东莞松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响评价.doc

证书编号：国环评证乙字第证书编号：国环评证乙字第 2834 号号 松山湖生物药品研发及产业化项目松山湖生物药品研发及产业化项目 环境影响报告书环境影响报告书 （简本）（简本） 建设单位：广东赛保尔生物医药技术建设单位：广东赛保尔生物医药技术有限公司有限公司 评价单位：评价单位：广州市环境保护工程设计院有限公司广州市环境保护工程设计院有限公司 编制时间：二编制时间：二 o 一三一三年七月年七月 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 i 目目 录录 1.建设项目概况建设项目概况 2 1.1.项目由来2 1.2.建设项目概况3 1.3.项目选址合法性分析10 2.环境质量现状调查与评价环境质量现状调查与评价 13 2.1.环境空气质量13 2.2.地表水环境13 2.3.地下水环境13 2.4.噪声环境13 2.5.土壤环境13 2.6.建设项目环境影响评价范围14 3.建设项目环境影响预测及拟采取的主要措施与效果建设项目环境影响预测及拟采取的主要措施与效果 16 3.1.污染物产生及排放情况16 3.2.建设项目评价范围内的环境保护目标情况17 3.3.主要环境影响及其预测评价结果19 3.4.污染防治措施及可行性分析22 3.5.风险评价23 3.6.清洁生产及总量控制23 3.7.公众参与23 3.8.建设项目环境保护措施的技术、经济论证结果24 3.9.环境监测计划及环境管理制度26 4.公众参与公众参与 28 4.1.公众参与的目的和意义28 4.2.公众参与工作计划28 4.3.公开环境影响评价信息28 4.4.公众参与调查表的内容34 4.5.公众调查结果及统计分析39 4.6.公众意见采纳说明42 4.7.公众参与结论43 5.环境影响评价结论环境影响评价结论 44 6.联系方式联系方式 45 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 2 1. 建设项目概况建设项目概况 1.1.项目由来项目由来 深圳赛保尔生物药业有限公司是一家中外合资的高科技生物制药企业，公司成立 于 1999 年，致力于发展以基因工程药物为主的生物技术产品，2007 年获得深圳市 高技术企业认定证书，2009 年 11 月通过国家高新技术企业认定。目前公司主要 产品有重组人促红素(rhepo)，商品名“赛博尔”和低分子肝素钙注射液，商品名“赛博利” 。 赛保尔公司目前已是中国最具规模的 rhepo 专业生产厂家。公司生产的 rhepo（商品名为赛博尔）上市以来，以其品质优良和疗效确切赢得广大患者及医生的 赞誉和认可。近年来，公司的 rhepo 销售快速增长，2005 年至 2008 年的国内销售 平均年增长率超过 50%。并于 2005 年开始出口国际市场，2007 出口量达到了 100 多万支，2008 年在受到国内国际金融危机的严重影响下仍出口达58 万支。在国内 rhepo 市场的地位迅速提升，已经进入前四位，产品率先相继进入南美、东南亚、南 亚、中东、非洲等国家，成为国内最具发展潜力、发展速度快、出口量最大的 rhepo 生产厂商。 广东赛保尔生物医药技术有限公司为深圳赛保尔生物药业有限公司全资设立的子 公司，拟在东莞松山湖高新技术产业开发区生物医药科技园信息路西北侧d-04（物流 干道与信息大道交汇处）建设松山湖生物药品研发及产业化项目，总投资32000万元， 总占地面积53333.19 m2，总建筑面积87201.86m2，主要生产重组人促红素注射液 (rhepo)注射液1300万支/年和低分子肝素钙注射液1000万支/年。同时该公司设置专门 的生物医药研发楼，主要作为rhepo、低分子肝素系列产品的改良研发，并作为生物技 术产品、生物药品等与生物技术产品相关的研究开发技术服务。 根据中华人民共和国环境影响评价法（2003年9月1日）、建设项目环境保 护管理条例（国务院令第253号）、建设项目环境影响评价分类管理名录（2008 年10月1日）和广东省建设项目环境保护管理条例（2004年7月修订）的有关规定， 该建设项目应执行环境影响评价制度。为此，广东赛保尔生物医药技术有限公司于 2011年11月委托广州市环境保护工程设计院有限公司承担本项目的环境影响评价工作。 评价单位接受委托后，立即组织相关技术人员收集有关文件和资料，在现场踏勘、工 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 3 程分析等工作的基础上，按照有关法律、法规和评价导则的要求，编制了松山湖生 物药品研发及产业化项目环境影响报告书。 1.2.建设项目概况建设项目概况 1.2.1. 基本概况基本概况 1、项目名称：松山湖生物药品研发及产业化项目 2、建设单位：广东赛保尔生物医药技术有限公司 3、建设地点：东莞松山湖科技产业园区生物医药科技园信息路西北侧d-04。 （坐标：113540.34“ e 225522.05“ n） 4、项目性质：新建，c2760生物药品制造。 5、投资情况：总投资3.2亿元，其中环保投资800万元 6、投产日期：2015年12月。 7、生产定员及工作制度：定员286人，均在厂区就餐，无人住宿。年工作270天， 实行1班10小时工作制。 