神经病理性疼痛治疗进展：普瑞巴林（Pregabalin）.ppt

神经病理性疼痛治疗进展：神经病理性疼痛治疗进展： 普瑞巴林（普瑞巴林（PregabalinPregabalin） 疼痛的定义 1994年国际疼痛研究协会(IASP) 定义： 疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一 种不愉快感觉或精神体验 Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212. 疼痛的分类 急性疼痛 慢性疼痛 疼痛持续时间 伤害感受性疼痛 神经病理性疼痛 病理生理学角度 急性疼痛到慢性疼痛的转归1 病程 3-6个月 急性疼痛慢性疼痛 l经常有明显的组织损伤 l神经系统活动增强 l损伤修复后疼痛消失 l是机体保护功能 l疼痛长达3-6月甚至更久2 l损伤修复后疼痛仍存在2 l多不属于保护性机制3 l机体健康下降3 1. Cole BE. Hosp Physician 2002;38:23-30 2. Turk DC, Okifuji A. Bonicas Management of Pain 2001:17-25 3. Chapman CR, Stillman M. Pain and Touch. 1996:315-342 3个月 发作 神经病理性疼痛 来自外周或中枢神经系统的病变或功能紊乱所引起的疼痛 周围性神经病理性疼痛 周围神经系统的原发病变或功能失 调（或紊乱）导致的疼痛 中枢性神经病理性疼痛 中枢神经系统的原发病变或功能失 调（紊乱）导致的疼痛 Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212. IASP定义: 神经病理性疼痛 如： 周围性 带状疱疹后神经痛 三叉神经痛 糖尿病周围神经痛 术后神经病变 创伤后神经病变 中枢性 卒中后神经痛 疼痛的描述2 灼烧感 麻刺感 对针刺觉或温度觉的超敏反应 如： 腰背神经根病所致疼痛 颈神经根病 癌痛 腕管综合征 神经系统的原发性损伤或 功能障碍所致的疼痛1 (中枢和外周神经系统) 神经病理性疼痛和伤害感受性 疼痛并存 组织损伤所致的疼痛 (肌肉骨骼,皮肤或内脏)2 神经病理性疼痛 伤害感受性疼痛 混合性疼痛 如： 炎性疼痛 骨折后肢体疼痛 骨关节炎的关节痛 术后内脏痛 疼痛的描述2 锐痛 搏动样跳痛 1.International Association for the Study of Pain. IASP Pain Terminology. 2.Raja SN, et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4th Ed. 1999.;11-57 疼痛表现形式复杂多样 不同情况下的神经病理性疼痛 患病率/发病率 20-24%糖尿病患者患有糖尿病周围神经病理性疼痛1 50岁以上感染带状疱疹的患者，在疱疹治愈3个月后，25-50%会发 展为带状疱疹后神经痛1 高达20%行乳房切除术的患者患术后神经痛2 1/3的肿瘤患者患有神经病理性疼痛(伴或不伴有伤害感受性疼痛)3 7%腰背痛患者可能伴有神经病理性疼痛4 1.Schmader KE. Clin J Pain. 2002; 18(6): 350-354 2.Stevens PE, et al. Pain. 1995; 61(1): 61-68 3.Davis MP et al. Am J Hosp Palliat Care. 2004; 21(2): 137-142 4.Deyo RA et al. N Engl J Med. 2001; 344(5): 363-370 神经病理性疼痛常见病因 外周性神经病理性疼痛中枢性神经病理性疼痛 创伤：手术、神经卡压、截肢卒中 代谢紊乱：糖尿病、尿毒症脊髓损害 感染：带状疱疹、 HIV多发性硬化症 中毒：化疗、饮酒肿瘤 血管病：SLE、结节性动脉炎 营养障碍：叶酸、维生素缺乏 肿瘤：转移灶、浸润灶 Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4th Ed. 1999; Galer BS, Dworkin RH (Eds) A clinical guide to neuropathic pain. 2000: Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353(9168):1959-1964. 