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第二章 精神药物的作用基础 安徽省荣军医院 蚌埠医学院附属安民医院 吴 延 海 第一节 神经递质与受体 n神经元是神经组织的结构单位,包括神经 细胞及其突起(树突和轴突) n是神经系统唯一能传递神经冲动的结构 n人脑有1000亿个神经细胞和更多的胶质 细胞 n平均每个神经元有1000多个突触联系 神经元结构 神 经 元 n神经元发出的电冲动沿着轴突从神经元 一端传送到另一端,在突触处转化为化学 信号,然后又转化为电信号 n神经元之间的连接主要发生在轴突、树 突之间，这种连接结构称为突触。 n神经元之间信息传递主要通过突触的化 学性传递来完成。 突触(Synapse) 突触：是轴突末梢和其他神经元的胞体 或突起接触的部位 突触前膜、突触间隙、突触后膜 环路:神经元之间通过突触联系形成各 式各样、大大小小的环路，构成复杂的 神经网络，成为精神和行为活动的结构 基础。 突突 触触 结结 构构 突触前模 突触间隙 突触后膜 神经递质 n神经递质是神经细胞之间进行信息传递 的化学物质，在CNS内合成，由神经末梢 释放，作用于突触后膜受体。 n神经递质的异质性指同一种神经递质可 有不同的受体亚型,同一种神经递质作用 于不同靶细胞上的同类受体可引起不同 甚至相反的功能。 神经递质分类 n胆碱类：乙酰胆碱（Ach） n单胺类： 儿茶酚胺（CA）：DA、NE、E 吲哚胺（IA）：5-HT n氨基酸类：GABA、Glu、甘氨酸、天冬氨酸 n神经肽类：内源性阿片肽、P物质、脑利钠多肽、 胆囊收缩素 n其他类：一氧化氮、PG、组胺、嘌呤核苷酸 n其中Ach、NE、5HT、GABA、Glu是经典的神经递 质，PG是典型的神经调质，神经肽兼的神经递质 、神经调质和神经激素的作用。 神经递质受体的概念 n神经递质受体：是位于神经元细胞膜表面的蛋 白质，对特定的神经递质具有识别能力并与之 选择性结合，从而引起一系列生理生化的改变 。 n功能：1、识别自己的特异的信号物质配体 并与之结合。神经递质受体的特异性。2、把 识别和接受的信号准确无误地放大并传递到C 内部启动一系列胞内生化反应。 n精神药物通过直接与受体结合（激动或拮抗受 体）或影响神经递质的代谢（包括合成、储存 、释放和灭活）发挥作用。 神经递质受体分类 n分类： 1，通常按其所识别的神经递质而命名,如5-HT-R。 2，所在突触的位置：突触前膜受体、突触后膜受体 突触前膜受体又称自受体，其作用： a，调节自身神经递质的合成和释放 b，摄取和灭活神经递质 c，协调共存递质的释放 3，控制离子通道是直接还是间接分：离子和非离子通 道型受体 神经递质受体-分类 n离子通道型受体：共有的分子结构具有5次跨膜 的螺旋区段。当递质与受体结合后，受体发 生空间构象的改变，使离子通道开放。如： 5HT3-R，GABAA-R，N-R nG蛋白偶联受体：蛋白和离子通道分开存在。共 有的分子都具有7次跨膜区。递质与受体结合后 在G蛋白的参与下引起胞浆内第二信使物质如： cAMP、三磷酸肌醇、甘油二酯等的变化，引起 离子通道的启闭。如：M、NA、DA、HR 一、多巴胺(dopamine,DA) 酪氨酸（酪氨酸羟化酶） 左旋多巴（多巴脱羧酶） 多巴胺（MAO、COMT） 高香草酸（HVA） 功能：DA神经系统中，不同的通路主要调节的功能范围不 同。如中脑皮质系统主要调节认识、意志等高级活动， 中脑边缘系统主要调节内驱力、情绪等活动，黑质纹状 体系统主要调节运动功能。结节漏斗系统的DA可抑制 催乳素释放。 如DA过高 精神分裂症阳性症状（中脑边缘系统） 如DA过低 精神分裂症阴性症状（前额叶皮质） hypothalamus d c 伏隔核 被 盖 b 黑 质 基底节 a DOPAMINE PATHWAYS 10-7 Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000) 下 丘 脑 多巴胺受体及其亚型 n根据配体的不同及其与信号转导系统的 偶联关系将DA受体分为D1样受体（D1、D5 ）和D2样受体（D2、D3、D4）。