8、建设规模及产品方案： 表表 1.2-1 建设规模及产品方案建设规模及产品方案 序号产品名称生产规模年生产批次产品销售渠道及比例 1重组人促红素注射液1300 万支/年82 批50%内销，50%外销 2低分子肝素钙注射液1000 万支/年43 批70%内销，30%外销 除上述产品外，本项目还设置专门的生物医药研发楼，主要作为rhepo、低分子 肝素系列产品的改良研发，并作为生物技术产品、生物药品等与生物技术产品相关的 研究开发技术服务。 9、给排水情况 给水：由当地市政管网供给； 排水：生产废水及生活污水经厂内处理后排往松山湖南部污水处理厂。雨水进入 过园区雨水管网最后排往寒溪河；项目生产区初期雨水经收集后存于厂区初期雨水池 （160m3）并分批、均匀输送到厂区污水站治理，最后与生产废水、生活污水一并排往 松山湖南部污水处理厂。 10、项目占地及建筑情况 总占地面积为53333.19 m2，总建筑面积为87201.86m2，绿地率约35.814%，绿地面 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 4 积19100.897m2，项目用地主要技术指标如下表所示： 表表1.2-2 项目用地主要技术经济指标表项目用地主要技术经济指标表 序号各项指标合计 1总用地面积（m2）53333.19 2总建筑面积（m2）87201.86 3总建筑占地面积（m2）14303.88 4绿地总面积（m2）19100.897 5容积率1.745 6总建筑密度（%）33.768 7绿地率（%）35.814 1.2.2. 项目组成项目组成 本项目由主体工程、辅助工程、公用工程和环保工程组成，详见表 1.2-3。 表表 1.2-3 项目工程内容项目工程内容 工程类型工程名称建设内容 中试车间一 为重组人促红素注射液（rhepo）生产大楼，主要用于生产重组 人促红素（rhepo 注射液）产品 中试车间二分装车间，主要用于产品的分装主体工程 中试车间三 为低分子肝素钙生产大楼，主要用于低分子肝素钙注射液的生 产 办公楼管理人员进行综合办公 辅助工程 研发楼生产人员办公、产品研发和试验 动物房存放本项目试验用的小仓鼠等，最大存放约 1000 只 公用工程 动力房 锅炉房：内设 5t/h 燃气锅炉 1 台 发电机房：内设 800kw 柴油发电机 1 台 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 5 工程类型工程名称建设内容 变配电房：厂区配电系统 制水间：用于制备生产所需的纯水和注射用水 贮运工程危险品仓库用于无水乙醇等危险化学品的存储 污水处理 生活污水经三级化粪池处理后排往松山湖南部污水处理厂治理； 生产废水经厂区污水处理站（采用“sbr 池+接触氧化池+消毒” 工艺）治理后排往松山湖南部污水处理厂 生产车间废气投料设备密闭且自带除尘过滤袋保持生产车间较高的洁净度； 锅炉烟气设置 20m 高烟囱排放 备用发电机尾气依附燃气锅炉的烟囱排放 动物房臭气 存放规模：试验小白鼠 420 只和小白兔 85 只（试验动物均从广 东省医学实验动物中心购买）。 采用屏障系统，设置高效空气过滤器提供洁净空气，并采用生 物滴滤塔治理动物房臭气。 食堂油烟 经高效静电油烟净化装置处理后由烟道引至高于所在楼顶 1.8m 高空排放 消防水池建设一座容积 500m3消防水池 事故应急池建设一座容积 120m3事故应急池 初期雨水池建设一座容积 160m3 初期雨水池 一般固废暂存点 危险废物暂存点 环保工程 固废 贮存 生活垃圾桶 1.2.3. 主要生产设备主要生产设备 根据建设单位提供资料，本项目主要生产设备清单见表1.2-4。 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 6 表表1.2-4 主要生产设备及辅助设备主要生产设备及辅助设备 序号设备名称 污染物年产生量工序类别 数量设备编码型号规格变化属性放置位置 1燃气蒸汽锅炉 废气量：857 万 m3/a、 so2 0.086t 、 nox 1.647t 浓水：0.21 t/d 主要污染1 00000001 5t/h新增 2备用柴油发电机 废气量：32.64 万 m3/a、so2 0.077t、nox 0.037t 主要污染1 00000002 800kw新增 3纯化水系统浓水：8.28t/d次要污染1不纳入编码管理20t/h新增 4冷水机组轻微次要污染2不纳入编码管理300 冷吨/h新增 5盐水机组轻微次要污染1不纳入编码管理tbs-j新增 6压缩空气装置轻微次要污染2不纳入编码管理10 m3/min新增 动力房 7注射用水系统轻微次要污染2不纳入编码管理5t/h新增 8纯蒸汽发生器轻微次要污染2不纳入编码管理2t/h新增 9净化空调系统轻微次要污染12不纳入编码管理zk40新增 10生物反应器轻微次要污染12不纳入编码管理celligen/14l新增 11培养基配制罐轻微次要污染1不纳入编码管理500l新增 12细胞培养箱轻微次要污染2不纳入编码管理100l新增 13转瓶培养箱及转瓶机轻微次要污染2不纳入编码管理-新增 14akta 纯化系统轻微次要污染2不纳入编码管理-新增 中试车间 一 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 7 序号设备名称 污染物年产生量工序类别 数量设备编码型号规格变化属性放置位置 15蓝胶柱轻微次要污染1不纳入编码管理-新增 