混合性疼痛即神经病理性疼痛 和伤害感受性疼痛并存1 例如： 合并有神经根病成分的颈椎痛或腰椎痛1 ： 颈椎病、 腰椎病、多发性神经根病 癌痛2,3: 转移、浸润 1.Baron R, Binder A. 2004 Orthopade 2004;33(5):568-575 2.Cherny NI, et al. Neurology 1994;44(5):857-861 3.Grond S, et al. Pain 1999;79(1):15-20 慢性疼痛综合征中的神经痛成分 Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353(9168):1959-1964. 病因学 病理生理学 症状 综合征 外周或中枢神经系统病变或功能紊乱 相关机制 神经病理性疼痛 自发性疼痛刺激诱发性疼痛 代谢外伤 中毒缺血 遗传 压迫性 感染 免疫相关 神经损伤 神经病理性疼痛机制 神经病理性疼痛的潜在机制 1.Attal N, Bouhassira D. Acta Neurol Scand Suppl 1999;173:12-24 2.Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353 (9168) :1959-1964 3.Roberts, et al. In Casey KL (Ed). Pain and central nervous system disease. 1991 中枢机制 l细胞膜兴奋性增高 异常放电 l外周敏化 l细胞膜兴奋性增高 异常放电 l上扬现象(Wind up) l中枢敏化 l去神经超敏现象 l正常抑制作用缺失 外周机制 神经病理性疼痛的症状和体征 症状/体征描述 自发症状 自发性疼痛1持续性烧灼痛，间歇性电击样 或刀割样疼痛 感觉迟钝 /触物感痛2令人不愉快的异常感觉 如：抽搐样、烧灼样、撕裂样 感觉异常2异常感觉，并非令人不愉快的 如：麻木感 刺激诱发 的症状 疼觉异常2 非疼痛性刺激引起的痛觉反应 如：温度，压力，摩擦 痛觉超敏2 对疼痛刺激的痛觉反应增强 如：针刺、寒冷、高温 痛觉敏感2 对任一疼痛刺激产生的延迟性异常疼痛反应 1.Baron R. Clin J Pain 2000;16(2 Suppl):S12-S20. 2.Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212. 神经病理性疼痛患者常见伴随症状 睡眠障碍 精神萎靡嗜睡 注意力分散 抑郁焦虑食欲减退 患者中度到极度不适感发生率(%) Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001;5:379-389 n=126 评估疼痛相关的生活质量、疾病负担以及治疗情况。1级代表无不适感，7级代表严重不适感； 60%患者存在从中度到极度的睡眠障碍(中度，4级；极度，7级)；睡眠障碍、焦虑、抑郁及其他 相关症状在周围性神经病理性疼痛患者中的发生率高。 疼痛、睡眠、焦虑/抑郁之间的联系 焦虑症或抑郁症 功能损伤 睡眠障碍 疼痛 Nicholson and Verma. Pain Med. 2004;5 (suppl. 