D2样受体 与精神活动、情绪及认知过程密切相关 ， D3为自身受体。黑质-纹状体通路存在 D1和D2样受体；结节-漏斗通路存在D2亚 型受体；中脑-边缘通路和中脑-皮质通 路主要存在D2样受体，D4亚型受体特异地 存在于这两个通路。 n多巴胺及其受体与精神疾病 n与脑内DA关系最密切的疾病是Sch和PD。 n奖赏通路DA激活可强化服药行为，导致药物 滥用。 n多巴胺及其受体与精神药物 n治疗精神分裂症的药物主要是DA-R阻断剂。 n多巴胺激动剂，如溴隐亭、麦角乙胺、培高 利特已经成为治疗PD的必需药物，金刚烷胺 可促进DA的释放，是治疗PD的辅助药物。 nD1样受体激动剂可用于治疗可卡因依赖。 二、5-羟色胺及其受体 n5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT) （99% 的5HT存在于外周，中枢只有1%）神经元主要 集中在脑干和中缝核。 色氨酸（色氨酸羟化酶） 5-羟色氨酸（5-羟 色氨酸脱羧酶） 5-HT（MAO） 5-羟吲哚乙酸（5HIAA）。主要是再摄取利用。 功能：情绪、睡眠、痛觉、内分泌、运动、认识 5-HT功能过高：躁狂 5-HT功能过低：抑郁 5-HT受体及其亚型 n受体：根据受体偶联的信号转导系统和氨基酸顺序的 同源性分7种亚型 n5-HT1受体：分为5-HT1A、1B、1D、1E、1F共5种亚型。5-HT1A主要分 布于边缘系统，5-HT1B、1D主要分布于基底节和黑质，为突触 自身受体。 n5-HT2-R：可分为5-HT2A、2B、2C三种亚型。5-HT2A-R主要分布于 大脑皮质，激活后可兴奋面神经核的和脊髓运动神经元。 n5-HT3-R：主要集中在延髓极后区和孤束核，与痛觉传递、焦 虑、认知、药物依赖等有关。 n5-HT4-7-R：5-HT4受体可能参与情感、精神运动、觉醒、视觉 和学习记忆等活动。5-HT5-7-R的功能尚不清楚。 5-HT及其受体与精神药物 n5-HT受体与很多精神疾病的发生密切相关，如抑郁症 、精神分裂症、焦虑症、强迫症、惊恐障碍等。 n抗抑郁药：三环、四环和SSRI。曲唑酮为SARIS，除抑制5-HT 的再摄取，对5-HT2A-R也有拮抗作用。米氮平既可增加突触间 隙5-HT浓度，又可拮抗突触后膜5-TH2和5-HT3-R，从而增强5- HT1A-R的传递，故较少引起焦虑、性功能障碍和恶心、呕吐等 不良反应。 n抗精神病药：5-HT2A/D2受体阻断比例高是新一代抗精神病药 的基本特征。 n其他精神药物：丁螺环酮是5-HT1A-R的激动剂，抑制5-HT的合 成和释放，产生抗焦虑作用。舒马普坦是5-HT1B/1D-R激动剂， 用于治疗偏头痛。5-HT2A-R激动剂（苯乙胺）是已知的致幻剂 。 三、去甲肾上腺素及其受体 n去甲肾上腺素（ norepinephrine NE） 在CNS中NE能神经元胞体位于脑桥和延髓。蓝斑 核是NE能神经元比较集中的部位，并广泛投 射至大脑皮质、海马和丘脑等部位。 酪氨酸（酪氨酸羟化酶） 左旋多巴（多巴 脱羧酶） 多巴胺（多巴胺羟化酶） NE（ MAO、COMT） 3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇 （MHPG）。7595%被再摄取重复利用 NE受体及其亚型 受体：（1、2）和（1、2、3） 1位于突触后膜，参与调节血压和激素分泌。 2前后膜均有。1-R通过第二信使肌醇磷酯系 统起作用，激活2受体通过Gi抑制腺苷酸环化 酶使中枢和外周NE的功能下降。 受体大多存在于周围神经系统，故大部分受体 激动剂和拮抗剂用于治疗外周疾病（如心血管 疾病和哮喘）。脑内如皮质和海马也有受体 分布，1-R多位于神经元，2-R多位于神经胶 质细胞和血管， -R与偶联蛋白的Gs相连 NE CNS内的NE对觉醒状态的维持和环境变化的适应性 调节有重要作用，有利于保持全脑的兴奋性和觉 醒状态，功能与睡眠、清醒、梦、注意、自我控 制、情绪有关。 精神应激通过激动边缘系统1R而强化D2R功能 恶化阳性分裂症状，精神药物阻断1R而强化D2 R的阻断，改善阳性分裂症状，直立性低血压。 在前额叶皮质NE能激活思维和情感，改善阴性分裂 症状，氯氮平和利培酮阻断NE神经元突触前膜的 2R，使NE脱抑制释放，改善阴性分裂症状。 