16干热灭菌柜轻微次要污染5不纳入编码管理2 m3新增 17脉动真空灭菌柜轻微次要污染8不纳入编码管理1 m3新增 18热风循环烘箱轻微次要污染5不纳入编码管理rxh新增 19西林瓶灌装连动线轻微次要污染3不纳入编码管理4 万/h新增 20预消毒注射器液体灌封机轻微次要污染2不纳入编码管理fx2020新增 21平板式铝塑泡罩轻微次要污染2不纳入编码管理dpp-250s新增 中试车间 二 22酶标仪轻微次要污染1不纳入编码管理elx800新增 23毛细管电泳仪轻微次要污染1不纳入编码管理-新增 24紫外分光光度计轻微次要污染1不纳入编码管理uv-2401pc新增 25电热恒温水箱轻微次要污染1不纳入编码管理-新增 综合楼 26真空泵轻微次要污染1不纳入编码管理10m3/min新增 27搪瓷罐轻微次要污染1不纳入编码管理100l新增 28酒精储存罐轻微次要污染1不纳入编码管理10000l新增 29醇沉罐轻微次要污染2不纳入编码管理500l新增 30热风循环烘箱轻微次要污染2不纳入编码管理2 m3新增 31冻干机轻微次要污染1不纳入编码管理10 m2新增 中试车间 三 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 8 序号设备名称 污染物年产生量工序类别 数量设备编码型号规格变化属性放置位置 32离心机轻微次要污染1不纳入编码管理ss-600新增 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 9 1.2.4. 主要原辅材料主要原辅材料 （1）原辅材料 根据建设单位提供资料，本项目生产所需使用的原料见表1.2-5。 表表1.2-5 主要原辅材料情况主要原辅材料情况 序 号 名称规格 性质 状态 毒性包装形式 最大 存储量 储存 形式 年用量 1胎牛血清(fbs)-液态无0.5 kg200 kg冷藏 500l（45 5kg） 2新生牛血清-液态无0.5 kg500 kg冷藏 1500l （1365kg ） 3 dmem 细胞培养 基 -固态无0.5 kg100 kg冷藏250kg 4 cho 无血清培 养基 -固态无 0.5 kg300 kg冷藏1090kg 5胰蛋白酶-固态无0.1 kg1 kg冷藏1kg 6柠檬酸钠药用级粉末无0.5kg500 kg常规1000kg 7氯化钠药用级固态无1 kg500 kg常规1000kg 8柠檬酸药用级固态无0.5 kg500 kg常规1000kg 9人血白蛋白药用级液态无0.1 kg20 kg冷藏40kg 10肝素钠药用级粉末无10 kg200 kg冷藏860kg 11氯化钙药用级固态无20 kg1000 kg常规3440kg 12无水乙醇药用级液态无160 kg10000 kg常规30 吨 13 硼氢化钠 分析纯 固态 无0.1 kg4kg 常规 10 kg 14 亚硝酸钠 分析纯 固态 中毒0.5 kg15 kg 常规 30.1 kg 15盐酸胍分析纯 固态 无0.1 kg4 kg 常规 20 kg 16异丙醇分析纯 液体 无0.5kg10 kg 常规 20 kg 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 10 17尿素分析纯 固态 无0.5 kg15 kg 常规 30kg 18甘氨酸分析纯 固态 无0.1 kg5kg 常规 20 kg 19 氢氧化钠 药用级 固态 轻毒0.5 kg500 kg 常规 2000 kg 20 盐酸 药用级液态中毒0.6 kg500 kg 常规 1500 kg 21 732 型阳离子交 换树脂 -固态- - 20kg 合计1487444131 1.2.5. 项目四至图项目四至图 根据现场踏勘，本项目厂界外北边为空地、南面为信息路（距离厂界30m）、西面 为畅园路（距离厂界20m）且紧邻绿化隔离带和莞深高速（距离厂界90m）、东边为华 南生物医药产业孵化中心（目前正在进行施工）。其中，万科松山湖1号小区和万科虹 溪诺雅小区距离本项目分别为400m、220m，且有畅园路、绿化带及莞深高速间隔。项 目四至情况详见下图。 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 11 图图1.2-1 项目四至图项目四至图 年风向玫瑰图(c:7.8%) 0 6 12 18 n nne ne ene e ese se sse s ssw sw wsw w wnw nw nnw 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 12 1.2.6. 项目厂区平面图项目厂区平面图 厂区平面布置图厂区平面布置图 项目厂区主要设有研发楼、中试车间及办公楼等建筑物，项目南部及西南角为项 目的研发楼和办公楼，往北并排设置中试车间一、中试车间二，厂区最北部自西向东 依次中试车间三、动物房、污水处理站、危险品库；东部主要布局办公楼。项目厂区 中间地块作为未来发展用地。根据以上布置和综合考虑本项目选址区域的最大风向为 e 风，本项目的动物房及污水处理站均设置于项目的北部，未位于项目的上风向；办 公区设置于项目厂区的东部，位于本项目厂区的上风向，此布局方式可有效减少废气 对办公区的影响，且生产区域距离厂界西北面万科松山湖 1 号小区和万科虹溪诺雅小 区较远，项目厂区内平面布置较为合理。 