脂质体阿霉素的药代学研究及临床优势.pptx

多美素的药代学研究及临床 应用 目录 多美素结构及其药代动力学研究 多美素对比传统阿霉素的临床优势 多美素与竞品的差异化优势 多美素在临床中的主要争议与探讨 目录 多美素结构及其药代动力学研究 多美素对比传统阿霉素的临床优势 多美素与竞品的差异化优势 多美素在临床中的争议与探讨 优秀的药物输送系统（DDS）脂质体 脂质体具有类似生物膜的结构 主要成分是磷脂，磷脂分子中磷酸基团具有亲水性 ，碳氢链具有非极性 脂质体直径分布0.02510um 磷脂磷脂双分子层 脂质体 粒径 90 nm 多柔比星 聚乙二醇（PEG） 磷脂双分子层 阻止血浆蛋白调理素接近脂质体阻止血浆蛋白调理素接近脂质体 逃避体内单核细胞吞噬系统的捕获逃避体内单核细胞吞噬系统的捕获 聚乙二醇化脂质体阿霉素结构 聚乙二醇化修饰的意义 Allen TM. Liposomes: opportunities in drug delivery. Drugs. 1997;54(suppl 4):8-14 Gabizon A. Liposomal anthracyclines. Hematol Oncol Clin North Am. 1994, 8:431-450 Martin FJ. Pegylated liposomal doxorubicin: scientific rationale and preclinical pharmacology. Oncology. 1997;11(suppl 11): 11-20 Amantea MA, Forrest A, Northfelt DW. et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegylated-liposomal doxorubicin in patients with AIDs-related Kaposis sarcoma. Clin Pharmacol Ther. 1997;61:301-311 普通脂质体多柔比星 聚乙二醇化脂质体（多美素） 结构特点 常规脂质体 平均粒径180nm 聚乙二醇表面修饰的脂质体 平均粒径100nm 药代特点 被网状内皮系统摄取 血浆半衰期短 在血液循环中稳定性差 不具有肿瘤组织靶向性 不被网状内皮系统摄取 血浆半衰期长：55小时 在血液循环中稳定性高，将近98%以脂 质体包裹形式存在 具有肿瘤组织靶向性 聚乙二醇化脂质体体内循环途径 脂质体阿霉素在血浆中以脂质体形式存在，24h后出现曲线分离 EPR效应：增强的滞留和储纳效应 多美素能向肿瘤组织靶向性富集 正常血管内皮肿瘤组织血管内皮 Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000) 正常血管内皮细胞间隙只有2-8 nm 肿瘤新生血管内皮筛孔400-500 nm 多美素不容易进入心脏组织 ！ 静脉注射90 min后，脂质体阿霉素开始明显在肿瘤组织血管周边富集。 Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000) 注射后90 min未注射PLD刚注射PLD 脂质体阿霉素能向肿瘤组织靶向性富集 组织分布：肿瘤组织最高，其次为肝、肾、脾、心 脏、肺等，在骨髓中分布最少 脂质体阿霉素向肿瘤组织靶向性富集 Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000) 脂质体阿霉素与传统阿霉素药代不同 临床研究 *Gabizon et al. Cancer Res. 1994: 987-92. 脂质体阿霉素 vs. 多柔比星; N=7, 单次注射, 50mg/m2 长循环，第一相的半衰期为1-3小时，第二相的半衰期为30-90小时。 较小的分布容积和较大的AUC，50 mg/m2后的曲线下面积大约是同剂量游离药的300倍。 肿瘤靶向性：33%的脂质体阿霉素在肿瘤部位聚集 在人Kaposis肉瘤部位释放的盐酸多柔比星是相同剂量盐酸多柔比星的5.211.4倍。 