n抗抑郁药丙咪嗪、马普替林、SNRIs类如文拉 法辛、NDRIs类如安非他酮、NARIs类如瑞波西 汀均是NE再摄取抑制剂。具有2受体阻断作用 的抗抑郁药：米安色林、米氮平，通过解除NE 神经元自身2受体的释放抑制作用，促进末梢 NE释放；还可解除5-HT神经元上的异体2受体 的释放抑制作用，促进末梢5-HT释放，即同时 增强了NE能和5-HT能神经传导而抗抑郁。 n可乐定为中枢2受体激动剂，可抑制NE释放， 起到抗高血压；治疗阿片类戒断症状；治疗 ADHD。 四、乙酰胆碱及其受体 n胆碱乙酰辅酶A（胆碱乙酰化酶）乙酰胆碱（ acetylcholine Ach），由胆碱酯酶水解。 n受体：M-R有5种亚型（M1-M5）。在CNS内，M1、M3 和M4受体主要位于大脑皮质和海马，与学习和记 忆有关。纹状体内大量的M1和M4受体可能参与锥体 外系的运动功能的调节。基底前脑的M2可能为自 身受体控制Ach的合成和释放。N-R中枢内不足10% ，主要分布在脊髓，反应快速灵敏。 nCNS内Ach的功能复杂。Ach对中枢的作用主要是兴 奋，特别是在大脑皮质。与学习记忆、运动调节 、感觉、意识及睡眠有关。 Ach nAch在网状上行激活系统引起警醒。 n隔区、海马及边缘叶的胆碱能系统兴奋可能与学 习、记忆活动有关 n黑质纹状体（M1、M4）通路中的胆碱能神经与 锥体外系的运动功能有关。 nAD、PD出现痴呆后的尸解均见有基底核的退化， 故认为Ach与痴呆有关，治疗AD的药物大多为中 枢拟胆碱药如AchE抑制剂他克林、石杉碱甲等。 n药物的中枢和外周抗胆碱能作用，影响认知功能 ，在老年病人容易出现意识障碍。 五、-氨基丁酸及其受体 nCNS中氨基酸神经元占7080%，GABA和甘氨酸是抑制 性神经递质；GA和天冬氨酸是兴奋性神经递质。 n-氨基丁酸（ -aminobutyric acid,GABA）在脑内 含量高，分布广泛（少部分是基本神经元，从一个脑 区发出投射到另一个神经元，大部分为中间神经元向 附近的神经元扩散其抑制作用）但不均匀，集中在黑 质、苍白球。（ -酮戊二酸+ 氨基 Glu ） nGlu（Glu脱羧酶B6）GABA（GABAT转氨酶B6 ） 琥珀酸半醛（琥珀酸半醛脱氨酶） 琥珀酸（ 进入三羧酸循环） GABA-R nGABA-R分A、B、C三种亚型，脑内主要是GABAA-R，以 五聚体复合物的形式存在，即含有、和 共5个亚基，每个亚基含有4个跨膜区，分子中心部位 形成Cl-通道，不同亚基上有不同药物的结合位点。是 抗焦虑药、镇静催眠药、抗癫痫药、抗惊厥药、肌肉 松弛药等的作用靶点：亚基上有GABA的结合位点，二 者结合时，使Cl-通道开放，神经细胞膜除极或超极化 ，影响细胞模对Na+的通透性，不能诱发动作电位，使 神经冲动传导受阻。 亚基上有BZ-R，与BZ结合并不 能使Cl-通道开放，但可促进GABAA-R的结合而增加Cl- 通道的开放频率 GABA-R nGABAB-R是G蛋白偶联受体，主要分布于突触前 膜。激活时与Gi/o蛋白偶联阻滞Ca2+通道，从而 减少兴奋性神经递质（如谷氨酸）的释放，起 到突触前抑制作用。GABAB-R调节Cl-通道的活 性和负反馈调节GABA的释放。 nGABAC-R亦属于配体门控的Cl-通道，目前仅在 视网膜发现了此类受体。GABAC-R可能在视网膜 内、外网状层的信息加工和传导中起重要作用 。 GABA及其受体与精神药物 nBZ直接与GABAA-R结合增加Cl-通道开放频率 n巴比妥类则是通过延长Cl-通道的开放时间。 n乙醇对GABAA-R的作用与BZ相似，这种共有受体底物作 用会导致交叉依赖性的发生，故BA类可用于抑制酒精 戒断症状如幻觉症、震颤性谵妄和癫痫发作的出现。 nEp的发病与GABA水平过低有关，丙戊酸钠、卡马西平 、拉莫三嗪和托比酯通过阻断电压敏感的钠通道，增 加GABA合成和释放，发挥抗癫痫和稳定心境的作用。 氨已烯酸通过选择性抑制GABA-T减少GABA降解，增加 脑内GABA浓度，发挥抗Ep作用。噻加宾（tiagabine） 治疗Ep是通过选择性阻断GABA-型转运体，增加突触 间隙中GABA水平而对抗神经元的兴奋性。 