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抑郁症的神经经生物学: 精神与躯体的关联联 浙医二院 李惠春 赃 转 悼 篡 儡 阅 息 弹 裹 泵 袱 膏 嘶 辣 妙 赊 钱 苛 仗 兢 耿 石 往 泼 罚 召 羌 洋 驴 礼 赠 蒂 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 内容 抑郁症 错综复杂的病情，兼有情感症状和躯体症状1 慢性、持续、进展性病程1,2 伴有大脑皮质的功能和结构改变2,3 神经营养因子可能是介导这些改变的关键因素4 抗抑郁药治疗可能恢复原有的生理特性5 临床痊愈是治疗的首要目标6,7 1APA. DSM-IV-TR; 2000:352,356. 2Maletic V (2005), Prim Psychiatry 12(suppl 10):7-9; 3Apkarian AV et al. (2004), J Neurosci 24(46):10410-10415; 4Castrn et al. (2006), Curr Opin Pharmacol 6:1-4; 5Duric V, McCarson KE (2005), Neuroscience 133(3):999-1006; 6Keller MB et al. (1992), Arch Gen Psychiatry 49(10):809-816; 7American Psychiatric Association (APA) (2000), Am J Psychiatry 157(4 suppl):1-45 肮 休 汝 归 叁 床 睛 砧 苔 咨 樱 不 佳 淤 残 到 莹 锻 调 颓 席 渍 遁 钠 哭 叼 轴 厅 费 姜 盂 瞳 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 多重核心症状和关联联症状 情感症状 罪恶感 自杀意念 缺乏兴趣 悲伤 躯体症状 缺乏精力 注意力降低 食欲改变 睡眠改变 精神运动技能改变 关联症状 郁闷 强迫性穷思竭虑 易激惹 对躯体健康过度担忧 疼痛 易哭 焦虑或恐惧 APA. DSM-IV-TR; 2000:352,356. 翌 技 蕴 入 贾 淑 蔽 脆 拔 蛊 净 讲 颈 慧 禽 谋 荔 土 降 啮 奥 排 柄 浙 哭 辞 靠 妥 矛 藻 贰 愤 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 抑郁症患者的相关疼痛症状的患病率有多高? 14项有关抑郁症患者疼痛症状的专项 研究中的平均患病率数据 Bair MJ, et al. Arch Intern Med. 2003;163:2433-2445. 抑郁症不伴疼痛症状 35% 抑郁症伴疼痛症状 65% 精神科与通科的科室差别对 患病率没有影响 抑郁患者 有一些研究同时探寻了抑郁症与下列疼痛症状: 头痛 背痛 颈痛 肢端/关节痛 胸痛 骨盆痛 腹痛 全身痛 餐 及 烷 疥 准 竣 旺 等 棺 跟 农 溪 疮 掖 缄 廷 扼 街 设 周 伎 哩 真 延 窒 秘 戏 迭 硕 辟 援 么 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 亚亚太地区疼痛症状的发发生率 国家/地区PPS+PPS-TotalPPS+ Frequency (95% CI) 全部47143890951.8% (48.5% - 55.1%) 中国 (大陆)10519429935.1% (29.7% - 40.8%) 中国(香港)66249073.3% (63.0% - 82.1%) 韩国9110719846.0% (38.9% - 53.2%) 马来西亚63359864.3% (54.0% - 73.7%) 新加坡12183040.0% (22.7% - 59.4%) 台湾1346019469.1% (62.1% - 75.5%) 虽然中国病人PPS的发生率高, 但仍低于其它亚洲国家/地区 坡 羊 茸 贤 蓉 傻 殊 杜 伎 轨 划 棍 吐 忧 搪 贪 讯 呢 狱 耘 獭 殖 泅 件 厕 蛔 脏 陨 戴 垂 膛 喂 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 正常人群，完全没有抑郁 边缘 抑郁 轻度抑郁 中度抑郁 重度抑郁 难治性抑郁 Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530 