软胶囊生产基本知.ppt

软胶囊生产基本知识 培训的目的 1、加强大家对软胶囊产品及加工工艺 过程的了解。 2、帮助大家解决软胶囊生产过程中出 现的问题，提高软胶囊产品的质量。 内容 1、软胶囊定义 2、软胶囊的特点 3、软胶囊的发展史 4、软胶囊的制备及工艺 4.1、软胶囊的配方设计 4.2、软胶囊的设备及应用 4.3、软胶囊的生产工艺过程 4.4、影响软胶囊的因素 4.5、生产过程的控制及测定指标 5、软胶囊存在的问题 6、软胶囊的检测 软胶囊定义 软胶囊是继片、针剂后发展起来的一种新 剂型，系将油状药物、药物溶液或药物混 悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包 封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封 胶囊，可用滴制法或压制法制备。软胶囊 囊材是用明胶、甘油、增塑剂、防腐剂、 遮光剂、色素和其它适宜的药用材料制成 。其大小与形态有多种，有球形、椭圆形 、长方形及筒形等，可根据需要制成内服 或外用的不同品种。 软胶囊的特点 、 整洁美观、容易吞服、可掩盖药物的不适恶臭气味。 、 装量均匀准确，溶液装量精度可达1，尤适合装药效强、 过量后副作用大的药物。 、 软胶囊完全密封，其厚度可防氧进入，故对挥发性药物或遇 空气容易变质的药物可以提高其稳定性，并使药物具有更长的存储 期。 、 适合难以压片或贮存中会变形的低熔点固体药物。 、 可提高药物的生物利用度。 、 可做成肠溶性软胶囊及缓释制剂。 、 若是油状药物，还可省去吸收、固化等技术处理，可有效避 免油状药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油性药物最适宜的剂型 。 、 此外，低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物、不良苦味 及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药 物也适合制成软胶囊。 软胶囊的发展史 约十八世纪三十年代，法国药剂师 Mothesh和 DuBlanc发明了软胶囊 剂型。 基本到十九世纪，软胶囊制备与技术正式提出和出现，那是平 模式软胶囊机的发明并应用。 1933年Robert P.Scherer 发明了滚模式全自动软胶囊机。 我国第一部软胶囊机是由北京航天工业部十五研究所和上海延安制药 厂测绘研制，北京航天工业部十五研究所率先制造出国产 RJNJ 2型滚 模式全自动软胶囊机， 90年代后我国软胶囊事业得到迅猛发展，制备设备和制备软胶囊的企 业像雨后春笋，快速增加，软胶囊的生产企业几乎遍布全国各地。软 胶囊剂品种已发展到40多个，出现了历史上罕见的“软胶囊热”。 1995年。当时英国Bioprogress工业公司的两位科研人员在开发可溶性 的防水尿布与卫生巾新材料过程中意外发现了一种新材料，他们将其 命名为“X胶”（英文名“Xgel”）。试验结果表明，利用X胶加工的软胶 囊制剂外膜具有高弹性和坚韧性。更可喜的是，X胶可任意添加藻酸 酯、PVA或其它各种成分以便改变软胶囊外膜的物理性能（如加工成 水溶性，冷水可溶性以及非水溶性等外膜材料），而这一点恰恰是传 统明胶所无法比拟的优点。 Bioprogress公司经过3年多的探索与 研究终于在2007年成功地生产出第一批利用X胶生产的软胶囊 制剂“浴油软胶囊”。 X胶的问世被认为是20世纪末药用辅料工 业的一大新进展。它很有可能在不久的将来改变传统医药制剂业的面 貌。 软胶囊的制备及工艺 软胶囊的配方设计 软胶囊的组成 1、胶皮 2、药液 1、胶皮的成分 1、明胶 （基质） 2、甘油 （ 增塑剂或软化剂） 3、水 （溶剂） 4、尼泊金复合酯 （防腐剂） 5、二氧化钛 （遮蔽剂 ) 6、氧化铁红 （着色剂） 7、乙基香兰醛 （矫味剂） 8、富马酸 （崩解剂） 9、磷酸盐 （PH调节剂） 明胶 明胶为一种无味、无色（略带浅黄色）、半透明、坚硬的非晶态物，其不溶于 有机溶剂，它吸水性强、粘度高，明胶是肽分子聚合物质，是胶原蛋白质的水 解产物。它具有极其优良的物理性质，如胶冻力、亲和性、高度分散性、低粘 度特性、分散稳定性、持水性。