GABA及其受体与精神药物 n加巴喷丁通过增加神经胶质细胞GABA的 释放来治疗双相情感障碍。 n巴氯芬是目前唯一应用于临床的作用于 GABAB-R的药物，该药是GABAB-R的选择性 激动剂，作为肌松剂用于缓解神经疾病 的痉挛状态。GABAB-R拮抗剂可能有抗惊 厥、抗抑郁、抗精神病、增强认知、神 经保护等作用，相关研究正在进行之中 。 六、谷氨酸及其受体 n谷氨酸（glutamate,Glu）不能透过血脑屏 障，来源于脑内能量代谢的三羧酸循环，由 谷胺酰胺脱胺生成，或由-酮戊二酸（丙氨 酸氨基转移酶或谷氨酸脱氢酶的氨基化） Glu，灭活是通过神经末梢和神经胶质细 胞对递质的摄取，在谷胺酰胺合成酶作用下 形成谷胺酰胺，后脱胺生成谷胺酸，形成神 经元和胶质细胞之间的“谷氨酸-谷氨酰胺 循环”。 谷氨酸受体及其亚型 n中枢Glu-R主要分布在大脑皮质、其次为小脑和纹状体 、再次为延髓和桥脑，可被兴奋性氨基酸GA和门冬氨 酸激活。过度激活引起兴奋性神经元持续去极化，Ca2+ 内流、超载引起细胞坏死， nGlu-R分类：离子型谷氨酸（iGlu）受体，包括：NMDA （N-甲基-D-天冬氨酸）、AMPA（ -氨基-3-羟基-5- 甲基-4-异恶唑丙酸）和KA（海人草酸）受体。位于神 经元突触后膜，通过配体门控通道（Na+、Ca2+）对GA 传递进行调节。iGlu-R参与兴奋性突触传递，神经元 的可塑性过程和神经毒性过程。 代谢型谷氨酸受体-mGlu-R nmGlu-R属于G蛋白偶联受体，通过细胞内第二信 使导致细胞内代谢改变对突触前膜Glu释放进行 自身调节。 nmGlu-R分三组： 第一组，mGlu1、mGlu5-R 第二组,mGlu2、mGlu3-R 与焦虑有关。 第三组, mGlu4、mGlu6、mGlu7、mGlu8-R 谷氨酸及其受体与精神药物 nGA-R过度激活可产生兴奋性神经毒性作用，导 致细胞损伤和死亡，是许多神经退行性疾病（ 如AD、PD）的发病机制。NMDA-R拮抗剂美金刚 （memantine）用于治疗中、重度AD，对抗Glu 的兴奋毒性，起到保护作用，改善学习和记忆 。 nSch的Glu假说，离子型谷氨酸NMDA受体功能减 退是导致Sch的核心病理环节。 NMDA-R拮抗剂 苯环己哌啶（PCP）和氯胺酮能够诱发Sch，并 能恶化精神症状。 谷氨酸及其受体与精神药物 nEp也存有GA能神经异常，NAMD-R阻断剂可抑制 EP发作，AMPA-R阻断剂不仅能抑制Ep发作，还 对癫痫发作中的痉挛有明显的抑制作用。 n拉莫三嗪和锂盐可能分别通过抑制GA释放和促 进GA回收发挥抗躁狂作用。 n综上所述，GA不仅参与兴奋性突触传递，参与 学习、记忆、神经元的可塑性、NS发育，而且 在一些疾病（如脑缺血、神经退行性疾病、 Sch和Ep等）的发病机制中起重要作用。 七、组胺及其受体 n脑内组胺（histamine）能神经元位于下丘脑 乳头核，并广泛投射至大脑皮质、边缘系统和 丘脑。左旋组胺酸（组胺酸脱羧酶）合成组胺 ，由组胺-N-甲基移位酶代谢灭活。 n受体：分3种亚型：H1、H2、H3-R，均为G蛋白 偶联受体。 n作用：参与饮水、摄食、觉醒-睡眠、体温调 节和激素分泌的调节。还可能与多种CNS疾病 有关，如AD、Ep、PD。目前影响脑内组胺发挥 治疗作用的药物很少，其中枢作用多为药物副 作用。 组胺及其受体与精神药物 nH1-R拮抗剂用于治疗过敏性疾病，可通过血脑 屏障的该类药（如苯海拉明、氯苯那敏等）可 产生中枢镇静作用，故有嗜睡等不良反应。许 多抗精神病药阻断H1-R，可产生镇静、多吃多 睡和体重增加的副作用。 nH2-R拮抗剂可抑制胃酸分泌，用于治疗消化系 统疾病。 nH3-R拮抗剂可能增强醒觉，对认知障碍和肥胖 可能有一定治疗作用。H3-R激动剂可促进睡眠 ，可能用于治疗失眠。 第二节 内分泌轴与激素 n大脑本身就是一个内分泌器官，其旁神经元细 胞含有神经内分泌的或囊泡样的颗粒，受刺激 时可释放神经递质或激素样物质到突触间隙， 经细胞内短距离移动后作用于靶细胞或通过血 液被输送到较远的作用位点而产生作用。激素 的结构包括蛋白，多肽（如ACTH、 -内啡肽 、CCK），苯的衍生物（如甲状腺素）和类固 醇（如皮质醇，雌激素，睾丸酮）等。 