脂质体阿霉素在人体内的药-时曲线* 多美素药代动力学特点 长循 环 靶向 长循环，T1/2为70小时 多美素 平均粒径90 nm， EPR效应 93%98%的多 柔比星在血浆中以 脂质体形式存在 目录 多美素结构及其药代动力学研究 多美素对比传统阿霉素的临床优势 多美素与竞品的差异化优势 多美素在临床中的争议与探讨 传统阿霉素影响临床使用的因素 心脏毒性终身累计剂量、不可逆的、致死性的 骨髓抑制影响化疗剂量、FN 脱发女性患者的化疗意愿 恶心呕吐影响依从性 蒽环类药物的终身累计剂量 蒽环类药物最大累积剂量 阿霉素（ADM）450 mg/m2 （放射或合并用药，450mg/m2时，脂质体阿霉素组的患者发生心脏事件的风险 并未增加 1.2016欧洲心脏毒性防治指南 2.OBrien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449. 多美素降低其他不良反应 Annals of Oncology 15: 440449, 2004 目录 多美素结构及其药代动力学研究 多美素对比传统阿霉素的临床优势 多美素与竞品的差异化优势 多美素在临床中的争议与探讨 多美素研发历程 2004 建成脂质体药物研发实验室，完成处方研究 2005 进行中试生产 2006 建立符合GMP标准的生产车间 2007 临床注册 2008 取得临床批件 2010 完成临床研究 2010 向SFDA提交注册申请 2011 取得生产批件 (2011.9) 多美素 做好药 为中国 8年研发历程 聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙 醇胺(PEG-DSPE) 氢化磷脂（HSPC） 胆固醇（CH） 做好药 为中国 多美素处方组成 多美素处方组成 做好药 为中国 多美素楷莱 ItemsLot #1Lot #2Lot #3Lot #ALot #BLot #C mPEG-DSPE3.013.013.003.173.392.55 HSPC9.509.389.519.999.658.63 Cholesterol2.973.163.163.103.213.15 Encapsulation Efficiency (%) 99.4598.3498.3498.8398.7598.73 Total Ammonium Sulfate (mmol/L) 5.484.824.994.924.815.36 Ammonium Sulfate in Aqueous Core (mmol/L) 5.234.484.794.714.565.33 处方组成：多美素VS.楷莱 产 品 多美素楷莱里葆多立幸 热原 影响临床用药安全，在动物实验中每千克给药剂量越大，说明其热原越低，安全性越好 按家兔体重每1千克注 射2.8ml 按家兔体重每1千克注 射1.1ml 按家兔体重每1千克 注射0.85ml 按家兔体重每1千 克注射1.1ml 粒径 影响着脂质体药物的体内行为，正常组织血管内皮细胞间隙2nm-6nm，肿瘤区域毛细血管内皮 细胞 间隙400-500nm。脂质体的粒径要求小于200nm，才能有效向肿瘤区富集。 平均粒径为90nm， 最大粒径不会超 190nm 平均粒径为90nm，最 大粒径不会超过 190nm 平均粒径为300nm ，最大粒径不会超过 500nm 90%粒径不得大 于500nm 残留 溶剂 残留溶剂的不同反映了制备工艺的优劣，制备工艺越高，残留溶剂种类越少 乙醇乙醇、异丙醇乙醇、叔丁醇乙醇 保质期36个月18个月24个月24个月 顶尖工艺 -多美素具有更高的质控标准 1. 杨莉斌，沈静，胡荣.抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响.