表表 1.2-6 厂区主要建构筑物厂区主要建构筑物 序 号 所属建筑 物性质 名 称 基地占地面 积 m2 建筑面积 m2 地上（下） 层数 建筑高度 m 1 中试车间 （一） 2582.6847914.2583f19.65 2 中试车间 （二） 2428.289885.8464f25.15 3 中试车间 中试车间 （三） 1367.2360264f25.15 4研发楼1637.0311350.499 f42.75 5 办公楼（一） 1602.15529915.5419 f81.15 6 办公楼（二） 1302.25003.686 f24.15 7 办公楼（三） 3602210.246 f24.15 8 办公楼（四） 726.384567.926 f21.75 9动物房817.921643.24210.65 10危险品仓库429.60429.6015.65 11 附属配套 设施 动力房1029.9363150.469314.85 12污水处理站20.46279.6（1）0.00 13 其他 地下室0.004824.98（1）0.00 合计-14303.8887201.86- 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 1 图图1.2-2 厂区平面布局图厂区平面布局图 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 1 1.2.7. 生产工艺生产工艺 重组人促红素（重组人促红素（rheporhepo）注射液）注射液 1.2.7.1.术语解释术语解释 rhepo-是重组人促红素英文简称。 hanks 液-是生物医学实验中最常用的无机盐溶液和平衡盐溶液，主要用于细胞 培养取材时组织块的漂洗、细胞的漂洗等。 缓冲液包括：0.02m tris-hcl 系列、0.01m tris-hcl 系列溶液。如“0.02m nacl/0.02m tris-hcl”是指含 nacl 0.02m 的 0.02m tris-hcl 缓冲液；“1.2m nacl/0.02m tris-hcl” 是指含 nacl 1.2m 的 0.02m tris-hcl 缓冲液。 “0.1m nacl/0.01mtris-hcl” 是指含 nacl 0.1m 的 0.01m tris-hcl 缓冲液；“5%乙醇/0.01m tris-hcl” 是指含乙醇 5%的 0.01m tris-hcl 缓冲液；以此类推。 1.2.7.2.工艺流程简述工艺流程简述 rhepo 是基因工程重组产品。rhepo 注射液是由 rhepo 原液与注射用水按不同比 例稀释配制后再添加人血白蛋白作为保护剂而得。而 rhepo 原液是由含有高效表达人 红细胞生产素基因的中国仓鼠卵巢（cho）细胞，经细胞复苏、扩增、培养、分离和 高度纯化后制成。rhepo 原液经稀释、配制、除菌过滤后分装得 rhepo 注射液，产品 于 28冷藏贮存，检验合格后包装入库。 rhepo 注射液生产工序主要包括：细胞复苏和扩增、细胞灌流培养、收集、合并 培养液、初纯和精纯、稀配、灌装。具体简述如下： （1）细胞复苏和扩增 a.从液氮罐中取出冻存管。 b.迅速放入盛有 3637水的恒温水浴锅中，并不时摇动，尽快解冻。 c.剪开纱布口袋，取出冻存管，用 75%酒精擦拭消毒后，在超净台中打开冻存管， 用吸管吸出干细胞悬液，装入离心管中，再补加 10ml 培养液，吹打使干细胞悬浮。 d.低速离心（5001000rpm）510min，弃去上清液后再重复 2 次用培养液漂洗、 离心。 e.加入培养液适当稀释后，再装入培养瓶中，置温箱培养，次日更换一次培养液 后再继续培养。 产污：该过程主要在离心过程产生的上清液和更换的培养液。产污：该过程主要在离心过程产生的上清液和更换的培养液。 （2）细胞灌流培养 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 2 把细胞和培养基一起加入反应器后，在细胞增长和产物形成过程中，不断地将部 分条件培养基取出，同时又连续不断地灌注新的培养基。 产污：该过程主要产生含血清废液。产污：该过程主要产生含血清废液。 （3）收集、合并细胞收获液 将灌流培养过程中不断取出的培养液合并混合。 （4）初纯和精纯 预过滤：同一细胞培养批收获液每 100l 左右合并为一批，经 0.45um 及 0.22um 滤器预过滤及除菌过滤。 蓝胶亲和层析：0.02m nacl/0.02m tris-hcl 平衡、过滤后的收集液上样、 0.02m nacl/0.02m tris-hcl 淋洗、1.2m nacl/0.02m tris-hcl 洗脱收集得到蓝胶收集液； 2m 盐酸胍再生蓝胶层析柱。 超滤过滤：蓝胶收集液再经过超滤过滤将体积浓缩至 3.5l，并将缓冲液置换为 0.01m tris-hcl。 离子交换层析：0.1mtris-hcl 和 0.01mtris-hcl 平衡、超滤收集液上样、 0.01m tris-hcl 淋洗、0.05m nacl/0.01m tris-hcl 淋洗、0.1m nacl/0.01m tris-hcl 洗 脱得到离子收集液，转入精纯进一步纯化；用 2m nacl 再生离子层析柱。 反相层析：5%乙醇/0.01m tris-hcl 平衡、离子收集液上样、5%乙醇/0.01m tris-hcl 洗脱得到反相收集液。用 60%异丙醇/0.01m tris-hcl 再生反相层析柱。 