乐萌-急诊ICU20100816(配解说词).ppt

解除呼吸抑制的 一线用药 呼吸窘迫综合症 呼吸衰竭 心肺功能衰竭 中枢性肺水肿 呼吸抑制 低血氧症 高碳酸血症 解除呼吸抑制是急救的首要任务 昏迷 休克 死亡 呼吸抑制是导致病人死亡最直接的原因。 马新明, 急诊医学, 2000,9(4): 247-248 多种原因导致呼吸抑制 脑部神经 细胞受损 脊髓前角 细胞受损 气道受阻 胸壁和胸膜 结构破损 肺部病变 中枢抑制外周抑制 药物抑制 呼吸中枢 内啡肽-受体系统 介导中枢呼吸抑制的产生 u中枢呼吸抑制主要由受体介导。 吗啡、芬太尼等大多数阿片类药物主要与受体结合，产生呼吸抑 制作用。 - 内啡肽(-ep)是受体的内源性配体，是自身合成的具有阿片样作用的肽 类物质，平常主要以前阿黑皮素(pomc)的前体形式贮存于垂体中，在疼痛 等应激状态下机体过量释放-ep，作用于受体产生呼吸抑制作用。 u受体通过g蛋白介导，作用于延髓与控制呼吸节律有关的 神经元对呼吸产生影响。 shook je et al. am rev respir dis, 1990. 142(4): 895-909. 多种强烈应激时-ep过度释放 兴奋交感神经-肾上腺髓质系统(lc/ne) 和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(hpa) 大脑皮层、下丘 脑、垂体前叶、 纹状体、灰质、 外侧网状结构、 蓝斑、孤束核及 脊髓背角等大量 分泌-内啡肽 神经内分泌系统 急性中毒 严重感染 昏迷休克 脑创伤 脑卒中 连晓媛等, 国外医学生理病理科学与临床分册, 1998, 18(4) 中毒患者血浆-ep是正常人的2倍 研究表明：应激情况下患者血浆-ep含量明显升高，且中毒程度与-ep 含量成正比。 中华急诊医学杂志,2002,11(6):407-409 0 50 100 150 200 250 对照组 农药中毒患者-ep含量(pg/ml) 107.4 * 202 轻度组中度组重度组 * 207.1 * 227.1 *p0.05 脑损伤患者脑脊液中-ep急剧上升 李云辉, 易声禹等. 中国急救医学，1992，12（4） *p0.01 0 5 10 15 对照组 颅脑损伤24h后患者脑脊液中 -ep含量(pg/ml) 2.79 脑损伤组 * 14.78 例数 -ep (pg/ml) pao2 (mmhg) paco2 (mmhg) 呼衰组1330.2714.0250.239.2254.66.8 非呼衰组1319.228.7680.2310.1334.67.8 p值0.050.050.05 过量-ep是一种内源性呼吸抑制剂 顾勤等. 中国急救医学，1998，18(4):22-23 研究表明：呼衰组-ep值显著高于非呼衰组，呼衰组血浆-ep值 与pao2呈负相关，与paco2呈正相关。 过量-ep导致呼吸抑制的产生 动物试验表明：给清醒狗鞘内注射10nm -ep，可 引起呼吸频率(rr)和潮气量(vt)等明显降低，使co2 所引起的通气反应减弱，产生呼吸抑制。 santiago, j appl phsiol, 1985, 59: 1675 乐萌(阿片受体拮抗剂) “占位效应”竞争性阻止并取代过量阿片类物质与受体结合。 呼吸中枢 （延髓、脑桥） -内啡肽 外源性阿片物质 shook je, et al. am rev respir dis, 1990 ,142(4)：895-909. 乐萌阻断过量-ep的呼吸抑制作用 抑制 效应 呼吸抑制 阿片受体拮抗剂的发展历程 1806 阿片受体激动剂，是阿片受体拮抗剂的发展基础 从阿片中提取出五元环结构活性成分吗啡， 之后研发出一系列麻醉镇痛药，主要作用于受体。 1963 传统阿片受体拮抗剂(仅作用于受体) 纳洛酮，广泛用于解除呼吸抑制，麻醉催醒。 