基础医学]肿瘤化学治疗讲.ppt

肿瘤的化学治疗 中山医科大学肿瘤医院内科 徐瑞华 化疗概述概念 b肿瘤化学治疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞 ，是一种全身的治疗手段。与适于局限性 肿瘤的肿瘤外科学和放射学有着本质的不 同，是肿瘤综合治疗重要手段之一。 化疗概述发展里程 b肿瘤化疗起于40年代：氮芥应用为开端 b叶酸拮抗剂及更多抗癌药物的研究开发 b儿童白血病的暂时缓解 bALL,NHL和绒癌的治愈 b实体瘤疗效的确立 b辅助化疗概念的形成 b综合治疗的概念在临床上广泛实践 化疗概述发展现状 b不断更新抗肿瘤药物的药代动力学和药 效学知识，在减少药物毒性，提高疗效 取得极大进步 b发现作用机制完全不同的新药：生物反 应调节剂，肿瘤成熟诱导分化剂，肿瘤 血管生成抑制因子，G-CSF等 b肿瘤生物学特性的进一步认识，综合治 疗模式的进一步应用 化疗概述适应证 b全身性疾病白血病、淋巴瘤、部分儿童 恶性肿瘤的主要治疗手段 b已有转移播散的晚期病人的姑息治疗 b清除亚临床微小转移病灶辅助治疗 化疗概述疗效现状 b 单用化疗可能治愈的肿瘤：ALL, Burkitts 淋巴瘤, HD, 生殖细胞肿瘤等。 b辅助化疗能提高生存，减少手术和放射 范围：乳癌，成骨肉瘤，胃肠癌等 b化疗有效但不能治愈：膀胱癌，宫颈癌 等 b晚期阶段化疗效果很差的肿瘤：肾癌， 胰腺癌，恶黑等 肿瘤化疗的基本概念及理论 b肿瘤生物学概念 b抗肿瘤药物的分类和作用机理 b肿瘤化学治疗的临床目的 b抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤生物学概念细胞周期动 力学 b细胞周期：细胞分裂的全过程,常规分为4 个期 bMG1 S G2， G0 b不同肿瘤的细胞周期时间不同 细胞增殖周期 b G1 DNA合成前期 b S DNA合成期 b M G2 DNA合成后期 b G2 M 有丝分裂期 b G1 G0 b G0 静止期 b b S 周期特异性/时相特异性药物 b 100 S S S b细 b胞 b存 b活 R R R b率 b% b A 剂量 B 剂量 C 剂量 bS: 增殖缓慢(正常细胞) R: 增殖迅速(如肿瘤细胞) 肿瘤生物学概念组织生长动 力学 b肿瘤的生长不是完全自主的，也不是持 续不变的，它随肿瘤的体积大小变化并 与血供和肿瘤细胞脱失有关，因而无论 在空间和时间上都不是均一的。 肿瘤生物学概念组织生长动 力学 b增殖比率：肿瘤中处于细胞增殖周期中 的细胞占所有肿瘤细胞的百分数 b增殖比率越高，化疗越敏感 b有效的治疗减少增殖部分细胞，G0期细 胞重新进入增殖部分 肿瘤生物学概念组织生长动 力学 b倍增时间：肿瘤增大一倍所需要的 时间（Gompertzian曲线） b肿瘤倍增时间随肿瘤的增长而延长 b治疗开始时，倍增时间越短，首次 化疗效果越好 肿瘤生物学概念组织生长动 力学 b 非增殖群 增殖群 非克隆形成部分 生长部分 克隆形成部分(G0) 肿瘤生物学概念肿瘤细胞的 脱失 b血供不足、子代细胞遗传变异、肿瘤表 面细胞脱落肿瘤细胞脱失 b与正常组织不同，肿瘤生长都大于脱失 ，结果是肿瘤进展 b不同的肿瘤之间，脱失的大小不一样。 脱失大，进展慢，脱失小，进展快 肿瘤生物学概念肿瘤细胞杀 伤与剂量的关系 b多数常用化疗药物剂量与肿瘤细胞的杀 伤呈线性关系 b每次只能杀伤一定比例而不是一定数量 的肿瘤细胞，所以需要多程治疗才能杀 灭肿瘤 (一级动力学 b剂量上小的改变可能导致生存上的大的 后果 b临床上的完全缓解不等于治愈 肿瘤细胞负荷 肿瘤生物学概念肿瘤细胞的 耐药机制 b肿瘤细胞位于多数药物达不到的中枢或 睾丸 b假抗药现象：吸收不全、代谢或排泄过 快、活性转化不能 b肿瘤细胞遗传和生化方面的改变：自发 变异 b肿瘤细胞的多药耐药现象：细胞表面P- 170糖蛋白表达 b肿瘤细胞的异质性 