离子交换层析：0.01m tris-hcl 平衡、反相收集液上样、6m 尿素/1m 甘氨酸 洗脱杂质、0.01m tris-hcl 淋洗、0.2m nacl/0.01m tris-hcl 洗脱得到。用 2m nacl 再 生离子层析柱。 凝胶过滤层析：0.1m nacl/0.02m 柠檬酸钠平衡、离子收集液上样、0.1m nacl/0.02m 柠檬酸钠洗脱并经 0.22um 滤器过滤得到 rhepo 原液。 产污：该过程主要产生缓冲废液和层析液等。产污：该过程主要产生缓冲废液和层析液等。 （5）稀配过滤 将制得的 rhepo 原液按要求稀释成成品所需的浓度，即可待灌装成品。 （6）灌装 a.从瓶子库、胶塞库送来的西林瓶、胶塞，经拆包清洁处理后，送至理瓶、理塞 间经洗瓶、洗塞、灭菌至灌装间。从铝盖库送来的铝盖经外清处理后，经气闸进入洗 盖间进行清洗灭菌烘干，合格的铝盖送入轧盖间待用。 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 3 b.根据工艺要求，在冷藏浓配罐中加入适量的稀释液，温度保持在 28，经微孔 过滤器精滤合格后进入冷藏稀配罐，加入稀释液进行定量、稀配，测含量、ph 值，再 经微孔过滤器过滤除菌，再送到灌装机进行自动定量灌装、加塞、轧盖。 产污：该环节中西林瓶、胶塞、铝盖在使用前进行清洗产生清洗废水。产污：该环节中西林瓶、胶塞、铝盖在使用前进行清洗产生清洗废水。 （7）灯检、包装入库 在轧盖后进行灯检，灯检合格后进行待检，待检时间为 30 天，待检温度为 28。 待检合格后进入包装间进行贴签、自动装盒、装箱、捆扎后成品入冷藏库存放。灯检 不合格的产品经固定容器暂存后，定期交由有资质的单位处置。 rhepo 注射液具体生产工艺流程见下图。 1.2.7.3. rhepo 生产车间、设备的密闭性和设备的连续性说明生产车间、设备的密闭性和设备的连续性说明 本项目 rhepo 生产设于中试车间一，该车间根据生物药品生产环境要求采用 gmp 洁净空间，为全密闭性。该车间内设置相应的净化空调装置，净化空调及舒适空调系 统均采用全空气风道式中央空调系统，担负着车间内空气的除湿、净化、及空气消毒 处理。车间内所有产生余热及余湿的房间（如洗瓶间、灭菌间、清洗间等）设排风机 组排至室外。 根据建设单位提供资料，其 rhepo 生产设备的密闭性和连续性情况见下表。 表表 1.2-7 重组人促红素（重组人促红素（rhepo）生产设备的密闭性）生产设备的密闭性 序号设备工艺流程密闭情况衔接情况停留时间中间间歇时间 1 培养方瓶密闭直接进入下流程 10d 无 2 培养转瓶密闭直接进入下流程 4d 无 3 生物反应器密闭玻璃瓶中转无无 4 过滤器密闭pp 桶中转无1week3 月 5 蓝胶层析柱密闭不锈钢桶中转 24h 无 6 超滤器密闭玻璃瓶中转无 20h 7 离子交换层析柱密闭玻璃瓶中转 3h4h 无 8 反相层析柱密闭玻璃瓶中转 3h20h 9 离子交换层析柱密闭玻璃瓶中转 3h 无 10 凝胶过滤层析柱密闭玻璃瓶中转 3h15h 11 过滤器密闭玻璃瓶中转无不超过 2 月 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 4 dmem 细胞培养基溶液、 cho细胞无血清培养基溶 液、胰蛋白酶溶液、 hanks液、纯水 工作细胞库 细胞复苏 细胞扩增 细胞灌流培 养 收集、合并细胞收获液 rhepo原液 稀配过滤 灌装 压塞、扎盖 灯检 包装入库 rhepo注射液 胎牛血清(fbs）溶液、新 生牛血清溶液、纯水 培养基废液（主 要成分：氨基 酸、葡萄糖、血 浆蛋白、多肽、 脂肪、碳水化合 物、nahco3、 mgcl2.、mgso4） 0.02m nacl/0.02m tris-hcl缓冲液、1.2m nacl/0.02m tris-hcl 0.1m nacl/0.02m柠檬酸钠 缓冲废液（主要 成分：d-葡萄 糖、nacl、 na2hpo4、 nahco3 、 cacl2 、枸橼酸 钠、枸橼酸） 人血白蛋白、注射用水 西林瓶、注射水 灭菌、 干燥 包装容器 清洗废水 铝盖、胶塞、注射水 不合格品 检定 灭活处理 （用消毒液 浸泡过夜， 然后用 5%naoh浸 泡过夜） 交危废处理公司处理 去厂区 污水处 理站 预过滤 蓝胶亲和层析 超滤过滤 初初 纯纯 离子交换层析 0.01m tris-hcl缓冲液 反相层析 离子交换层析 凝胶过滤层析 精精 纯纯 5%乙醇/0.01m tris-hcl 0.01m tris-hcl、6m尿素 /1m甘氨酸、氯化钠 洗涤 灭菌、 干燥 洗涤 5t/h蒸汽锅炉 蒸汽 不合格品 交有资质的危险废物单位处置 瓶外清洗废水 东莞市安德 宝医疗废物 环保处理有 限公司 图图 1.2-3 重组人促红素（重组人促红素（rhepo）注射液生产工艺流程图）注射液生产工艺流程图 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 5 低分子肝素钙注射液低分子肝素钙注射液 低分子肝素钙注射液是由低分子肝素钙原液与注射用水按不同比例稀释配制而得。 而低分子肝素钙系由肝素分离得到的一些细分或裂解后产生的片断的钙盐。 1.2.7.4.工艺流程简述工艺流程简述 本项目低分子肝素钙是将肝素钠在一定的 ph、温度条件下，经离子交换、裂解还 原、转钙、醇沉、离心、干燥制成。低分子肝素钙经稀释、除菌过滤后分装得低分子 肝素钙注射液，产品于阴凉库贮存，检验合格后出厂销售。本项目所使用的肝素钠为 药用级的，无需提纯，可直接使用生产。