华西药学杂志；2007,22（4） 2. 脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识 粒径200nm 粒径200nm 多美素最先进的滤膜挤出制备技术，粒径更均一，平 均粒径为90nm，最大粒径不大于190nm 差异化优势一：先进工艺确保最佳粒径，实现靶向缓释 粒径过大 ：脂质体易被体内单核巨噬细胞清除 粒径过小： 达不到靶向富集，降低毒副反应的目的 多美素最先进的滤膜挤出制备技术 传统制备工艺 纳米微滤膜氮气加压 平均粒90nm， 最大不超过 190nm的脂质 体 90%粒径不大 于300nm，最 大不超500nm 的脂质体 薄膜摇振法 超声波震荡法 反相蒸发法 有机溶剂注射法 清洁剂透析法 国内其 他品牌 采用的 制备方 法 多美素 采用的 方法 滤膜挤出 制备工艺 多美素平均粒径90 nm，最大粒径不超过190 nm，分布均一 热原 热原反应 冷颤、高热、出汗、昏 晕、呕吐等症状，高热 时体温可达40，严重 者甚至可休克 。 尤其是在老龄患者，免疫力降低者，肾功能不 全、高血压者，在静脉滴注给药过程中更容易出 现热原反应 差异化优势二：热原控制最严格，降低热原引 起的不良反应 多美素的热原控制标准为2.8ml/kg，楷莱为1.1ml/kg，而其他国产品牌 只有0.85ml/kg，多美素临床应用更安全 输液反应2326例原因分析 曹双全,河北医科大学附属哈励逊国际和平医院 多美素与同类竞品的优势分析 效期与质量 多美素效期最长，为36个月，其他同类产品只有24个月 单一残留溶剂 差异化优势三： 差异化优势四： 进口原材料 磷脂与PEG由德国进口 差异化优势五： 生物等效与临床等效 1.多美素经严格的临床试验证实与原研产品疗 效一致，其他同类产品未验证 2.经临床研究验证，不良反应可耐受，疗效可 实现临床满意 多美素 生物等效试验 研究设计采用随机、双盲、交叉对照研究设计 试验药物受试药（A)：多美素；参比药（B)：楷莱 研究目的 1）药动学参数对比 2）临床用药安全性及初步疗效评价 受试患者26例铂类化疗失败的晚期乳腺癌、卵巢癌患者 剂量50 mg/m2 给药方式用250ml 5%葡萄糖注射液稀释后，静脉滴注1小时以上 洗脱期28天 临床试验 有效性 对乳腺癌和卵巢癌治疗效 果显著，给药2次后，疾 病控制率为91% 药代 DOX-Lip、DOX- Free、DOX-OL两种产 品具有相同的药代动力 学行为 安全性 在临床试验过程中没有出 现楷莱未报道的不良反 应，安全性良好，肿瘤 受试者可耐受 多美素临床试验 多美素 vs. 楷莱 多美素临床药代对比 盐酸多柔比星总量在血中的药-时曲线 游离盐酸多柔比星在血中的药-时曲线 多美素 vs. 楷莱 多柔比星醇在血中的药-时曲线 多美素 vs. 楷莱 不良反应发生率骨髓抑制 多美素临床安全性评价 多美素（A） vs. 楷莱（B) 级别IIIIIIIVTotal (%) 白细胞 A5 (21.7)8 (34.7)1 (4.35)1 (4.35)65.22 B9 (34.6)6 (23.1)3 (11.5)069.23 中性粒细胞 A4 (17.4)7 (30.4)1 (4.35)1 (4.35)56.52 B7 (26.9)3 (11.5)2 (7.69)2 (7.69)53.85 血小板 A01 (4.5)004.35 B3 (11.5)1 (3.85)1 (3.85)019.23 血红蛋白 A4 (17.4)5 (21.7)1 (4.35)043.48 B10 (38.5)5 (19.2)1 (3.85)061.54 非血液不良反应发生率 多美素（A） vs. 楷莱（B) (1): 轻度; (2): 中度; (3): 重度 AB SeverityM(1)M(2)S(3)Total %M(1)M(2)S(3)Total% 呼吸道感染01014.3120311.5 尿道感染10014.301013.85 发烧0000001013.85 口腔疱疹0000010013.85 皮疹030313.000113.85 皮肤色素11028.7300311.5 滴注反应10014.3511027.69 多美素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松 利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤 临床研究 高玉环1 朱军2 宋玉琴2 薛宏伟3 金洁4 侯明5 邵宗鸿6 1河北医科大学第四医院血液内科 