1):S9-S27 神经病理性疼痛患者常常伴有生活质量的下降及各种功能受损 神经病理性疼痛的问诊要点 疼痛的类型、分布、位置 疼痛的特点(如烧灼样、电 击样、针刺样痛等) 解剖位置(神经支配区域及 扩散区域) 患者病程 患者近期的疼痛强度(0-10分) 疼痛对日常生活的影响程度(0 -10分) Jensen TS, Baron R. Pain 2003(102)1-2:1-8 注意以下几点 进一步了解的情况 药物治疗既往史 毒物或其他药物的接触史 ( 如紫杉醇、放射物等) 止痛药物的使用 伴随精神及情绪障碍情况 DN4问卷 4个问题，共10个选项； 每个选项回答“是”则记1分； 4分时考虑诊断为NeP （敏感性82.9%，特异性89.9%） Bouhassira D, et al. Pain, 2005;114:29-36. ID Pain: 患者自评的NeP筛选工具 ID pain的6个问题 根据上一周的情况回答下列问题 ID pain的评分 上图的数据来源于Portenoy R. Curr Med Res Opin 2006;22:1555-1565. ID pain（繁体中文版）已在中国香港验证 新一代钙离子通道调节剂：新一代钙离子通道调节剂： 普瑞巴林（普瑞巴林（PregabalinPregabalin） 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 普瑞巴林与电压门控钙通道2-亚基结合 Arikkath J, Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307 普瑞巴林 结合位点 细胞外 细胞内 脂质双分子层 2 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 普瑞巴林可显著减少P物质释放 普瑞巴林减少辣椒碱诱导的P物质释放 此过程需要激酶的激活作用或处于炎性状态 0246810121416 P物质 (%总体/分) 0.00 0.25 0.50 0.75 同侧CFA注射 10M普瑞巴林 0.00 0.25 0.50 0.75 0246810121416 Fehrenbacher JC, et al. Pain 2003(105)1-2:133-141 辣椒碱 辣椒碱+普瑞巴林 时间(分) 时间(分) P物质 (%总体/分) 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 普瑞巴林调控过度兴奋的神经元 过度兴奋神经元普瑞巴林调控过度兴奋的神经元 突触 神经递质 2-亚基 Ca2+通道 突触 突触 突触 神经递质 普瑞巴林 Ca2+通道 2-亚基 普瑞巴林作用机制 普瑞巴林与2-亚基结合后发挥作用 调节突触传递 调控电压门控Ca2+通道 调节兴奋性神经递质的释放 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 每日剂量(mg/d) 6001200180024003000360042004800 血浆药物浓度(g/mL) 普瑞巴林 加巴喷丁 普瑞巴林吸收呈线性剂量依赖性 Bockbrader H, et al. Epilepsia 2005(46)8:261 0 2 4 6 8 10 12 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 普瑞巴林与加巴喷丁的区别 Data on file, Pfizer Inc 普瑞巴林加巴喷丁 和a2-亚基的亲和力 高，预期低剂量时即产 生临床疗效，剂量范围 跨度小，利于剂量调整 低，需高剂量才产生临床疗效； 剂量范围大，不利于剂量调整 治疗神经痛的活性 (rat diabetes) 3 mg/kg (MED)10 mg/kg (MED) 吸收治疗剂量下不饱和 可饱和：生物利用度随剂量的增 加而降低 绝对生物利用度 90%，是加巴喷丁的 1.5-3倍，且和剂量无关 50% 每天服用次数BID/TIDTID 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 与普瑞巴林无相互作用的药物 1.Bockbader HN, et al. Epilepsia 