被覆性、韧性及可逆性等，因此明胶是一种重 要的食品添加剂， 广泛用于医药、食品、纺织、印刷、印染、塑料、电子、 国防、航空,砂布砂纸、火柴、墨、橡胶填料、工艺品粘贴、木器家具、皮革 上光、染织上浆、冶金镀液、纸钞涂质、化妆发胶、等工业和部门中。 明胶在软胶囊上的应用 明胶是软胶囊壳的主要成分之一。明胶有A型和B型之分。A型明胶由猪皮 酸解而制成，其等电点在pH79之间。B型明胶是由动物骨粉和牛皮的碱 解而制成，其等电点在pH4.75.2之间。A型或B型明胶可单独使用，也可 将A和B型明胶混合制成粘度和凝胶强度适中的软胶囊壳。明胶在冷水中膨 胀而不溶解，水温在35以上即溶解成胶液，温度降低即成凝胶。其6.67 水溶液在60的粘度应为4.34.7mPa，12.5的水溶液在60的粘度应 为18.520.5mPa。若粘度低于要求方位，则软胶囊壳易于“皂化”。 若粘度过高则制成的软胶囊壳会过于粗糙。当明胶的粘度低时，可通过增加明 胶的量和减少水的量来调节软胶囊壳的配比而达到标准的生产条件，当明胶粘 度过高时，反之亦然。明胶的凝胶强度一般在150250Bloom之间。过低强度 明胶所需要低于常规的封口温度，干燥时间要长，所制成的软胶囊壳不坚硬， 而且发粘及表面无光泽。若强度过高，则需要高于常规的封口温度，干燥时间 缩短，制成的胶囊异常坚硬和易碎。当软胶囊药液吸湿性强时，应使用低粘度 高凝胶强度的明胶，并修改标准软胶囊的配方，使其中水的比例降低，从而使 药液不能从软胶囊壳吸收过多的水分，改善药物的化学和物理的稳定性。 增塑剂 软胶囊壳中常加入一个或两个增塑剂 ，常用的增塑剂为甘油、山梨醇、脱 水山梨醇。甘油为首选，山梨醇次之 。可通过调节增塑剂的量而改变软胶 囊壳的软硬度。 水 软胶囊壳中的水分是帮助软胶囊壳在 与胃肠道中的胃肠液接触时迅速崩解 。 软胶囊壳的弹性和硬度的影响因素 软胶囊壳的弹性大小取决于明胶，增塑剂和水三者之间的重量比。而明胶 与增塑剂的重量比决定软胶囊壳的硬度。若软胶囊壳过软，胶囊就容易粘 连在一起，并在软胶囊表面形成污斑。 当干增塑剂的量和干明胶的量比为0.3比1时，软胶囊壳最硬，而当干增塑 剂的量和干明胶的量比为1.8比1时，软胶囊壳最软。通常当干增塑剂的量 和干明胶的量比为0.40.6比1时，同时水于干明胶的重量比为1比1时，软 胶囊壳的硬度最佳。在软胶囊壳的干燥过程中，水分失去后，增塑剂和明 胶在软胶囊壳中的百分比增加了，但增塑剂对明胶本身的比例未变。 通常增塑剂和明胶的比为0.30.5比1，制成的软胶囊壳适用于药液为油脂 的软胶囊。若增塑剂和明胶的比为0.40.6比1，制成的软胶囊壳适用于药 液为油脂和表活剂混合液为基质的软胶囊，若增塑剂和明胶的比为0.61 比1，制成的软胶囊壳适用于药液为与水混溶的溶液为基质的软胶囊。阴道 用软胶囊由于软胶囊壳的熔点很重要，因此，它要求增塑剂与明胶之比为 1.5比1。 软胶囊壳脆碎化的影响因素 当药液具有吸湿性时，药液不断从软胶囊壳中吸收水分，导致软胶囊壳变 硬变脆。同时当软胶囊壳中的部分增塑剂溶于药液时，软胶囊壳中增塑剂 与明胶的比例减小，软胶囊里硬度增加，导致脆碎度增加。当软胶囊壳失 去弹性后，其对机械碰撞的缓冲力降低，因此，在运输和携带时常常发现 胶囊的破碎。 为了避免软胶囊壳的脆碎化，除增塑剂甘油外，再加一定比例（515） 的混合增塑剂。同时药液中也可加入适量的甘油，山梨醇或丙二醇。 混合增塑剂 D山梨醇 2546 脱水山梨醇 2030 甘露糖醇 510 麦芽糖 1015 水 1320 稳定性研究发现：没加混合增塑剂在25、30、40储存三个月后软胶囊变硬 并易脆碎化。在加了7%含量的混合增塑剂后软胶囊分别在25、30、40中 储存3个月后，软胶囊壳硬度无明显变化。 水分与干明胶比例对软胶囊成丸也息息相关，水分少则胶液粘，难于在胶 轮上摊铺成型致使制丸速度慢。水分太多难于在胶轮上摊铺成型或缺乏弹 性和凝冻能力，制丸速度同样也会慢，易出现异性丸和漏油情况；且网胶 带容易融断及喷体温度可调范围非常窄。一般干明胶：水=100：100，但随 着工艺（化胶温度、时间及真空度）及设备不同，甚至不同产品，也必须 对工艺及配比作出相应调整。 防腐剂 在配方中应加入防腐剂，以抑制细菌的生长。 常用防腐剂：1.羟苯甲酸甲酯 常用量：0.0150.2 2.