2北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科 3青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科 4浙江大学医学院附属第一医院血液科 5山东大学齐鲁医院血液科 6天津医科大学总医院血液肿瘤科 编号参研中心研究者入组病例结束治疗病例 1北京大学肿瘤医院朱军3026 2青岛大学医学院附属医院薛宏伟1414 3山东大学齐鲁医院侯明88 4河北医科大学第四医院高玉环6346 5浙江省中医院周郁鸿11 6浙江大学医学院附属第一医院金洁1414 7大连医科大学附属一院11 8大连医科大学附属二院44 9天津医科大学总医院邵宗鸿43 总计140117 本次统计四个中心，94例病例的研究数据 朱军临床研究结果 u85例有疗效评估记录患者的ORR达85.9% u按患者化疗方案分层分析 方案CR/CRuPRPD n%n%n% CDOP（ N=25） 1456.0%416.0%728.0% RCDOP（ N=60） 4575.0%1016.7%58.3% RCDOP（ N=85） 5969.4%1416.5%1214.1% 不良反应例数（94例） n% 中性粒细胞计数降低7074.5% FN77.4% 滴注反应44.3% 黏膜炎33.2% 骨髓抑制： 41例（43.6%）出现了3/4级中性粒细胞计数 降低，2例患者退出研究 不良反应 不良反应例次（490个周期） 1级2级3级4级 中性粒细胞 计数降低 367.3%7114.5%5010.2%193.9% FN81.6% 滴注反应40.8% 黏膜炎30.6%10.2% 骨髓抑制：490个化疗周期中仅有20个化疗周期治疗延迟 不良反应 总总 结结 顶尖工艺 多美素先进的滤膜挤 出制备工艺，粒径更均一 全球最高的热原控制标 准，是原研药品热原控制 标准的2.54倍，是国内 同类产品的3.3倍 生物等效 国内第一家与原研产 品进行生物等效性试 验的多柔比星脂质体 多美素与原研药品 临床疗效相当，安全 性良好 质量最高 最长保质期36个月 进口原材料 单一残留 目录 多美素结构及其药代动力学研究 多美素对比传统阿霉素的临床优势 多美素与竞品的差异化优势 多美素在临床中的争议与探讨 争争 议议 v 心脏毒性等不良反应： 脂质体阿霉素 普通阿霉素 ！ v 客观疗效 脂质体阿霉素 普通阿霉素 ？ 脂质体阿霉素与普通阿霉素换算？ 脂质体阿霉素与传统阿霉素药代差异脂质体阿霉素与传统阿霉素药代差异 肿瘤组织 肝脏 血浆 皮肤 鼠人瘤模型 脂质体阿霉素在肿瘤 中的浓度是阿霉素的 14倍（11 vs 0.8 mg/kg） 肝脏、皮肤脂质体存 在蓄积 试验概况 目标患者： 95例，初治晚期或转移性软 组织肉瘤患者 化疗方案： PLD：50mg/m2, 4周重复一 次，共6周期； 多柔比星： 75mg/m2, 3周 重复一次，共6周期。 Eur J Cancer, 2001, 37(7): 870-7 临床缓解率相当 Eur J Cancer, 2001, 37(7): 870 临床疗效相似 中位TTP PLD组：65天 多柔比星组：82天 中位OS PLD组：320天 多柔比星组：246天 Eur J Cancer, 2001, 37(7): 870-7 多美素多美素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松 利妥昔单抗治疗弥漫大利妥昔单抗治疗弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 临床研究临床研究 高玉环1 朱军2 宋玉琴2 薛宏伟3 金洁4 侯明5 邵宗鸿6 1河北医科大学第四医院血液内科 2北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科 3青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科 4浙江大学医学院附属第一医院血液科 5山东大学齐鲁医院血液科 6天津医科大学总医院血液肿瘤科 总体设计总体设计 