由肝素钠裂解后产生的片断及转化为钙盐所 发生的化学反应如下所示： 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 6 o o o ch2oso 3(1/2)ca hny4 oh o coo(1/2)ca oh oh o o o ch2oso 3(1/2)ca hnx3 oso 3(1/2)ca o oso 3(1/2)ca coo(1/2)ca oh o o o ch2oso 3(1/2)ca hnx3 oh o oso 3(1/2)ca oh coo(1/2)ca o o o ch2oso 3(1/2)ca hnx3 oh o oso 3(1/2)ca coo(1/2)ca oh o ch 2oso3(1/2)ca oh ch2oh o o o o ch2oso3h nhy2 oh o cooh oh oh o o o ch2oso3h nhx1 oso 3h o oso3h cooh oh o o o ch2oso3h nhx1 oh o oso3h oh cooh o o o ch2oso3h nhx1 oh m1 o oso3h cooh oh o ch2oso3h oh cho o nano2 y2=coch3 or so3h or h x1=so3h or h m19m cao h+ o o o ch2oso3na nhy3 oh o coona oh oh o o o ch2oso3na nhx2 oso 3na o oso3na coona oh o o o ch2oso3na nhx2 oh o oso3na oh coona o o o ch2oso3na nhx2 oh o oso3na coona oh o ch2oso3na oh ch2oh o nabh4 h+ 1. 2. 3. 4. 5. o o o ch2oso 3na nhy1 oh o coona oh oh o o o ch2oso 3na nhso3na oso3na o oso3na coona oh o o o ch2oso3na nhso 3na oh o oso3na oh coona o o o ch2oso3na nhso 3na oh m y1=coch3 or so3na o o o ch2oso3na nhso3na oh o oso 3na oh coona o o o ch2oso3na nhso3na oh o oh coona oh n o o o ch2oso3h nhy2 oh o cooh oh oh o o o ch2oso3h nhx1 oso 3h o oso3h cooh oh o o o ch2oso3h nhx1 oh o oso3h oh cooh o o o ch2oso3h nhx1 oh m o o o ch2oso3h nhx1 oh o oso3h oh cooh o o o ch2oso3h nhx1 oh o oh cooh oh n y3=coch3 or so3na or hx2=so3na or h m1 m1 o o o ch2oso3h nhy2 oh o cooh oh oh o o o ch2oso3h nhx1 oso 3h o oso3h cooh oh o o o ch2oso3h nhx1 oh o oso3h oh cooh o o o ch2oso3h nhx1 oh m1 o oso3h cooh oh o ch2oso3h oh ch2oh o y4=coch3 or so3(1/2)ca or hx3=so3(1/2)ca or h for mw8000 n+m=16, for mw 12000 cacl2 副反应：2hno2 = h2o + no+ no2 低分子肝素钙生产工序包括搅拌溶解、例子交换、裂解反应、还原反应、中和微 滤、纳滤转钙、醇沉、分离、干燥、稀配过滤、灌装等。具体简述如下： （1）搅拌溶解 首先于溶解罐加入 150kg 纯化水，缓慢搅拌下投入 20kg 肝素钠，搅拌溶解。 （2）离子交换 往罐中缓慢加入 732 型阳离子交换树脂，调节肝素钠至 ph23 左右，抽滤后，滤 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 7 液转入裂解罐。 （3）裂解反应 打开裂解罐尾气排放阀，控制反应液 ph23 左右，夹套控温 22左右，往反应 液滴加亚硝酸钠溶液，裂解反应开始进行。 （4）还原反应 裂解罐内反应液通过检测，确认反应结束后，用 30%氢氧化钠中和，再加入硼氢 化钠，搅拌 1520 小时。然后再加入适量氯化钙，搅拌 1h。 （5）中和微滤 上述反应液用 6mol/l 盐酸中和，用孔径为 0.22um 滤芯过滤后，滤液转入纳滤物 料罐。 （6）纳滤转钙 往料液中补加氯化钙溶液，通过纳滤设备，去除料液中钠离子，低分子肝素钠盐 转换成钙盐。 （7）醇沉 醇沉是利用某些药物成分在醇溶液中溶解度降低析出沉淀，固液分离后使水提液 得以精制的方法。本项目醇沉罐中加入无水乙醇（约 400500l） ，搅拌下把料液滴加 入醇沉罐中，低分子肝素钙形成絮状沉淀。 产污：该工序产生醇沉后含乙醇、钠盐的废液。产污：该工序产生醇沉后含乙醇、钠盐的废液。 （8）离心 把滤袋装在三足离心机转鼓内，通过放料管慢慢把醇沉沉淀加入滤袋内，离心结 束后，滤袋内的固体即为低分子肝素钙湿品。 