全新一代阿片受体拮抗剂 纳美芬，由biotie公司revex在美国上市。 1995 纳美芬由成都百舜与成都天台山 以商品名乐萌在国内首家上市。 2008 传统阿片受体拮抗剂 纳洛酮应用至今得到广泛认可 中华医学会将纳洛酮列为急症必备药。 中华医学会急诊医学学会复苏学专业组将纳洛酮列入 心肺复苏用药指南。 纳洛酮大大缩短清醒时间 p 大量研究表明：纳洛酮用于各类急性中毒时恢复自主呼吸，疗效显著。 0 10 20 30 40 治疗安定中毒 平均清醒时间(min) 36.4 * 12.3 *p0.01 常规组纳洛酮组 0 100 200 300 治疗乙醇中毒 平均清醒时间(min) 300 * 30 *p0.01 常规组纳洛酮组 中国医师杂志, 2000, 2(6):381-382. 纳洛酮应用至今也存在较多问题 药物半衰期 吗啡3 小时 芬太尼3.7小时 舒芬太尼3小时 喷他佐辛2小时 哌替啶3-4 小时 氯胺酮2-3小时 曲马多6小时 布托啡诺4-7小时 丁丙诺啡3小时 美沙酮7.6小时 纳洛酮1小时 p纳洛酮作用持续时间较阿片类物 质短，待中毒患者清醒后应再持续 给予24-48h，过早停药有可能再度 出现病情反复。 p因此，纳洛酮短时效限制了它解 除阿片类物质过量的应用，需持续 滴注或用输液泵连续输注或多次间 隔给药，增加了抢救的难度。 the journal of emergency medicine,1998,16(3): 471-475, 马新明, 急诊医学, 2000,9(4): 247-248 作用不够强，作用时间短，使用不方便. 全新一代阿片受体拮抗剂-乐萌 (美国医院药师联合会(ashp)推荐的纳洛酮替代品) 强效的阿片受体拮抗剂1 优越的药代动力学性质2 良好的安全性3 显著的临床疗效4 与纳洛酮具有相同的主环结构，但2个取代基的不同也决 定了它具有必然取代纳洛酮的特点。 纳洛酮纳洛酮乐萌乐萌 纳洛酮的结构优化物 解除呼吸抑制作用比纳洛酮强4倍 mary em等采用同位素示踪法测定纳 洛酮和乐萌与标记后的阿片受体激动剂 竞争性结合阿片受体的半数抑制浓度 (ic50)，并经过科学计算方法得出，乐 萌与受体的亲和力是纳洛酮的4倍。 ic50(nm) of opiate antagonists in binding to brain membranes 3h-dhm3h-ekc nalmefene 1.05.1 naloxone3.560 0 与受体的亲和力 纳洛酮 乐萌 1234560 1 4 michel me et al. meth and find clin pharmacol ( (实验与临床药理学方法与成果), 1985;7(4):175-177 神经保护作用比纳洛酮强28倍 乐萌与受体的亲和力是纳洛酮28倍(受体是介导神经损伤的主要阿片受体) ，具有显著的神经保护作用，可预防中枢或周围神经的器质病变加重呼吸 抑制的程度。 而纳洛酮常规拮抗受体剂量只能作用于受体，对受体作用较弱，无神 经保护作用。 与受体的亲和力 纳洛酮 乐萌 510152025300 1 28 michel me et al. meth and find clin pharmacol ( (实验与临床药理学方法与成果), 1985;7(4):175-177 全新一代阿片受体拮抗剂-乐萌 (美国医院药师联合会(ashp)推荐的纳洛酮替代品) 强效的阿片受体拮抗剂1 优越的药代动力学性质2 良好的安全性3 显著的临床疗效4 迅速解除呼吸中枢抑制 恢复自主呼吸 任爱国等,国外医学药学分册,1996,23(4):243-244 脂溶性高，分子量小(375.9)。 分布迅速，给药后迅速透过血 脑屏障。 2min2min起效，5min5min内达血药浓 度峰值，可阻断80%80%以上的大脑 阿片受体。 