无平行对照、开放、上市后临床研究 多中心，计划入组300例 方案： 多美素：25mg/m2，IV d1；（传统阿霉素剂量为50 mg/m2 ） 环磷酰胺：750mg/m2，IV d1； 长春新碱：1.4mg/m2（最大2mg），IV d1； 泼尼松： 100mg/d，PO d1-d5； 利妥昔单抗：375mg/m2，IV d0； 主要研究终点：总有效率（ORR）、无进展生存期（PFS ） 次要研究终点：评估CDOPR方案的治疗毒性 结结 果果 u85例有疗效评估记录患者的ORR达85.9% u按患者化疗方案分层分析 方案CR/CRuPRPD n%n%n% CDOP（ N=25） 1456.0%416.0%728.0% RCDOP（ N=60） 4575.0%1016.7%58.3% RCDOP（ N=85） 5969.4%1416.5%1214.1% 发表年份2002200620152002 作者Martino R 等Zaja F等Oki Y等Coiffier B等高玉环、朱军等 病例数33例30例80例 202例（202 VS. 197 ） 85例 年龄 中位69（60- 75） 60-80岁中位62.5（18-80） 方案（PLD剂量 ） CCOP（ 30mg/m2） R-CCOP（ 30mg/m2） R-CCOP（ 40mg/m2） R-CHOP VS. CHOP （ADM 50mg/m2） RCDOP （25mg/m2) 疗效 ORR64%76%86%82% VS.69%85.9% CR49%59%78%76% VS. 63%69.4% EFS1年 45%2年 65.5%5年 52%2年 57% VS. 38% OS1年 55%2年 68.5%5年 70%2年 70% VS. 57% 安全性 中性粒细胞 计数降低 79% 3/4级为64% 89% 3/4级为86% 3/4级为39% 74.5% 3/4级为43.6% FN6%-13%7.4% 黏膜炎3%3%-3.2% 手足综合症0013%0 心脏毒性03%3-5级 17%47%未出现 与与国外国外报道疗效对比报道疗效对比 小结 多美素具有被动靶向性，延长半衰期 多美素较传统阿霉素降低心脏毒性，不受剂量限 制 多美素提高患者依从性 多美素与传统阿霉素换算系数为可能介于1/2-2/3 之间 还需更多研究予以验证 目录 多美素结构及其药代动力学研究 多美素对比传统阿霉素的临床优势 多美素在临床中的争议与探讨 多美素在妇瘤及乳腺癌的推广 2009年马斯平销售年会 乳腺癌 基于客情的销售模式 乳腺癌治疗现状 乳腺癌 化疗 新辅助化疗 辅助化疗 复发化疗或 挽救化疗 1.降低临床分期 2.提高保乳率 3.选择敏感化疗方案 4.pCR提高远期生存 消灭微小残留，降低复发风险， 提高远期生存 平衡疗效与毒性，提高生活质量 制约多美素在乳腺癌应用及上量的因素 1. 新辅助范畴： 全国范围开展新辅助的比例低，患者少 医生对脂质体阿霉素在新辅助的应用不了解 2. 辅助治疗： 缺少必要的循证证据 专家认为表柔比星或吡柔比星足以应对临床对心脏安全的需要 价格是表柔或吡柔的N倍 3. 复发治疗： 蒽环累积剂量接近最大剂量 联合用药为主，PLD指南推荐单药 患者质量不高，影响疗效 4. PLD在乳腺癌的学术声音小，大专家产品代言人缺失，PLD与阿 霉素换算关系不明确 1. 抢占新辅助患者： 高pCP给患者带来远期获益 借助刘运江教授临床结果，宣传多美素在新辅助的应用 2. 切入辅助治疗： 继续宣传传统阿霉素的远期心脏毒性以及表柔与多柔心脏毒性相似 提供台湾关于PLD在乳腺癌辅助治疗的研究 3. 复发治疗： 提供PLD累积剂量的研究 解读PLD在之前使用阿霉素的患者中应用的研究 提供联合用药的研究 选择初次复发的患者 4. 提供PLD在Her2乳腺癌及三阴性乳腺癌的治疗研究 5. 