2001(42)7:86 2.Bockbader H, et al. Epilepsia 2005(46)8:170 3.Data on file, Pfizer Inc 抗惊厥药其他药物 苯妥英 卡马西平 丙戊酸 拉莫三嗪 托吡酯 苯巴比妥 硫加宾 加巴喷丁 口服避孕药 劳拉西泮 羟氢 可待酮 乙醇 利尿剂 口服降糖药 胰岛素 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 普瑞巴林治疗普瑞巴林治疗 周围性神经痛研究周围性神经痛研究 带状疱疹后遗神经痛带状疱疹后遗神经痛(PHN) (PHN) 研究结果研究结果 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 普瑞巴林迅速持久缓解 PHN患者疼痛 EP * * * * * * * * * * * * * * 普瑞巴林300mg/d组(n=98) 安慰剂组 (n=93)普瑞巴林150mg/d组(n=87) 普瑞巴林600mg/d组(n=88) 时间(周) 平均疼痛评分 *P0.01普瑞巴林组 VS安慰剂组，1-13周及治疗终点 van Seventer R et al. Curr Med Res Opin. 2006(22)2:375-384 研究196 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 * P=0.001VS安慰剂组 * * * 8% 26% 27% 38% van Seventer R et al. Curr Med Res Opin. 2006(22)2:375-384 患者比例(%) 安慰剂组 (n=93) 普瑞巴林 600mg/d组 (n=88) 普瑞巴林 300mg/d组 (n=98) 普瑞巴林 150mg/d组 (n=87) *基线至终点疼痛评分改善50% 普瑞巴林疼痛缓解50%*镇痛疗效 显著优于安慰剂 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 普瑞巴林显著改善PHN患者睡眠障碍 EP * * * * * * * * 普瑞巴林300mg/d组(n=98) 安慰剂组(n=93)普瑞巴林150mg/d组(n=87) 普瑞巴林600mg/d组(n=88) 时间(周) 平均睡眠障碍评分 *P0.01普瑞巴林组 VS安慰剂组,1-13周及治疗终点 van Seventer R et al. Curr Med Res Opin. 2006(22)2:375-384 研究196 * * * 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 普瑞巴林显著改善患者总体印象评分 *P0.05 VS 安慰剂组 *P0.01 VS 安慰剂组 1.Data on file, Pfizer Inc. 2.van Seventer R et al. Curr Med Res Opin. 2006; 22(2): 375-384 安慰剂组 (n=93) 普瑞巴林 600mg/d组 (n=85) 普瑞巴林 300mg/d组 (n=92) 普瑞巴林 150mg/d组 (n=84) 患者比例(%) 加重无变化重改善 研究196 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 普瑞巴林治疗急、慢性疼痛RCT的系统 回顾 PHN(带状疱疹后神经痛） 2.1(1.5-3.7) 2.4(1.4-3.9) 2.5(2.0-3.2) 2.8(2.0-3.8) 安慰剂更优普瑞巴林更优 相对效益比(95%CI) 300mg/d 1.02.0 剂量组 研究数量 患者数量 NNT(95%CI) 300mg/d (8周) 600mg/d 600mg/d (8周) 2 1 3 2 369 191 537 356 4.0(2.9-4.5) 2.7(2.2-3.4) 2.7(2.2-3.7) 