神经内分泌 n下丘脑是神经内分泌的高级中枢，其分泌的释 放因子或抑制因子作用于腺垂体，后者分泌激 素再作用于周围靶器官。腺垂体所分泌的激素 至少有七种，涉及生长、发育、行为、生殖、 泌乳，并影响蛋白、糖和脂肪的代谢和色素调 节功能。下丘脑与垂体之间的联系是通过化学 物质-释放因子（激素）来实现。周围靶器官 所分泌的激素有反馈性地影响下丘脑和垂体的 功能。比较重要的下丘脑-垂体-靶腺轴：HPA 、HPT、下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）和HPGH。 视交叉 结节部 远部 前叶腺垂体 正中隆起 漏斗干 漏斗 神经部 中间部 后叶神经垂体 垂体相关结构示意图 可的松 日夜节律温度 垂叶前体（腺垂体）垂体后叶（神经垂体） 身体生长雌激素甲状腺素乳房 17-羟皮质激素类 醛固酮 性激素 黄体酮 雌激素 垂体后叶加压素 肾脏 VIP 5-HT DA NEGLU GnRH、DA、TRH、CRH GHFSHTSHPRLACTHLH “脑-垂体-终末器官”支配关系轴示意图 HPA nHPA轴：下丘脑所释放的激素是促肾上腺激素 释放激素（CRF），垂体所释放的激素是促肾 上腺皮质激素（ACTH），外周器官肾上腺皮质 释放的激素为皮质醇。 nHPA轴主要维持内稳态和应激反应的应答。CRF 是机体调节应激反应的关键因子，且与多种精 神疾病有关。CRF分泌亢进会导致D、焦虑症、 神经性厌食症。CRF分泌不足则会导致神经退 行性疾病如AD、PD、HD等。 nHPA轴与抑郁症： nHPA轴功能亢进是抑郁症患者常见的神经生物学特 征之一，是抑郁症的突出特征。HPA异常的基础是 CRF分泌过多。患者皮质醇分泌亢进、ACTH对CRF反 应钝化、ACTH基础分泌过高和肾上腺皮质对ACTH反 应过高，以及ACTH和皮质醇分泌昼夜节律改变，约 40%的患者DST阳性。抑郁症患者HPA轴高活性可能 与5-HT和NE有关。5-HT对ACTH分泌有抑制作用。NE 对下丘脑有抑制作用（减少CRF的分泌）。 nHPA轴与其他精神疾病：BP、AD、Ma和某些Sch 患者中也发现了HPA轴活性的增高。 HPA轴与抑郁症 nHPA轴功能亢进是抑郁症患者常见的神经生物 学特征之一，是抑郁症的突出特征。HPA异常 的基础是CRF分泌过多。患者皮质醇分泌亢进 、ACTH对CRF反应钝化、ACTH基础分泌过高和 肾上腺皮质对ACTH反应过高，以及ACTH和皮质 醇分泌昼夜节律改变，约40%的患者DST阳性。 抑郁症患者HPA轴高活性可能与5-HT和NE有关 。 n抑郁症患者HPA轴高活性可能与5-HT和NE有关 。5-HT对ACTH分泌有抑制作用。NE对下丘脑有 抑制作用（减少CRF的分泌）。 HPA轴与其他精神疾病 nBP、AD、Ma和某些Sch患者中也发现了HPA轴活 性的增高。 nOCD可能有许多神经内分泌改变，如DST异常可 见于20%-40%的OCD患者。 n孤独症患者HPA轴可能异常，ACTH分泌减少。 n应激状态时，下丘脑促进CRF分泌，通过HPA轴 激活肾上腺皮质功能，使血浆皮质醇激素水平 升高。 二、下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT ） nHPT轴：下丘脑-促甲状腺激素释放激素（TRH ），垂体-促甲状腺素（TSH），外周器官甲 状腺-甲状腺素，包括T3和T4。 nTRH作用于垂体的促甲状腺细胞，使之合成并 释放TSH；还能刺激垂体分泌催乳素。T3、T4 可抑制垂体对TRH的反应，中枢NE可刺激下丘 脑释放TRH，而5-HT则抑制其释放。 nTSH全面促进甲状腺的生长和功能，它的分泌 受TRH的促进，又受靶激素T3、T4的反馈性抑 制。一般认为，中枢NE系统加速TSH的释放， 而中枢DA系统抑制其释放。 HPT轴与抑郁症 n考察HPT轴功能的促甲状腺激素释放激素 刺激试验（TRH-ST）是情感性精神障碍 的重要生物学指标。静脉注射TRH后的不 同时间测定血清中TSH含量，抑郁症患者 TSH对TRH反应迟钝。将DST和TRH-ST结合 检测对抑郁症的诊断更有意义。