专家圈构建： 以医学项目撬动大专家的合作，借助项目启动会造势，辅以病例讨论会和科室会 解决实际用药问题 借助省级专家宣传PLD在乳腺癌领域的应用 借助宋振川剂量爬坡试验解决换算问题 如何解决制约乳腺上量的关键 PLD联合CPM序贯紫杉醇：pCR率有显著意义 Breast Cancer Res Treat:2015 乳腺 pCR n (%) 95%CI 乳腺和腋窝 pCR n (%) 95%CI 达到PCR 16（32%） 19.546.7% 12(24%) 12.135.8% 未达到PCR34（68%）38（76%） 备择假设（HA）认为若本实验研究pCR18%，化疗方案将有显著意义 临床试验：PCR结果汇总 方案疗效参考文献 PLD+紫杉醇 3周方案 PLD:35mg/m2 PTX:175mg/m2, ORR 71% pCR 8% H.Gogas et al. Annals of Oncology 13: 17371742, 2002 PLD:15 mg/m2, 2 w * 4 PTX:80 mg/m2, 1 w * 8 ORR:74% pCR：18% Anti-Cancer Drugs 2008, 19:733 737 PLD+吉西他滨+多西他赛 ORR 74% pCR 16% Artioli Grazia et al. ANTICANCER RESEARCH 30: 3817-3822 (2010) PLD+顺铂+氟尿嘧啶 ORR 75.5% pCR 7% 炎性乳癌 pCR 33% Rosalba Torrisi et al. The Breast 20 (2011):34-38 PLD 35mg/m2 CTX 600 mg/m2 3*4 序贯DOC 100mg/m2 3*4 pCR19% 三阴性pCR43% HER-2阳性pCR30% Acta Oncol. 2014 Oct;53(10):1440-5 PLD 35 mg/m2 CTX 600 mg/m2 4w *4 序贯 PTX 80 mg/m2 12w 乳腺pCR32% 乳腺腋窝pCR24% 保乳手术率26% -58.7% Breast Cancer Res Treat. 2015 Jun;151(3):597-606 老年、易发心脏毒性的高危乳腺癌 证据支撑：新辅助治疗 高pCR 方案设计方案设计 n=180 期浸润性乳腺癌 年龄 2876岁 入组时间2002-2008年， 随访到2015年 PLD 25-35mg/m2 环磷酰胺 600mg/m2 5-FLU 600mg/m2 (n=112) PLD 25-35mg/m2 环磷酰胺 600mg/m2 (n=57) PLD 25-35mg/m2 (n=8) 主要研究终点：DFS in vivo 30: 159-164 (2016) 证据支撑：辅助治疗 远期疗效与传统蒽环相当 in vivo 30: 159-164 (2016) 试验结果：不良反应 最常见的不良反应为骨髓抑制，但3/4度发生率仅为7.2% 手足综合症常见，发生率为27.8%，但3度仅为1.7% 没有观察到心脏毒性 in vivo 30: 159-164 (2016) 方案疗效参考文献 老年乳腺癌 PLD：30mg/m2 环磷酰胺：500mg/m2 3w*6 消化道反应发生率低，脱发发 生率低； 一般毒性集中在1级、2级，无 4级不良反应事件； 治疗6个周期后LVEF值与基线 值无显著差异。 Critical Reviews in Oncology/Hematology 67(2008)133138 HER-2阳性 PLD 35 mg/m2+C600mg/m2 q21d 曲妥珠单抗 2 mg/kg 12w 心脏毒性18.6%4.2% 第8周期LVEF下降 (5.6% versus 2.1%; P=0.0014). Ann Oncol. 2012 Jul;23(7):1780-8. doi: 10.1093/annonc/mdr519 三阴性乳腺癌 评估PEG基础方案及NON- PEG基础方案比较 RFS (HR=0.86, 95% CI=0.43 -1.73, p=0.678) OS (HR=0.86, 95% CI=0.41- 1.79, p=0.692) 低G3-4 粒细胞降低 (25% vs. 41.6%, ; p=0.054) 高手足综合症 (16.3% vs. 4.4%,; p=0.010). Anticancer Res. 2014 Dec;34(12):7319-26 