肿瘤生物学概念微小病灶化 疗的理论根据 b肿瘤越小越易被化疗治愈 b药物更容易进入微小病灶的细胞内 b细胞增殖比例高，对化疗更敏感 b宿主免疫抑制轻 b正常细胞对药物毒性耐受更好 b有可能降低耐药变异的数量 抗肿瘤药物的分类 b烷化剂 b抗代谢类 b抗肿瘤抗生素 b植物碱类 b杂类 b激素类 抗肿瘤药物的作用机制 化疗药物与细胞周期动力学关系 抗肿瘤药物烷化剂 b氮芥类：环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁 酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美 发兰） b亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU b烷基磺酸钠；马利兰 b三嗪类：氮烯咪胺 b乙烯亚胺类：噻替派 抗肿瘤药物烷化剂 b具有或通过有活性的反应基团与核酸、 蛋白质和小分子中富电子基团形成共价 键，引起单股或双股DNA断裂，影响 DNA的转录和修复，细胞死亡，基因突 变或致癌。 抗肿瘤药物烷化剂 b烷化剂作用于已经形成的核酸，对增殖 和非增殖细胞都有很强的毒性，对生长 缓慢的肿瘤具有重要作用，量效曲线陡 峻，适宜大剂量加骨髓解救方案。 b引起深而长的造血系统毒性是其特点。 还可引起无月经，无精症和不育症，甚 至致癌。 抗肿瘤药物抗代谢类 b 叶酸拮抗剂：甲氨碟呤 b嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶， 嘧福禄，氟铁龙 b胞苷类：阿糖胞苷，健择 b嘌呤类：6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤 抗肿瘤药物抗代谢类 b和正常代谢物竞争合成过程中或调节部位的主 要酶，取代DNA或RNA合成所需的前体物质 b主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用很小 ，S期细胞作用最大。临床所给药物水平可以 抑制酶活性，剂量提高曲线变平。 b对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻，致癌作用 轻。 抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素 b蒽环类：柔红霉素，阿霉素，表阿霉素 ，吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔 红霉素 b蒽琨环嵌入DNA碱基中，DNA单链或双 链，产生自由基。对细胞周期都有作用 ，最强是S期和G2期。 b静脉给药，与蛋白和组织结合，体内分 布广泛，三室模型，终末半衰期24-48小 时，肝脏代谢，胆道排泄。 抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素 b蒽环类的剂量限制性毒性是心脏毒性， 阿霉素累计剂量 达到550/M2时，充血性 心力衰竭发生率1-4%。过去纵隔放疗、 高血压、同时应用CTX可以增加此毒性 。 b常用监测心毒方法是心血池扫描或心脏B 超，观察左心室射血指数的变化。 b适应症；广谱抗肿瘤药物，柔红霉素， 去甲氧柔红霉素用于白血病，其他用于 NHL、乳癌、SCLC等。 抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素 b其它：更生霉素，博莱霉素，丝裂霉素 b博莱霉素可以引起肺纤维化，累计剂量 抗肿瘤药物植物碱类 b长春花碱类：长春花碱，长春新碱，长 春花碱酰胺，失碳长春花碱 b与微管蛋白结合，使之不能结合，细胞 分裂停止在中期。 b静脉注射，与蛋白结合，半衰期20-30小 时，经胆道排泄。 