治疗后 仍然存在TSH对TRH反应迟钝和HPA轴功能 亢进的抑郁症患者复发率高。 HPT轴与其他精神疾病 nOCD、惊恐障碍、部分Sch和酒精中毒患 者也有TRH-ST反应迟钝。 n双相情感障碍患者中也有HPT轴功能异常 ，TSH对TRH反应增强、血浆基础TSH浓度 升高。 n碳酸锂长期应用可抑制甲状腺功能，约 有30%接受碳酸治疗的患者TSH升高。 三、下丘脑-垂体-性腺轴（HPG ） nHPG轴：下丘脑释放促性腺激素释放激素（ GnRH），其细胞胞体位于视交叉和弓状区，末 梢向正中隆起投射，促进垂体分泌卵泡刺激素 （FSH）和黄体生成素（LH）；NE可促进GnRH 的释放，而性类固醇通过负反馈系统抑制其释 放。HPG功能是维持性的发育和性别特征。 n就女性而言，性腺类固醇雌激素和黄体酮的分 泌主要被掌控于由卵巢卵泡发动的月经周期性 变化中；而在男性，精子的产生和睾酮的分泌 则依促性腺激素的分泌状况而定。 HPG轴与抑郁症 nHPG轴与抑郁症：围生期雌激素和黄体酮水平 的迅速变化可能是产后抑郁症的原因之一。女 性抑郁症的患病率高于男性，且在常在月经前 加重，绝经期或绝经期后患病风险增加。女性 抑郁症患者可能有雌二醇水平的降低。 nHPG轴与Sch：患者大多在青春期前后发病，部 分患者在分娩后急速发病。雌激素可能对Sch 的发生和发展的抑制作用。如女性患者预后较 好，女性更年期有发病的小高峰，绝经阶段复 发率高。 四、下丘脑-垂体-生长激素轴（ HPGH） n生长激素（GH）的分泌与释放主要受生长激素 释放激素（GHRH）和生长激素抑制素的神经调 节，这两种激素都是由下丘脑神经元分泌进入 门脉循环系统，这些神经元受到各种单胺类和 肽类神经元的影响，并且接受激素效应的负反 馈调节，这些激素包括：皮质醇、雌激素、类 胰岛素生长因子以及甲状腺激素。 n许多生理和心理应激源会增加GH的分泌，儿童 长期应激体验可使GH可逆性下降，第二性征发 育迟缓。 HPGH nHPGH轴与抑郁症：抑郁症患者存在GH对GHRH及 一些药物（如可乐定、阿朴吗啡）的反应表现 出低分泌，且存在夜间GH分泌的异常，主要是 分泌时相的异常和分泌高峰的变化。 nHPGH轴与其他精神疾病：如Sch、惊恐障碍、 OCD等也存在GH反应迟钝现象。抗精神病药通 过抑制结节-漏斗DA能神经通路可降低GH水平 。 五、催乳素（prolactin,PRL） n催乳素(PRL)由腺垂体分泌，主要生理作用是 促进乳腺导管和分泌组织的发育和生长，促进 泌乳。其分泌受到下丘脑-垂体漏斗结节DA神 经元的直接抑制性调节。抗精神病药物阻断D2- R使PRL水平增高，导致月经减少、泌乳和性功 能的改变。TRH和内源性阿片能促进PRL的释放 ，而GH抑制其释放。血清PRL水平与迟发性运 动障碍（TD），特别是妇女服用抗精神病药物 所出现TD的程度相关。D2-R激动剂如溴隐亭能 显著抑制PRL的分泌，常用于治疗高泌乳血症 。 第三节 离子通道 n离子通道(ion channel)是细胞膜上的一类跨 膜糖蛋白，它们的中心形成亲水性通道，选择 性地允许某些带电荷的离子进行跨膜转运，由 此产生和传导电信号。 n分二大类：电压门控离子通道，也称电压依赖 或电压敏感离子通道，其开关由膜电位大小决 定，如钠、钾、钙和氯通道。另一类是配体门 控离子通道，其开关直接受配体（如神经递质 、受体激动剂、拮抗剂等）调控，在突触部位 引起膜的去极化或超极化，故又称离子通道偶 联受体。如N-R、GABAA-R、NMDA-R等。 电压门控离子通道 n根据离子选择性不同，分为Na+、Ca2+、K+、Cl- 通道。它们通常有几个亚单位构成，其中包含 离子通过的部位和调节位点，控制通道的开放 、关闭和失活。 n具有重要生理功能， Na+通道开放是神经细胞 产生动作电位的基础、 K+通道开放有利于形成 静息膜电位、 Ca2+通道开放触发神经递质的释 放， Cl-通道开放形成抑制性突触后电位等。 电压门控离子通道 n目前应用的精神药物主要通过影响Na+通道和 Ca2+通道发挥作用。 nNa+通道与精神药物：抗癫痫药主要通过抑制电压依 赖的Na+通道降低神经元的兴奋性。如苯妥英钠、 CBZ、奥卡西平、拉莫三嗪。 