证据支撑：PLD在乳腺癌辅助治疗中的研究 参数CHOPCEOPP 值 人数 (完成4疗疗程)180168- 联联合利妥昔单单抗比例 (%)72.670.00.68 亚亚急性心脏脏毒性 (%)16.715.60.77 3/4级级粒细细胞下降 (%)81.574.40.11 发热发热 性粒缺 (%)27.417.20.023 3/4级级血小板下降01.10.17 减量比例 (%)26.223.30.54 总总体缓缓解率 (%)95.896.10.89 完全缓缓解率 (%)68.570.00.69 Xue K, et al. ASH 2013;abstr 372 多柔比星与表柔比星在心脏毒性发生率 上无统计学差异 多美素推广关键信息 多美素是替换传统蒽环类药物的安心之选 乳腺癌新辅助/辅助治疗领域 1.新辅助 应用多美素替换传统蒽环，可以提高pCR和ORR，提高保乳 手术率，给患者带来远期获益 脱发发生率低、远期心脏毒性低、耐受性好 2.辅助治疗 联合曲妥珠单抗，心脏安全性佳 多美素取代传统蒽环联合治疗，远期疗效5年DFS为76.3%， 10年可达72.6%，无远期心脏毒性，使患者远期获益 多美素推广关键信息 3.复发转移性乳腺癌一线首选 应用多美素单药或者多美素联合方案，对于紫杉/蒽环辅助 化疗失败的患者： 多美素突破累积剂量限制，既往使用过蒽环类药物依旧能 够应用，不增加心脏毒性 多美素血液学毒性、脱发、恶心呕吐，提高患者生活质量 卵巢癌 基于学术的销售模式 药物药物细胞毒药物治疗细胞毒药物治疗内分泌治疗内分泌治疗 靶向药物治靶向药物治 疗疗 放疗放疗 首选方案首选方案联合方案（如果铂类敏感）联合方案（如果铂类敏感） 卡铂卡铂/ /多西他赛多西他赛 卡铂卡铂/ /吉西他滨吉西他滨 卡铂卡铂/ /吉西他滨吉西他滨/ /贝伐珠单抗贝伐珠单抗(2B(2B类类) ) 卡铂卡铂/ /多柔比星脂质体多柔比星脂质体 （1 1类）类） 卡铂卡铂/ /白蛋白白蛋白结合型结合型紫杉醇紫杉醇 （患者已被证实紫杉类过敏）（患者已被证实紫杉类过敏） 卡铂卡铂/ /紫杉醇（紫杉醇（1 1类）类） 卡铂卡铂/ /紫杉醇周疗紫杉醇周疗 顺铂顺铂/ /吉西他滨吉西他滨 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 奥拉帕尼奥拉帕尼 帕唑帕尼帕唑帕尼 （铂耐药型（铂耐药型 ） 单药方案（如果铂类敏感）单药方案（如果铂类敏感） 卡铂卡铂 顺铂顺铂 非铂类单药（如果铂类耐药）非铂类单药（如果铂类耐药） 多西他赛多西他赛 依托泊苷，口服依托泊苷，口服 吉西他滨吉西他滨 多柔比星脂质体多柔比星脂质体 多柔比星脂质体多柔比星脂质体/ /贝伐珠单抗贝伐珠单抗 紫杉醇每周方案紫杉醇每周方案 帕唑帕尼帕唑帕尼 紫杉醇每周方案紫杉醇每周方案/ /贝伐珠单抗贝伐珠单抗 托泊替康托泊替康 托泊替康托泊替康/ /贝伐珠单抗贝伐珠单抗 其他其他 可能有效的方案可能有效的方案 单药方案：单药方案： 六甲蜜胺、卡培他滨、环磷酰胺、多柔比星、异环磷酰胺、六甲蜜胺、卡培他滨、环磷酰胺、多柔比星、异环磷酰胺、 伊立替康、美法仑、奥沙利铂、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉伊立替康、美法仑、奥沙利铂、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉 醇（纳米紫杉醇）、培美曲塞、长春瑞滨醇（纳米紫杉醇）、培美曲塞、长春瑞滨 芳香化酶抑制剂、亮芳香化酶抑制剂、亮 丙瑞林、醋酸甲地孕丙瑞林、醋酸甲地孕 酮、他莫昔芬酮、他莫昔芬 帕唑帕尼、帕唑帕尼、 瑞卡帕布（瑞卡帕布（ 铂敏感型）铂敏感型） 姑息性局部姑息性局部 放疗放疗 NCCN卵巢上皮癌化疗原则 （2017.V1） （2017.V12017.V1）NCCNNCCN临床实践指南：卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌临床实践指南：卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌 病 例 1： 患者治疗经过总览 外院初次手术 2003 2005200620072008200920102011201220132014 多西他赛+伯尔定 二次减瘤术 脂质体紫杉醇+ 铂尔定 肝转移 灶切除 伊立替康 +奈达铂 吉西他滨 +洛铂 泰素+洛 铂 脂质体阿 霉素+洛 铂 靶向治疗 为中心的 综合性治 疗方案 第二次复发 第一次复发 第三次复发 未控 稳定 有效 2011年11月28日CA125再次升高，阴道残端肿块大小 无明显变化。 