b常见毒性是神经毒性和骨髓毒性， b适应症：ALL,睾丸肿瘤,NSCLC等 抗肿瘤药物植物碱类 b鬼臼类：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙 b通过干扰拓扑异构酶II，使DNA断裂， 有丝分裂停止在中期 b多为静脉给药，口服吸收差异很大，40- 50%由肾脏排出。 b主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起 一过性低血压。 b适应症：广谱抗肿瘤药物，睾丸肿瘤， SCLC，难治性NHL 抗肿瘤药物植物碱类 b紫杉类：紫杉醇，紫杉特尔 b紫杉类 阻止微管蛋白解聚，干扰有丝分 裂。 b药物代谢 b副作用：骨髓抑制较轻，常见神经毒性 ，助溶剂引起过敏，需要预防性处理 b适应症：新型抗肿瘤药物，NSCLC，乳 腺癌 抗肿瘤药物植物碱类 b喜树碱类：CPT-11，Topotecan b拓扑异构酶I 抑制剂DNA合成和复制 b药物代谢：细胞内活化，99%经尿排泄 ， 药半衰期为30-75分钟 b副作用：CPT-11引起乙酰胆碱综合征， 迟发性腹泻，恶心，呕吐 b适应症：肠癌 抗肿瘤药物杂类 b铂类：顺铂，卡铂，乐铂，草酸铂 b作用机制与烷化剂相同，顺铂带有双功 能活性基团，与DNA交叉连接，干扰 DNA的修复和转录。细胞周期非特异性 药物，G1期作用最强。 b静脉给药，也可以胸腹腔给药。与蛋白 结合，活性（游离性）药物清除很快， 由肾脏排除。利尿措施有利药物排泄。 抗肿瘤药物植物碱类 b铂类副作用：PDD剂量限制性毒性为肾 脏损伤，主要是肾小管损伤。大剂量使 用时需要高渗盐水和利尿措施。还有耳 毒性和周围神经毒性；呕吐较重，但骨 髓抑制较轻。 b适应症：常用广谱抗肿瘤药物，许多联 合化疗方案的重要组成药物。 抗肿瘤药物激素类 b雌激素受体拮抗剂：TAM，法乐通 b芳香化酶抑制剂：兰特隆，瑞宁得，来 曲唑 b促性腺激素释放激素同类物：戈舍瑞林 ，亮丙瑞林 b孕激素类：甲羟孕酮，甲地孕酮 b雌激素类：雌激素 抗肿瘤药物的不良反应和处理 b骨髓抑制 b消化道反应 b心脏毒性 b肝肾毒性 b神经毒性 b皮肤毛发 b第二癌 b不育 b生长发育障碍或迟缓 不良反应骨髓抑制 b血WBC的下降：感染，抗菌治疗，G-CSF 的应用 b血RBC的下降：贫血，输注RBC，Epo的 应用 b血小板下降：出血，输注血小板 不良反应消化道反应 b恶心、呕吐：5HT3受体拮抗剂 b口腔溃疡：漱口，抗菌治疗 b腹泻、腹痛：抗菌治疗、水电解质平衡 联合化疗的原则 b药物的作用的机理不同 b药物作用的周期、时相不同 b药物的不良反应尽量不要叠加 b最重要的是要应用的联合化疗方案经过 严格的临床试验证明其有效性 化学治疗目的根治性化疗 b根治性化疗（Curative Chemotherapy） b辅助性化疗（Adjuvant Chemotherapy） b新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy） b姑息性化疗（Palliative Chemotherapy） b研究性化疗（Investigative Chemotherapy） 根治性化疗 b适用于化疗可能治愈的肿瘤 b选用公认的标准化疗方案 b足疗程，足剂量 b不要随意延长化疗间隔 肿瘤对药物的反应 b 无效 早期复发 晚期复发 b体 1012 b 内 (1kg) b 肿 109 临床检出水平 b 瘤 (1g) b 细 106 长期缓解 b 胞 (1mg) b 数 103 宿主免疫清除 b 目 (1ug) b 1 b 诱导 巩固 维持 根治 辅助性化疗 b根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶 ，是根治性治疗的一部分。 b术后尽早开始化疗 b应用标准方案 b乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，儿