nCa2+通道与精神药物：当由Ca2+介导的神经递质释放 过多，神经传导过强时，会导致癫痫发作、焦虑障 碍和疼痛。乙琥胺可抑制电压依赖的Ca2+通道，抑 制由Ca2+内流引起的神经递质释放，减少癫痫发作 。其它药物还有加巴喷丁、拉莫三嗪等。 配体门控离子通道 n该通道的开放不是由细胞膜电位启动，而是由 神经递质等化学物质与受体结合后，改变通道 蛋白的构象，导致离子通道开放、特定的离子 内流或外流，包括Na+、Ca2+、K+、Cl- 。这些 受体本身即构成某些离子通道。如：N-R、 GABAA-R、GABAC-R、5-HT3-R、NMDA-R、AMPA-R 。 n这类受体由45个亚基组成，每个亚基包含5 个跨膜的螺旋区段，共同围成一个离子通道 。 第四节 信号转导 n信号转导（signal transduction）是指 神经递质等化学物质通过作用于C膜（或 C内）相应的受体，引起信号分子的级联 传递，导致C内发生一系列生理生化反应 ，进而影响神经C功能的过程。 n信号转导系统由受体、酶、通道和调节 蛋白等构成。 一、信号转导系统 n离子通道偶联受体介导的信号转导 nG蛋白偶联受体介导的信号转导 n酪氨酸激酶偶联受体介导的信号转导 n细胞内受体介导的信号转导 （一）离子通道偶联受体介导的 信号转导 n神经递质等化学物质与受体结合后，改 变通道蛋白的构象，导致离子通道开放 、特定的离子内流或外流，突触后膜去 极化或超极化，使细胞产生兴奋或抑制 。 n这种跨膜信号转导无需中间步骤，反应 快，一般只需几毫秒。 激动药结合区域 膜外 膜内 激动药结合区域 Ligand-gated ion channel receptors （二）G蛋白偶联受体介导的 信号转导 nG蛋白偶联受体是一类由G蛋白组成的受体超家 族，可将配体带来的信号传送至效应器蛋白， 产生生物效应。 nG蛋白：是鸟苷酸结合蛋白的简称，也称为GTP 结合调节蛋白，位于细胞膜内侧，由三个 亚单位构成。不同的亚单位决定了G蛋白具有 不同的功能活性。 G蛋白偶联 C N 激动药结合区域 膜外 膜内 G-protein coupled recptors n n G-G-蛋白位于细胞膜内侧，由蛋白位于细胞膜内侧，由 、 、 n n 三个亚单位组成的三聚体。三个亚单位组成的三聚体。 n n 兴奋性兴奋性G-G-蛋白蛋白(Gs)(Gs)：激活开启钙通道，激活：激活开启钙通道，激活AC AC n n , ,使使cAMPcAMP增加。增加。 n n G-G-蛋白蛋白 n n 抑制性抑制性G-G-蛋白蛋白( (GiGi) )：抑制：抑制AC,AC,使使cAMPcAMP减少。减少。 n n M-RM-R激动时，抑制激动时，抑制ACAC，激活激活K K + + 通道而抑制通道而抑制CaCa2+ 2+通道产生效应 通道产生效应 n n GoGo：激活磷脂酶和鸟苷酸环化酶激活磷脂酶和鸟苷酸环化酶 n n GtGt：激活激活cAMPcAMP磷酸二酯酶，参与光感传导。磷酸二酯酶，参与光感传导。 n n GqGq：与磷脂代谢有关，其效应酶为磷脂酶：与磷脂代谢有关，其效应酶为磷脂酶C C（PLCPLC） n 细胞间的信息传递有许多信息分子参与。细胞外的信息分子 ，将信息从某一细胞传递至另一细胞，即为第一信使，包括神经 递质、激素、细胞因子等；细胞内的信息分子，即为第二信使， 包括cAMP、IP3、Ca2+、DG(二酰基甘油)等，则承担将细胞接受的 外来信息传导至细胞内，最终引起相应的生物效应，其信息传递 过程一般为： n第一信使 受体 第二信使 效应蛋白质 n n 生物效应 第二信使 n第二信使分子是一些特定的小分子物质 ，包括：环磷酸腺苷（cAMP）、环磷酸 鸟苷（cGMP）、 DG(二酰基甘油)、三磷 酸肌醇（IP3）、Ca2+、NO等。其作用是 将细胞外的信息传递到细胞内，并在细 胞内放大细胞外信息。 第二信使 n与Gs蛋白偶联的受体（如 -R-R、D D 1 1 -R-R、5-HT5-HT 4 4 -R-R、H H 2 2 -R-R）活化后，激活AC，催化ATP生成cAMP。与Gi 蛋白偶联的受体（ D D2 2 -R-R、5-HT5-HT 1 1 -R-R、2、M2、M4、 GABAB和阿片受体）激活后，抑制AC，降低细胞内 cAMP。