经美国食品与药品管理局（FDA）批准 的一半以上的药物都是直接或间接靶向G蛋 白偶联受体。G蛋白偶联受体是一种细胞表 面受体，能将细胞外的分子信号传递至细胞 内激起细胞反应，对多种细胞行为包括细胞 生长、肌肉收缩血小板凝集、视力及嗅觉起 调控作用。 o许多G蛋白偶联受体信号转导都有G蛋白Gq 和磷脂酶C（PLC）参与将信号传递至细胞 。然而直到现在科学家们对这条信号途径的 机制仍然了解甚少。 o要真正了解这个信号复合物的作用机制，必 须从原子水平对它进行研究 。 二、受体酪氨酸蛋白激酶是细胞信号转导 进行的关键信号酶 o受体酪氨酸蛋白激酶（Receptor tyrosine kinases，RTKs）是细胞信号转导进行的关 键信号酶，在生长因子调控细胞生长、发育 与功能的过程中起着重要的生理作用。 （四）酪氨酸蛋白激酶途径 (tyrosine protein kinase, TPK) 酪氨酸蛋白激酶 分 类 受体型TPK(细胞膜上) 如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基 因（erb-B、 kit、fins等）编码的受体 非受体型TPK(胞液) 如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、 ber-abl等）编码的TPK 1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径 GRB2 (growth factor receptor bound protein 2） SH2 域 (src homology 2 domain) 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列， 与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源， 该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。 组成：催化性受体，GRB2, SOS, Ras蛋白, Raf蛋白，MAPK系统 SH2SH3 SOS (son of sevenless) 富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP 换成GTP。 Ras蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白的G亚基 Raf蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性 MAPK系统 (mitogen-activated protein kinase) 包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、 MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物 的蛋白分子。 目 录 细胞外信号 EGF、PDGF等 具PTK活性的受 体 GRB2 P SOS P Ras-GTP PRaf 调节其他蛋白活性 MAPKK MAPK P P P 细 胞 核 反式作用因子 调控基因表达 细 胞 膜二聚化 目 录 o蛋白激酶可被分成酪氨酸激酶和丝氨酸/苏 氨酸激酶，酪氨酸激酶可被再分成约30个家 族，各自介导各种生物学反应。酪氨酸激酶 是最大的一类酶联受体, 它既是受体,又是酶 ，能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残 基磷酸化。 o这种激酶在生长因子配体活性方面的出乎意 料的多样性。研究人员惊讶的发现RTKs通 过配体结合诱导二聚物的方式具有多样性， 而且与此相关的细胞内酪氨酸激酶位点的激 活机制也是多种多样的。多样性决定了同一 配体使细胞内出现了多样反应。以肺癌抗药 性为例： o肺癌耐药基因(MET)位于染色体7q31，编 码分子为190KD的跨膜糖蛋白，属酪氨酸 激酶生长因子受体家族成员，其蛋白产物为 肝细胞生长因子受体(HGF)，与细胞的增殖 能力有关。针对EGFR的靶向治疗药物 EGFR-TKIs（易瑞沙、特罗凯）获得性耐 药与MET基因扩增相关。扩增原因是配体未 变但RTK胞内具体的转导方式改变。 三、细胞信号传导通路最优新模型 o繁复的细胞信号网络的解析一直是困扰生物 学界的一个难题，众多的传导路径往往使研 究人员无从入手，给具体实验研究带来极大 困扰。而英国格拉斯哥大学研究人员最近证 实，通过贝叶斯统计模型，不仅能对细胞信 号通路模型进行评级，遴选出最优的传导路 径，还可对细胞信号网络模型进行全新的诠 释。 四、揭秘癌细胞拒绝“自杀” o细胞产生不可修复的DNA损伤后通常会程序 性死亡，或称凋亡。然而在肿瘤细胞中这一 机制失去作用，所以它能够肆意增殖，拒绝 接受“自杀”的命令。德国科学家近日发现了 其中的可能原因肿瘤细胞会降解一种能 触发凋亡的蛋白。抑制这种蛋白的降解能够 使凋亡机制恢复作用，并将提升放疗和化疗 的效力 第三部分 新方法、新技术 单细胞基因芯片技术全分析 o一种硅酮材料的芯片实验室技术，能让每个 细胞像弹球机里的球一样各就各位，然后进 行基因检测。这种“单细胞基因分析”技术使 基因检测更加灵敏迅速，有助于肿瘤分析和 临床疾病的诊断。 这种芯片实验装置能同时分析300个细胞。 o研究人员设计了一种路线，用液体载运细胞 通过显微管道和一个个小阀门，当细胞挨个 进入各自的小空位时，它们的RNA就会被提 取出来，经过复制用于进一步分析。 o标准基因检测要求使用大量细胞，才能得出 由上千万个不同细胞平均化以后的“综合图 像”，这会掩盖细胞的真实属性和它们之间 的相互作用。而单细胞分析正在成为