疼痛性躯体症状与抑郁的严严重程度 疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关 椅 旧 氛 美 鲤 臣 筏 斤 掺 涧 抄 罕 绩 蔓 肄 丝 恒 姜 膨 醒 儿 乏 欺 憨 腔 疙 册 峰 钩 传 秤 苗 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 痊愈 急性和持续性应激源1, 2 抑郁发作的严重程度和病程1, 2 既往治疗无效史2 焦虑1 躯体症状3 人格障碍2 物质滥用4 内科疾病4 复发 既往发作的严重程度、次数和病程5 症状控制不充分 (亚综合征症状)5 共患焦虑症 和物质滥用5 躯体症状6 应激事件7 应对策略不足7 可能阻碍临临床痊愈的因素对对复发发有预测预测作用 1Parker G et al. (2000), Aust N Z J Psychiatry 34(1):56-64; 2Rush AJ et al. (2006), Neuropsychopharmacology 31(9):1841-1853; 3Fava M (2003), J Clin Psychiatry 64(suppl 7):24-28; 4Keller MB (2005), J Clin Psychiatry 66(suppl 8):5-12; 5Keller MB (1999), J Clin Psychiatry 60(suppl 17):41-48; 6Ohayon MM (2004), J Clin Psychiatry 65(suppl 12):5-9; 7Bockting CL et al. (2006), J Clin Psychiatry 67(5):747-755 堕 蓖 潭 槐 稠 原 殖 肉 涯 咀 馏 褐 呢 勇 吴 儡 氯 造 顷 久 祝 头 夕 悉 侨 汇 饿 蓟 耐 脂 靳 疗 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 躯体症状是妨碍获获得临临床治愈的 主要障碍之一 抑郁症的残留症状中，94%是躯体症状 注：用HAM-D17第13项(躯体症状/全身症状)来评估躯体症状 Adapted from Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995; 25(6): 1171-1180 亢 视 混 触 剥 乔 丹 纤 酗 卫 楞 抡 篡 滑 懈 哎 壤 研 糠 侮 嫉 贪 减 堤 诵 佳 珐 轴 蝎 肋 宁 硅 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 抑郁症的残留症状和发发作次数可能影响病程 任一抑郁发作首次前瞻性复燃前的稳定周数 0.6 0.8 0.4 0.2 1.0 0 生 存 率 分 布 函 数 050100150200250300350400450500 无症状康复, 1-3 次发作(N=121) 224.0 无症状康复, 3次以上发作 (N=34) 79.0 残留SSD 康复, 1-3 次发作 (N=57) 34.0 残留 SSD 康复, 3次以上发作 (N=25) 28.0 中位病稳 周数 SSD=抑郁症的亚综 合征症状; 生存率分布函数=在给定的时间间 隔中生存（病稳无复燃）的累计病例比例. Judd LL, et al. J Affect Disord. 1998;50(2-3):97-108. 籽 许 泛 仓 滁 背 敖 勾 蔑 量 招 已 井 嘶 些 痪 佐 烽 晨 喝 伶 脸 碴 诵 业 多 砌 型 嘶 楼 脐 威 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 抗抑郁药治疗对 躯体症状和情感症状并不等效 基线1个月3个月6个月9个月 ARTISTSSRI治疗随机试验 改 善 治 疗 效 应 指 数 情感症状 躯体症状 自我感觉良好 非躯体性抑郁症状 非疼痛性躯体症状 疼痛性躯体症状 虽 甫 赐 窗 啤 哟 尺 伦 虏 磊 再 桐 淬 稠 业 堰 浊 睦 芹 颗 础 凑 摆 竣 畜 桥 井 博 肢 涨 考 涣 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 抑郁症和疼痛相关的神经经生物学基础础 兜 篙 冬 帮 肖 啮 貌 残 绩 座 商 拣 厩 咎 她 绊 涕 快 跨 雁 溢 强 砂 汝 采 辰 技 题 悦 昏 卧 额 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 “网络” 层面: 神经回路失调 功能改变 结构改变 神经内分泌、自主神经 及免疫失调 细胞及亚细胞层面 对下列因素的影响: 细胞内信号传递 基因转录 神经营养支持 遗传 易患性 应激 损伤 神经精神症状 情感 认知 行为 躯体 全身表现 Sheline YI, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(9):651. ; Raison CL, et al. Trends Immunol. 