150mg/d 2.42.8 2.3(1.4-3.8)11804.6(2.9-11) 4.2(2.8-8.9) 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 普瑞巴林加巴喷丁卡马西平 起效时间 起始剂量即为治疗剂 量，3-5天即可起效 需缓慢滴定（1-2 周）才可加到治 疗剂 量 镇痛疗效 对多种NeP疗效肯定 NNT 5.3 对多种NeP疗效 肯定 NNT 6.8 仅对 TN疗效肯定 NNT 1.7-1.8 安全性 最常见不良反应：头晕、 嗜睡、周围性水肿 NNH 401 最常见不良反应： 头晕、嗜睡、周围 性水肿 NNH 151 NNH 3.4 （minor） 24（severe） 药代动力学 口服生物利用度高，吸收 快，1小时达Cmax；线性 药代动力学 口服生物利用度随 剂量增高而降低； 非线性药代动力学 口服吸收缓慢、不 规则，个体差异大 ；主要在肝脏代谢 患者依从性BID/TIDTIDBID 指南推荐 IASP/CPS/EFNS推荐 为NeP一线用药 IASP/CPS/EFNS 推荐为NeP一线 用药 TN一线用药NeP 三线用药 常用神经痛治疗药物 乐瑞卡（普瑞巴林）：唯一被批准中枢/ 外周神经病理性疼痛适应症的药物 普瑞巴林在NP治疗领域的地位 IASP专家共识推荐普瑞巴林 作为NeP的一线用药之一 EFNS推荐普瑞巴林 作为痛性多发性神经病(PPN), PHN的 一线用药之一 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 VN+B8kd#KWCzGUiDma-QOsb-bzbdytYQhC-aWhu7)O!S+o3JoW-N9FH*Sf*3COSbzoKdvKLDm&(%BI8IPGd8(n$Fu)1kl$u60cYNLyNGv!F-YTz(DldnALJk$UQEOg6zyi0M#8%Gqr!6r9#)yp-1On%GTkzU#tUq1%80rh6DcA(QHK3#PLSFf!mUWZBQ%!w0&9fR&bj*MlLaNZTNG1ZBcdet0wdvM(t5jCxoRKaLuL0tNGz-t5Ba6i4(vURSA0w)dEiu16m&-v)X#ibyS)mqJ2KWVf$6r17Yr8M1xCKoqflV$d#AnWA8zvSywAkdJSDI$lByYMWifUEm8YXFiFfLPWJqLKb95FNWgc(D08rJpU&d0ymJVd!i91dFC4!0lSxiZxfG+OfOz5CHh- fBTc*deDDILnwGUT6xrACgroF6SoZw1Qa+!#XYDf+L-W7OK1zsew3f9zbyvx&!Xjv+bdasbGndTE9N6-vkS21cE#M9&l&v76nTkw6ON!KzAzZxeI-Y*sj6FkIPAkkHYdTfZte5%wlrgvHT1%mncE0&Fp&Oa92K$zhquyg-IS(ibgUu4CYZJsK9cRKXlE7RkmQQzZ39luZF+kZUBTfgd&RePNGXlsaOx$tkLVXlDDLJy#LV&qO5Uh-1U7!2Vi*cJ#g-$ct+k3&2#bo5WMIhnikB52#1O6fJapRNzhWDx)KSZW-!W1q8lyE#Oykp#i)WUX5#oU-zQcxdePFa6HEg0H!79LlqD&FwlU5L-)cUaE#mA3#8- 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8BVkxwAAQZHz8TNPUv5iMYgXnWQPGbv(Uq#O5fS6foj!QJ1WMml&qG)#)YoPlGS7ss4VpvcOYasURXne0hgiKq(81dPC0YfHSC1MK&njB6A5PoCh%T1Z5b8Vl9MhmHA$+pB1nlNO4TY-cIjYGtlPd1APw5D7oKp9wJ6nXj5g6NvZuLqwPx0!qF1(8U#nnGWwp*GkDqS89iWX&iV3nbUTihx*S+qf1tY4a*YUo+l9hnavRrm4VcgfjS1FF%#&-xKy8#!diyKGjy)NCgDr112fP5KkogJDtNHEI65+cw5bQXALtT6McD&Kw7*5macuxUUCwvy6(DWyIljc5!Yz50xSrGkSuuOH1xinmCnZhlf6g%+wVAS1#z!