j nucl med, 1997, 38: 1726-1731 5 10 15 1.31 * 10.9 纳洛酮乐萌 血浆消除半衰期(h) *p0.05 0 大脑阿片受体上的 消除半衰期(h) 10 20 30 2.0 * 28.7 纳洛酮乐萌 *p0.05 0 u血浆消除半衰期是纳洛酮的10倍 u在大脑阿片受体上的消除半衰期是纳洛酮的14倍 半衰期长，作用时间持久 减轻病人痛苦减轻病人痛苦 减少治疗费用减少治疗费用 用药更方便用药更方便 日给药次数少 完全避免纳洛酮的反复给药问题 乐萌单次给药可长时效逆转阿片类物质中毒，避免了纳洛酮需反复给药 或用输液泵连续输注的缺点，把药物通道留出来给其它药物，便于临床 使用。 纳洛酮乐萌 4 8 12 12次以上 1-2次 2 0 6 10 日给药次数 全新一代阿片受体拮抗剂-乐萌 (美国医院药师联合会(ashp)推荐的纳洛酮替代品) 强效的阿片受体拮抗剂1 优越的药代动力学性质2 良好的安全性3 显著的临床疗效4 与纳洛酮一样安全 【药理作用】 与纳洛酮相同，都是纯阿片受体拮抗剂，无阿片激动活性，不产生耐 受性、依赖性。 在无阿片激动剂存在时给予纳美芬未见药理学作用。 【不良反应】 给予健康志愿者推荐剂量的15倍以上，也只产生头沉、视力模糊、讲 话费力等轻度不良反应。 【药物过量】 对健康志愿者静注24mg纳美芬不会产生严重不良反应。 摘自乐萌原版说明书 特殊人群用药安全 【儿童用药】 可用于新生儿的复苏 【老年用药】 可安全用于老年患者。 l 静注1mg乐萌后，年轻组(19-32岁)和老年组(62-80岁)在血浆清除率或半衰 期上无显著性差异。 全新一代阿片受体拮抗剂-乐萌 (美国医院药师联合会(ashp)推荐的纳洛酮替代品) 强效的阿片受体拮抗剂1 优越的药代动力学性质2 良好的安全性 3 显著的临床疗效4 研究表明：采用0.2mg乐萌静脉推注可显著增强感染性休克患者的动脉 压、心排血量和排尿量，并显著降低心率。 中国危重病急救医学2010年6月第22卷第6期: 351-353 乐萌可有效治疗感染性休克 时间 时间 时间时间 乐萌组生理盐水组 研究表明：采用0.2mg乐萌静脉推注可显著降低感染性休克患者的 apache评分，并降低28d死亡率。 中国危重病急救医学2010年6月第22卷第6期: 351-353 乐萌可有效治疗感染性休克 10% 20% 30% 20% 生理盐水组乐萌组 28d病死率 0% 40% 40% *p0.05 apache评分 5 10 20 20.6 * 16.1 治疗前治疗后 0 15 2522.9 21.7 乐萌组生理盐水组 apache：急性生理学与慢性健康状况评分系统 结论： 乐萌可显著改善休克时的血流动力学指标，提高动脉 血压，增加心排血量及组织灌注，改善微循环，减轻时组织 缺血缺氧性损害，从而对休克后心肾功能损害起到了一定的 防治作用，同时降低了死亡率。 中国危重病急救医学2010年6月第22卷第6期: 351-353 乐萌可有效治疗感染性休克 急诊科、急诊科、icuicu：昏迷、中毒、休克、术后呼吸昏迷、中毒、休克、术后呼吸 维护、急性颅脑损伤、脊髓损伤、脑血管意外等维护、急性颅脑损伤、脊髓损伤、脑血管意外等 合并呼吸抑制、意识障碍性疾病、神经功能损毁合并呼吸抑制、意识障碍性疾病、神经功能损毁 性疾病、新生儿窒息；性疾病、新生儿窒息； 广泛的临床应用 产品基本信息 通用名盐酸纳美芬注射液 商品名乐萌 批准文号h20080645 规格/包装 1ml:0.1mg，硼硅玻璃安瓿 1支/盒，120支/件 生产厂家成都天台山制药有限公司 用法用量 一般为静注，也可肌注或皮下注射。 已知或疑似阿片类物质中毒的急救：(急诊科、icu) 初始剂量0.5mg/70kg，如有必要2-5min后给予第2个相同剂量。 总剂量可达1.5mg/70kg。 1摘自fda所