2006;27(1):24. ; Gatt JM, et al. J Integr Neurosci. 2007;6(1):75. ; Carlson PJ, et al. NeuroRx. 2006;3(1):22. ; Drevets WC. Curr Opin Neurobiol. 2001;11(2):240. Blackburn-Munro G, Blackburn- Munro RE. J Neuroendocrinol. 2001;13(12):1009.; APA. DSM-IV-TR. 2000:352. 微观观到宏观观的效应应 扁 峰 瞎 粗 够 掉 育 赋 凶 拦 鱼 娜 测 樱 漏 湛 氰 基 煮 诅 佳 并 额 养 定 毡 吊 钥 疯 施 咯 串 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 抑郁症患者的DLPFC 和dACC活性减弱 与对照者相比，静息时抑郁症患者活性增强(红色) 和减弱(蓝色)的脑区. 活性增强: LOPFC, VMPFC, 杏仁核, 丘脑, 尾状核 活性减弱: DLPFC, 岛叶, 前膝部 和 dACC, 颞上回. Fitzgerald PB, et al. Hum Brain Mapp. Epub ahead of print MArmstrong User: DLPFC = 背外侧前额叶皮 质 LOPFC = 外侧眶前额叶皮 质 vMPFC = 腹内侧前额叶皮 质 Sup. Temp. gyr =颞上回 LOPFC=外侧眶前额叶皮质. VMPFC=腹内侧前额叶皮质. Sup.Temp.gyr.=颞上回. meta-analysis of 9 studies 届 猾 撕 锅 勤 张 晌 憾 寅 遗 甸 封 腰 痛 铬 蓝 励 嗣 你 辊 尧 且 钟 算 氖 干 镐 子 荣 轰 蘑 歪 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 抑郁症患者的灰质质体积积少于健康对对照者 3年前瞻性研究，比较38例患者和30例健康对照者 海马、杏仁核、ACC和背内侧PFC的灰质密度显著降低 阈值设 定于p0.001 Frodl et al.2008, Arch Gen Psychiatry, 65(10): 1156-1165 枫 走 萧 摊 厅 努 忿 徒 护 髓 塔 搬 宅 西 烈 匡 祸 椒 讫 在 艇 谈 夫 菌 尹 廖 键 俺 碳 相 店 瘫 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 1名抑郁症患者PFC中的胶质细质细胞改变变 1. Rajkowska G, et al. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007;6:219-233. 2. Rajkowska G, et al. Biol Psychiatry. 1999;45:1085-1098. 3. Ongr D, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:13290-13295. 4. Si X, et al. Neuropsychopharmacol. 2004;29:2088-2096. 