产污：该工序离心脱水产生的废液。产污：该工序离心脱水产生的废液。 （9）干燥 把低分子肝素钙湿品装入干燥箱中不锈钢托盘，80、-0.096mpa 干燥，2 小时后 取出，过筛，继续干燥 610 小时。 （10）稀配过滤 将制成的肝素钙原料药与注射用水按照一定的比例稀释配制，并过滤去除杂质后， 待灌装。 （11）灌装 a.从瓶子库、胶塞库送来的西林瓶、胶塞，经拆包清洁处理后，送至理瓶、理塞 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 8 间经洗瓶、洗塞、灭菌至灌装间。从铝盖库送来的铝盖经外清处理后，经气闸进入洗 盖间进行清洗灭菌烘干，合格的铝盖送入轧盖间待用。 b.根据工艺要求，在冷藏浓配罐中加入适量的稀释液，温度保持在 28，经微孔 过滤器精滤合格后进入冷藏稀配罐，加入稀释液进行定量、稀配，测含量、ph 值，再 经微孔过滤器过滤除菌，再送到灌装机进行自动定量灌装、加塞、轧盖。 产污：该环节产生瓶外清洗废水。产污：该环节产生瓶外清洗废水。 （12）灯检、包装入库 在轧盖、瓶外清洗后进行灯检，灯检合格后进行待检，待检时间为 30 天，待检温 度为 20以下。待检合格后进入包装间进行贴签、自动装盒、装箱、捆扎后成品入冷 藏库存放。灯检不合格的产品经固定容器暂存后，定期交由有资质的单位处置。 低分子肝素钙注射液具体生产工艺流程见图 3.2-3。 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 9 搅拌溶解 离子交换 裂解反应 （温度22） 还原反应 中和、微滤 纳虑转钙 醇沉 离心 干燥 稀配过滤 灌装 检定 压塞、扎盖 灯检 包装入库 纯化水 肝素钠 732型阳离子交换树脂 滴加亚硝酸钠溶液 30%氢氧化钠溶液、硼氢 化钠溶液、氯化钙溶液 6mol/l盐酸溶液 废弃树脂 氮气、一氧化 氮、二氧化氮 氯化钙溶液 无水乙醇 无水乙醇 醇沉废液（主要成 分：c2h5oh、 cacl、nacl） 低分子肝素 钙 注射用水 不合格品 低分子肝素 钙注射液 热风循环烘箱 （电加热） 热风、80 东莞市安德 宝医疗废物 环保处理有 限公司 废气 交有资质的危险 废物单位处置 氢气 废气 1年更换一次、20kg/a 水蒸汽 西林瓶、注射水 灭菌、 干燥 包装容器 清洗废水 铝盖、胶塞、注射水 去厂区 污水处 理站治 理 洗涤 灭菌、 干燥 洗涤 5t/h蒸汽锅炉 蒸汽 瓶外清洗废水 调配至相应合格 浓度 不合格品 图图 3.2-3 低分子肝素钙注射液生产工艺流程图低分子肝素钙注射液生产工艺流程图 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 10 1.3.项目选址合法性分析项目选址合法性分析 1.3.1. 与国家产业政策符合性分析与国家产业政策符合性分析 本项目产品主要为重组人促红素注射液和低分子肝素钙注射液等，根据最新颁布 的产业结构调整指导目录(2011 本)，医药工业中属于鼓励类的行业之一为：“现代 生物技术药物、重大传染病防治疫苗和药物、新型诊断试剂的开发和生产，大规模细 胞培养和纯化技术、大规模药用多肽和核酸合成、发酵、纯化技术开发和应用，采用 现代生物技术改造传统生产工艺。”则本项目所生产的肾性贫血治疗一线用药重组 人红细胞生成素属于国家重点的药物，且采用大规模细胞培养、纯化技术，符合产 业结构调整指导目录（2011 本） “鼓励类”产品。 项目生产的产品rhepo 属于高新技术产品，符合我国产业发展计划和国家生物医 药产业基地总体发展规划要求。 因此，本项目是符合国家产业政策的。 1.3.2. 与广东省产业政策符合性分析与广东省产业政策符合性分析 根据最新颁布的广东省产业结构调整目录2007年本，医药行业中属于鼓励类 的项目有医药生物工程新技术、新产品开发、新型药物制剂技术开发与应用、大规模 药用多肽和核酸合成、发酵生产、纯化技术开发和应用。 本项目生产的重组人促红素注射液属于国家级二类新药，由高效表达人红细胞生 成素（简称人促红素）基因的中国仓鼠卵巢(cho)细胞，经细胞培养、分离和高度纯化 后制成，属于基因工程重组产品，因此本项目符合广东省产业政策。 1.3.3. 与东莞市产业政策符合性分析与东莞市产业政策符合性分析 东莞市产业结构调整规划（20082017）东府20095 号文件中指出，东莞 市产业结构调整的方向和重点之一有积极培育生物医药等潜力产业，在生物医药产业 方面加强引进与研发创新，大力推动生物工程和医药产业，加快生物技术在医药领域 的应用。研制开发新型、优势化学原料药及其制剂，开发推广单克隆抗体和基因工程 抗体药物。 本项目生产的重组人促红素注射液是利用基因工程技术将人的红细胞生成素基因 转入哺乳动物细胞内,高效表达的能刺激红细胞生成的糖蛋白激素，属于基因工程这项 生物技术在医药领域的应用成果。低分子肝素钙注射液则是由肝素盐经化学解聚而得 的硫酸氨基葡聚糖钙，属于优势化学原料药，因此本项目与东莞市产业政策是相符的。 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 11 1.3.4. 与国家生物制药发展规划相容性分析与国家生物制药发展规划相容性分析 根据生物制药“十二五”发展规划，规划指出重点发展创新药物，改造药物大 品种，完善新药创制与中药现代化技术平台，围绕艾滋病、病毒性肝炎、结核病等重 大传染病，突破临床诊断、预测预警、疫苗研发和临床救治等关键技术，研制新型诊 断试剂和新型疫苗，针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病等 重大非感染性疾病，研制治疗性疫苗和抗体药物。