cAMP主要通过激活cAMP依赖的蛋白激酶 A（PKA）发挥其生物效应。 n磷酸肌醇系统的第二信使：神经递质作用于相 应的受体（ 5-HT5-HT 2 2 -R-R、1、M1、M3、M5、H1）后激 活磷脂酶C（PLC），通过与Gq蛋白偶联催化磷 脂酰肌醇分解，产生IP3和DG，DG的重要作用是 激活蛋白激酶C（PKC） 第二信使 ncGMP是在鸟苷酸环化酶（GC）催化下由cGTP生 成，cGMP通过依赖于的蛋白激酶G（PKG）引起 相应的蛋白磷酸化，产生生物学效应。 n细胞外信号与G蛋白偶联受体结合后，可以通 过调节电压门控性钙通道改变Ca2+内流，也可 通过磷脂酰肌醇系统调节内质网Ca2+的释放。 Ca2+对神经递质的释放和神经细胞兴奋性有重 要作用。 Ca2+也可与钙调蛋白（CaM）结合， 调节钙依赖性蛋白激酶活性，控制细胞反应。 蛋白磷酸化 n第二信使控制离子通道的开放是间接的 ，经过生化的许多步骤，包括递质与受 体的结合，激活G蛋白生成第二信使，激 活蛋白激酶，使离子通道磷酸化。 n第二信使激活的蛋白激酶还能使转录调 节蛋白磷酸化，从而影响基因的表达， 不仅能改变已经存在的蛋白质，还可诱 导新蛋白的合成。 蛋白磷酸化 n蛋白磷酸化的过程决定于二种酶，即蛋白激酶 和磷酸酶，这二种酶都受到严格的控制，并且 两者的活性决定着蛋白质何时被磷酸化以及磷 酸化状态持续多久。 n蛋白激酶被激活后，将蛋白磷酸化。蛋白磷酸 化可以发生在酶的活性部位，直接影响酶与底 物结合；也可能影响蛋白的立体构象，影响蛋 白酶的功能；或者改变蛋白质在细胞内的位置 ，影响非酶蛋白质对蛋白水解酶的耐受能力或 改变其与其他蛋白质发生相互作用的功能等。 蛋白磷酸化 n蛋白磷酸化后可以诱导多种生物反应， 如递质或激素的释放、细胞的收缩及运 动、细胞代谢改变，并且也是细胞外信 息影响细胞基因表达调控的重要通路。 n磷酸酶活化后，可以去除磷酸化蛋白质 的磷酸根，使蛋白质的功能恢复到未被 磷酸化时的状态。 核内第三信使 n是核内转录因子或转录调节因子，也称DNA结 合蛋白。第二信使作用于相应的蛋白酶产生瞬 时反应的同时，也可激活第三信使引起基因转 录的变化，即长时程反应。如cAMP激活一些特 异基因的转录。在某些基因的调控区有一短序 列的顺式元件，称为cAMP反应成分（CRE）， 能识别CRE的转录因子，称为CRE结合蛋白，简 称CREB，即为第三信使，被PKA磷酸化并与CRE 结合后，就能促进有关基因的转录。 （三）酪氨酸激酶偶联受体介导 的信号转导 n某些受体本身即具有酶的催化活性。如位于细 胞膜上的酪氨酸蛋白激酶，其胞外部分具有受 体功能，可识别细胞外信号并与之结合，而胞 内部分是具有酪氨酸激酶活性的结构。当配体 与受体结合后，受体形成二聚体，细胞膜内的 酪氨酸激酶被激活，并发生自身磷酸化，进一 步使靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而改变细 胞活性。多介导神经营养因子和生长因子的信 号转导。 （四）细胞内受体介导的 信号转导 n小分子脂溶性的细胞外信号分子有类固醇激素 、甲状腺素等脂溶性分子都能直接扩散，通过 细胞膜进入细胞质和细胞核，与细胞内受体蛋 白结合并激活受体，最后通过受体调控基因表 达，因此这类细胞内受体是一类反式作用因子 。如糖皮质激素透过细胞膜后与其受体结合， 激活的受体进入细胞核识别DNA上的糖皮质激 素反应元件并与之结合，激活启动因子，启动 基因转录。 二、精神药物与信号转导 n精神药物主要通过作用于膜受体进而影响信号 转导产生效应。 n抗抑郁药直接或间接作用于G蛋白偶联的肾上 腺素受体或5-HT-R，使cAMP浓度增高，激活 PKA，使CREB（cAMP反应元件结合蛋白）磷酸 化，促进相关基因转录，发挥抗抑郁作用。 nTCAs可通过抑制PLC抑制磷酸肌醇的形成 n减少基底5-HT2C-R介导的磷脂酰肌醇水解似乎 是许多典型或非典型抗精神病药的共同特点， 这也是新型治疗药物的关键所在。 n双相情感障碍的发生可能与G蛋白活性增 高有关，锂盐稳定心境可能与降低G蛋白 活性有关。锂盐对细胞内信号转导的影 响。 n降低与G蛋白偶联的磷脂酰肌醇(PI)