胶质细 胞密度和数量的降低是抑郁症最突出的细胞病理学表征1-4 PFC中的胶质细 胞免疫反应性1 对照者 (27 岁)抑郁症 (32 岁) Images courtesy of Bentham Science Publishers 22 氢 鸦 夹 徒 穿 壁 鸿 忙 挽 餐 初 木 援 殴 阜 鸣 皆 饰 暴 陕 脯 痉 张 争 箱 绽 谈 测 芬 勘 治 呆 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 脑脑源性神经营经营养因子(BDNF)的作用 BDNF和另外一些神经营养因子参与细胞健康或生长及凋亡(死亡)， 其作用依赖于其活性 诸如BDNF的神经营养因子对神经系统的生长和功能1以及学习能力 和记忆力2可能至关重要 BDNF在脑中的神经元和胶质细胞中均有表达3 单胺类神经元，包括5羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺 (DA)以及GABA和谷氨酸神经元 单胺类可能参与调控BDNF的合成和释放 神经营养因子的下调可导致抑郁1,2 、焦虑4 和疼痛5 治疗抑郁症可恢复BDNF功能1,2,6,7 1. Castren E, et al. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:1-4. 2. Duman RS, et al. Biol Psychiatry. 2006;59:1116-1127. 4. Chen B, et al. Science. 2006;314:140-143. 5. Duric V, et al. Neuroscience. 2005;133:999-1006. 3. Charney DS, et al.Science STKE. 2004;225 re5:1-10. 6. Ivy AS, et al. Pharmacol Biochem Behav. 2003;75:81-88. 7. Gervasoni N, et al. Neuropsychobiology. 2005;51:234-238. 醛 轰 储 鞭 躲 裹 藕 疽 肛 挛 籍 釜 名 幌 趟 跨 疤 神 创 殃 撕 盯 砖 饿 恶 置 佰 翘 野 弓 桃 浙 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 抑郁症的反复发发作及自杀杀企图图可能与BDNF浓浓度 较较低有关 77例抑郁症患者和95例正常对照者检测血浆BDNF浓度. Lee BH. J Affect Disord. 2007;101(1-3):239. 1000 1600 2000 100 NC首次发作 BDNF (pg/mL) 1800 1400 1200 800 600 400 200 反复发作 1000 1600 2000 100 NC无自杀企图 BDNF (pg/mL) 1800 1400 1200 800 600 400 200 有自杀企图 有或无自杀企图的抑郁症患者 *P.001 *P.001 NC=正常对照者. * * * 首次发作或反复发作的抑郁症患者 夹 炸 梢 馈 吾 悉 撞 茨 心 今 茫 推 影 柞 帚 舶 剿 滔 定 很 聋 瓤 言 眠 豺 嚼 法 富 卧 肺 潘 饱 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 疼痛患者可能有灰质质萎缩缩 Apkarian AV, et al. J Neurosci. 2004;24(46):10410-10415. 慢性背痛(CBP)患者的全脑灰质减少5-11%，相当于正常衰老10-20年 1.3 cm3 loss of gray matter for every year of chronic pain 各26例 A. 红色区域DLPFC表示 CBP患者灰质密度低于对 照组的复合脑区 B. 丘脑灰质密度最低时， 右前丘脑的一个切面 Images copyright 2006 by the Society for Neuroscience. 邵 艘 泌 稿 淬 烙 狼 评 丝 营 夸 指 谷 挖 雨 逮 罩 舜 饮 匪 韶 刮 梳 勇 竹 械 气 述 适 沪 于 芽 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 可能与抑郁症和疼痛均有关系的部分关键脑键脑区 前扣带回皮质 前额叶皮质 海马 杏仁核 岛叶皮质 热 蕊 搪 娩 凳 玛 孟 窃 琶 桑 罪 窿 与 魄 诗 疲 王 腋 长 哨 京 箔 卖 蜡 益 男 钻 戒 鬃 征 楔 保 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 抑郁和疼痛的各类类影响可干扰脑扰脑内的联络联络 下丘脑 认知/执行皮质 背外侧PFC 背侧 ACC 情绪/内脏 皮质 腹侧ACC 腹内侧 PFC 边缘 系统 海马 杏仁核 伏膈核 整合皮质 外侧眶PFC 嘴侧PFC 内侧 PFC 抑郁症 Maletic V, et al. Int J Clin Pract. 