还要重点发展体外诊断仪器设备与 试剂以及生物医用材料前沿高端产品。 而本项目所生产的重组人红细胞生成素属于肾性贫血治疗一线用药，为国家重点 药物，符合生物制药“十二五”发展规划的要求。 1.3.5. 与广东省生物医药产业发展规划相容性分析与广东省生物医药产业发展规划相容性分析 广东省生物医药产业发展“十二五“规划 （征求意见稿）中指出，广东省生物医 药产业发展重点有提升生物技术药物规模化生产能力；着力解决大规模哺乳动物细胞 培养技术、抗体药物人源化和人源性抗体关键技术及药物制备关键技术等制约生物技 术药物研究开发的瓶颈技术并推进其产业化；重点开发具有我国自主知识产权的单抗 药物、靶向药物、治疗性疫苗、多肽药物等生物技术新药；大力推进高效、安全创新 化学药物产业化发展。 本项目生产的重组人促红素注射液是哺乳动物细胞培养技术产业化成果，生物技 术新药中的多肽药物，而低分子肝素钙注射液为高效、安全的化学药物，属于广东省 生物医药产业发展重点，因此本项目与与广东省生物医药产业发展规划是相符的。 1.3.6. 厂址区域环境质量相容性分析厂址区域环境质量相容性分析 由本次评价的现状监测结果可见：地表水水质监测因子中除 ph 和 ss，其余监测 因子均超出了 gb3838-2002 类标准；地下水所有监测因子均达到 gb/t14848-93级 标准；各大气监测点中的各监测因子均能达到环境空气质量标准 （gb3095-2012） 二级标准要求，表明该区域大气环境质量良好；厂区选址及各边界监测点声环境质量 均可达到声环境质量标准(gb3096-2008)2 类标准要求，表明项目所在地声环境质 量良好；各土壤监测点的各监测因子均能达到土壤环境标准(gb15618-1995)中的 二级标准。 根据工程分析确定的污染物排放源强，进行的项目大气、声环境影响预测以及废 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 12 水排放对松山湖南部污水处理厂的影响分析结果表明，本项目对附近的水环境、大气 环境、声环境及环境敏感点的影响不大。通过上述分析，本项目的厂址选择，从环保 角度而言是合理的。 1.3.7. 结论结论 综上所述，本项目的建设符合国家及地方产业政策；选址符合省、市及地区环境 保护规划；符合所在地土地利用规划及城市总体规划；符合饮用水源水质保护条例； 符合行业发展规划；符合园区规划及环保要求；且对附近的水环境、大气环境、声环 境及环境敏感点影响不大；因此本项目的建设及选址具有规划的合理性和环境可行性。 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 13 2. 环境质量现状调查与评价环境质量现状调查与评价 2.1.环境空气质量环境空气质量 环境空气质量现状监测与评价表明，评价范围内 4 个监测点的 so2、no2连续 7 天小时平均浓度超标率为 0，均可满足环境空气质量标准(gb3095-2012) 的二级标 准要求；so2、no2、pm10、tsp 连续 7 天的日均浓度超标率为 0，可满足环境空气 质量标准(gb3095-2012)的二级标准要求。总体而言，评价区环境空气符合环境空 气质量标准(gb3095-2012)的二级标准，质量良好。 2.2.地表水环境地表水环境 本次地表水环境质量监测中，1#、2#和 3#水环境监测断面除 ph 和 ss，其余监测 因子均超出了 gb3838-2002 类标准，主要是河流两岸的居民生活污水随意排放所致， 随着松山湖南部污水处理厂的运行及管网收集污水规模的扩大，区域污水经收集后处 理达标排放，将减轻寒溪水的污染负荷，有利于寒溪水水质的改善。 2.3.地下水环境地下水环境 本项目各监测点中的挥发性酚、六价铬、镉、阴离子合成洗涤剂、总大肠菌群等 五项指标的检出率为 0，其余指标的检出率均为 100%，除 ph 在 4#和 5#监测点存在略 偏酸性超标外，所有检出因子的浓度值均符合地下水质量标准 （gb/t14848-93）的 级标准，说明项目选址附近的地下水环境一般。 2.4.噪声环境噪声环境 由监测结果可知，除建设项目西边界昼夜出现超标外（主要受莞深高速及畅园路 影响） ，其余各边界监测点声环境质量均可达到声环境质量标准(gb3096-2008) 2 类标准（昼间60db(a)，夜间50db(a)，项目所在地声环境质量良好。 2.5.土壤环境土壤环境 本项目选址地块土壤的监测结果均在标准范围内，环境质量现状良好。 松山湖生物药品研发及产业化项目环境影响报告书简本 14 2.6.建设项目环境影响评价范围建设项目环境影响评价范围 本次评价范围主要依据项目影响环境的特点，所在地区特征，以及环境功能要求 等确定。本项目各项环境要素的评价范围确定如下表。 表表 2.2-1 本项目环境影响评价范围本项目环境影响评价范围 评价因子评价因子评价范围评价范围 大气环境建设项目所在地为中心，半径为 2.5km 圆形区域 声环境建设项目厂区边界外 200m 包络线以内的区域 水环境松山湖南部污水处理厂排污口上游 500m 至下游 5000m 的范围，共计 5.5km 河段 地下水以项目厂址为中心，边长 3km 的正方形区域 生态环境生态环境