改用TP（泰素+洛铂）化疗6疗程（2011年12月至2012 年7月），化疗过程中CA125 升高，但阴道残端肿块 无明显变化。 绿色框为 治疗窗口 2012年8月-2013年5月改行AP方案（脂质 体阿霉素+洛铂）化疗5疗程，期间重度 骨髓抑制，化疗间期较长。 绿色框为 治疗窗口 病 例 2： 2015-8-6 卵巢高级别浆液癌IIIc期 手术 2015-9-1 CA125 2369U/ml TP 2015-9-26 CA125 1923U/ml TP 2015-10-26 CA125 1618U/ml TP 2015-11-25 CA125 2106U/ml PLD 60mg 2015-12-28 CA125 2310U/ml 换药 病 例 3： 2015-2-10 (衡水哈励逊医院) 卵巢浆液性乳头状囊腺癌IIIC期手术+TP化疗6程，末次化疗时间2015 -6-22 2015-9CA-125：9.6U/ml3个月复查 2015-12CA-125：31.7U/ml定期复查 2016-1-20CA-125：142.1U/ml 超声：盆腔6.44.1cm混合性 包块。 腹部CT：肝多发低密度灶 TP 2016-2-15CA-125：95.86U/ml 超声：残端上方可见4.12.4cm囊性包块 TP 2016-3-13CA-125: 49.32U/ml 超声：残端2.5cm1.6cm低回声包块 TP 2016-4-9CA-125：44.59U/mlTP 2016-5-5CA-125:34.48U/mlTP 2016-5-28CA-125：33.01U/mlTP 2016-7-3CA-125：78.39U/ml 妇检 ：阴道残端上方3cm肿物，固定 腹腔动脉、双髂内动脉灌注 化疗栓塞术，术后给予 PLD+注射用奥沙利伯 2016-8-2CA-125：146U/mlPLD 80mg 2016-9-1PET/CT：盆腹腔内可见转 移病灶。家属准备手术 2016-9-5CA-125:106U/ml继续 PLD 80mg。 思 考： 1、脂质体阿霉素应用最佳时机 2、到底如何评判脂质体阿霉素的疗效 CD:n=467 CP:n=509 基于基于CALYPSOCALYPSO期试验的亚组分析期试验的亚组分析 J Clin Oncol 28:3323-3329 基于基于CALYPSOCALYPSO期试验的亚组分析期试验的亚组分析 按照无治疗间隔TFI进行分层： TFI6个月（总患者） 6个月TFI12个月 12个月TFI24个月 TFI24个月 药物总有效率（CR+PR）% 口服依托泊苷27% 脂质体阿霉素26% 多西他赛22% 培美曲塞21% 紫杉醇周疗21% 托泊替康20% 长春瑞滨20% 吉西他滨19% 复发铂耐药卵巢癌常用药物有效性复发铂耐药卵巢癌常用药物有效性 2017年卵巢癌NCCN指南 n=153 铂类原发耐药 或 12个月内复发性卵巢 癌患者 n=76 PLD： 40mg/ m2，d1,1h输注/4周方 案 n=77 GEM： 1000mg/ m2 ，d1,8,15， 30min输注/4周方案 P L D 组 G E M 组 两组在病人分布和入组时疾病状态上 能较好匹配，两组无显著性差异 实验设计： 脂质体阿霉素脂质体阿霉素vsvs吉西他滨吉西他滨 目的：比较PLD与吉西他滨治疗的有效性、耐受性 Ferrandina G，J Clin Oncol 2008; 26:890-896 PLDPLD VS VS GEMGEM：疗效：疗效 Ferrandina G，J Clin Oncol 2008; 26:890-896 PLDPLD较较GEMGEM显著延长患