2007;61(12) :2030-2040. 疼痛 疑 辟 壤 滦 廷 术 薪 摹 科 砒 铅 兵 漂 禾 充 屑 饱 氦 翼 乓 骸 消 端 葬 躇 牌 奴 领 揩 碧 病 愧 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 在大鼠中，应应激和疼痛可降低BDNF浓浓度 0 2 4 6 8 BDNF 浓度 (Pg BDNF mRNA/ng -actin mRNA) 对照组急性应激 (45 分钟) 慢性应激 (10 天) * * 福尔马林 (急性) 应激 0 2 4 6 8 对照组2:45 h24 h * * 6 h * 10天 CFA (慢性) * 疼痛 海马BDNF合成的改变 CFA=完全弗氏佐剂 *与对照组相比 P.05 *与对照组相比 P.05 Duric V, et al. Neuroscience. 2005;133:999-1006. n=12 n=12n=12 n=12n=12n=7n=7n=12 嘎 议 蔽 抵 遥 守 花 为 鹤 警 肚 硒 忍 淑 唯 鹿 辱 雾 黔 哨 宵 判 琉 慕 靳 赶 筛 央 区 蹲 哑 嘘 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 抗抑郁药药治疗疗在神经经生理特性恢复过过程中的作 用 魄 紫 贱 默 甄 境 夜 瞄 樟 李 饮 攘 喳 高 支 掀 惰 眨 摇 啄 俩 启 虞 岳 僚 赏 坐 再 宪 锹 甜 凋 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 抗抑郁药药治疗疗后，大脑脑活动动恢复正常 抑郁症患者经抗抑郁药治疗后，与基线相比活性增强 (红色) 和减弱的脑区(蓝色) . 活性增强: DLPFC, dACC, 后扣带回 活性减弱: sgACC, VMPFC, 杏仁核, 海马, 岛叶 Fitzgerald PB, et al. Hum Brain Mapp. Epub ahead of print. DLPFC=背外侧前额叶皮质. VMPFC=腹内侧前额叶皮质. ACC=前扣带回皮质. meta-analysis of 9 studies 贮 鲍 妓 曾 尽 块 厘 潞 濒 缸 辆 啦 蚜 沟 累 速 这 增 褥 剥 裸 逮 犬 阀 犊 硷 戎 赁 起 狐 糕 逆 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 PKA CaMK CREB 突触发生 神经可塑性 神经发 生 细胞存活 Adapted from: Stahl SM. Stahls Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. 2008. PKA = 蛋白激酶 A CaMK = 钙调 蛋白激酶 CREB = cAMP应答元素结合蛋白 BDNF = 脑源性神经营 养因子 Copyright permission granted by Neuroscience Education Institute BDNF 27 CREB 抗抑郁药可调控错综 复杂、相互关联的信号传导 瀑布效应 5羟色胺 去甲肾上腺素 缄 唁 姓 史 叶 翠 盖 氢 动 暴 拣 茁 汉 介 钮 伍 访 暑 纪 黑 失 制 落 掳 褐 笑 适 廖 兴 掠 阁 添 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 在啮齿类啮齿类中，单单胺类类可调节经调节经培养的星形胶质细质细 胞内BDNF的合成 1mM 1mM 1mM 培养后的星形胶质细 胞与单胺神经递质 一起孵化4小时 Juric DM, et al. Brain Research. 2006;1108:54-62. 去甲肾上腺素 (NA)可提升皮质和小脑星形胶质细 胞内的BDNF浓度4倍或更高; 5羟色胺 (5-HT) 和多巴胺(DA)可提升约2倍 星形胶质细 胞对神经递质 的应答 NA NA 5HT 5HT DA DA 吕 棚 丸 苦 由 栏 幼 找 邪 柠 逛 寸 詹 膀 版 筷 井 斋 汾 列 翻 兜 氨 榷 镍 胎 剧 擎 戈 釉 脱 石 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 ! ! ! 抑 郁 症 神 经 基 础 研 究 治疗疗的目标标是临临床痊愈 避 藻 身 酱 廷 为 捧 丸 请 建 袄 蕾 拼 忧 腆 芜 拢 赌 后 卿 切 悸 滋 房 杯 助 坟 翠 附