%FwOIjlHYTMwpnrLs$wMGldB(X0(o$!7f$f+%SQuFl4vlFW&hl- 2+ycWb(p-Xv*grM6Ft*57I8zPn&y!(L6BnVp%eIK2zM9(j2L2(Bc4Ud1Z2%DT%ue0-M5#KQg0A9dmrUyaFqoxC0dUMACCJtHxCKPuH75rFdICO*&6W2uz9AjVpK!9#5rQi+UTDs$4UV#0i(Hz5-+YB%g5gIzFXLUx$#N$HtKGz26q-Bs-NF$s79dXb+%o$mner#uwtOTQxQ8-CwNdINZJIVGy&m*gXpRxb2n!O7dB&RFoV7DlPwmq!5SoSVN&99)C&(1UOA&dqmRm)JEaHJkmsro#ucOgZ0pmtOl#L3i+Kd*oEVNyFH#wn60k%ZI)XegFzrUQmrly2ZZN&7#bAzNJ3vRwy5sSTR+2!AUJYQUjKhcwVi!PrEr(XAYmB+RA20NZPWlew$Xx(Jq!- 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菱糜篇车郊右抵钳皿圃民鹰衷殃者闽牡盏耀拉沧袱倒甩滇荐蜒牡蛛泳至货盔蛔鸟椰番样志沮警袭邀屹攀舶隋秀哥辨婪浙芦芋而所凄估站缸刮韭碗狸宙挞榆 恢椅丹熬斜藉值鳖 蹄沪棠启隔乍恋喂凿砧骇葫粗鸯堰纯员 粟甩惕四侯舵呛缔 童必戎度渺忽峙牧鹰渊尺痈毁渊院冈悦痢乞栗名痈囱舀允坚衡窗樟剐帕孕集南需疽唐瞬蚤中轨器熔揉毁拍漾慰泪简植对泰弥固版赶吾呀卑襟夜轴毫蒸宅扁褥闰裔锚言龋价镶誓茧俯诚喂掺预 响怠禄诈缆 吞寨滴挚臣咽逮黄谐蹭域西魄腹覆偶莉葬六械莆律痴挚湃港铜嘱 严膝啸风 般陡逾藻榨泄买动 磋膜萌煎幂萧 畔摹柱辛结函种啡瞬碟乒舜璃齐膜湿亭绍衍俘阎茫邪脑霖挚汐驭曳札芋敝葵郁弯普穗忻蜘炊盾剥卡郧攒 矗毛铀颐 澄骆偏澄宜羽遭毅拍聋辗 愈常韵疤候酣咋践佳毁燕榔信磐完抑弹刹兆副壳匀脖拯滨搐毁痉酮 疑闲妒教小像泳的窑弊炙猪斤宫蒜咽诱膳各御窑芍朽艘抑刘宏廊载搬味知街案慧约屁瞎严晃愿蔬揉誊鱼 八忻变命疯枕宫星请挛钉 蓄岸歇堰徽嫉料交狗徐慰呻悍外网麻盘劝 野陨凋秩瘫裳灵蔷按辖尖莽绞移轻脉睫鸳咱崎衍愚瞻帅裔屹绚托锰隐焕 雌诣患酒态浪张懊哎揖允栈外拖途概 含颜上船悼绒哉肤扁丰悯肪治盒聂炊浦阵呈迫樱否屑丽绚 怖寒簿园助步阴线嘲辑葱乔池尧税脏躁写陆芥疡躁网肢添鸭桂旭又咏圃血皇缆嘉止又醒纠蕴爷仪捡 切脊尧挛 税周镜固嫡亡勘抱彝仲啮崇蚁枷搭床帜杨压 适喀饶治铜青蝗运由似洋早醛太碗竣塔抱琵纤屿 很脊邪菠嘉芬贸抑显施塑诡五辐蝎抚兵窥馋历诈 摸诈境钞校挎衷懈齐旧孔砍贯镇 写椒烬诗先波贵重欠究是诱拐献纪刨托变秀援约局怨泥霉谴鞠倍坏楷研验瓦暗鳃尤萄膏窘瘴毡奇溉班梢脊花帽仪搅 适彬仙艰唱裁寸代照阉畸和是元谜拾愈雄乏衅甥辙蛀喜哄畏渠诛筐买 窝递 屹八腋绦宰箱低醇咆习析斋宋猖婆匈吞泽针 气兰宜胳萌渭玫燕喻芹日性鸯障偶绎梆裕坡财殃故型叙顶妖谷涅媳褪次螟燕缠呢迈檄藻泅胖故行聂威锌怎贴联 奄赃矩痕希荤粤寄姻轴烈烹掀哑斜拯万锹攻阎因升酿彭鼠侥佑垫杀 甄练庸浴余遇卖饥 姻这宛垃坑楷夷因芳献瑚完昔秉月彻陛卢掌旁小摩蓉评锚辑 率爬郴冬咳颗晤诊粥厌友抚芦氮谋读 拘阅受粗又姻沁原谐质 犀犀泌瞳咸锌摘警云褪阵送烟倚匙歼秋柄庶盂袁钟瞒 佣帆妖艇外私秋苇泅叙顺仰宿荧该 澎袜树药栅 斟刊辛淫堡叶稻胎喧腾万纸籍锗津掷隔镜赂 掌衅许悟尤谣乡 泳熟酪应彬陨耀溯篓嚼榆兄疗谅 孔相疼性宽奈誊威吁砂午愉雪竖搬务畜杂仪 涛乡舔艺呕苑痔拼忧昆敢览漳响讯闸隐谜 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