羟基苯甲酸丙酯 常用量：0.010.02 3.苯甲酸钠 常用量：0.020.5 在配药液或胶液添加添加剂时应考虑避免与胶皮相溶或发生反应；酸、胺、 碱和水溶性重金属盐类等应避免。它们能比较强烈或明显的改变软胶囊的 许多特征特性类原因（包括水解、溶化和变性）。 药液的配方组成 1、共溶剂（助溶剂）：甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸 乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、聚乙 烯吡咯烷酮、聚乙二醇200600、二甲基异山梨醇、羟丙甲基纤维素、甘 油、丙二醇、乙醇； 2、表面活性剂： 1.有低HLB值的表活剂是亲脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活剂是亲 水性的，在水中的溶解度大。 HLB：13 消泡剂 HLB：36 W/O型乳化剂 HLB：79 润湿剂 HLB：818 O/W乳化剂 HLB：1518 增溶剂 2亲水性表活剂（用量025）：HLB值大于10， 常用的亲水性表活剂有：吐温20、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢 化蓖麻油。 3亲油性表活剂（用量530）：HLB值小于10 亲油性表活剂在胃肠液中能产生细腻和均一的水包油的乳剂，而促进药物 快速和完全的吸收，亲油性表活剂本身很难与药物的油溶液相混溶。 常用的亲油性表活剂有：司盘20、司盘60、司盘80、Crodet04（聚氧乙烯 月桂酸）、Cithrol 2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。 4对于混合表活剂来说，其HLB值可由各组成表活剂的HLB值相加得出，即 HLB值具有加合性。 3、抗氧化剂：长链的不饱和脂肪酸极易氧化，同时与其相容的药物也容易被氧化，因此 ，在油类混合液中，应添加油溶性的抗氧化剂。抗氧化剂的常用量为0.010.15。 a) Butylated hydroxyanisole（BHA）最大用量：0.02 b) 维生素E 用量：0.0010.05 c) Butylated hydroxytolune（BHT）最大用量：0.02 d) 培酸丙酯（Propyl gallate）用量：0.010.1 4、混悬稳定剂 常用混悬稳定剂及其常用浓度如下 品 名油基质浓度品 名非油基质浓度 蜂蜡5PEG4000115 固体石蜡5PEG6000115 混合蜡1030固体非离子表活剂10 单硬脂酸铝35固体乙二醇脂类10 乙基纤维素100cps510乙酰单油酸酯5 油质药液 软胶囊油质药液的成分组成： 脂溶性药物、油类（植物油或脂肪酸）、助溶剂、表面活性剂、防腐剂。 油质填充药液的物理性质 粘度不能太高，要保证药液在35时易于流动（生产时易泵出） 含水量不能过高（最佳为34） 密度（用于脱气控制的指标） PH（范围在3.07.5） 药物的均匀性 软胶囊中药物溶媒的选择 1、常用与水不溶性的油类 精练的植物油：包括分馏的可可油（Migylol812和813）和纯化的花生油 常用的植物油如下： a) 分馏的可可油（Migylol812和813） b) 纯化的花生油 花生油在10左右呈现絮状，然后凝固成膏状。因此在选择花生油作为溶 剂时，应考虑这一因素。 c) 大豆油 大豆油是常选用的长链脂肪酸三甘油酯的油，而常用的Migylol 812则是中 链脂肪酸三甘油酯的油。若将长链和中链脂肪酸三甘油酯的油混合用，有 时能达到很好的效果。 d) 玉米油 e) 向日葵子油 f) 橄榄油 g) 棕榈油 h) 菜籽油 i) 芝麻油 j) 棉籽油 k) 蓖麻油 l) 薄荷油 中级脂肪酸甘油酯 常用的合成油： 中长链的甘油三酯或甘油二酯，常用的为葵酸和辛酸的甘油三酯。 脂肪酸 常用的脂肪酸： a）油酸 b）亚麻酸 c）亚油酸 d）硬脂酸（18C） e）月桂酸（12C） 2、与水互溶的溶媒 聚乙二醇（PEG200600） 丙二醇（PG） 乙醇（99.5） 甘油 非离子表面活性剂 软胶囊药液的测定 溶解性测定 将配好的药液放入0、5、25和40环境中观察7天时间，看有无沉淀 和浑浊生成，并测定药物的含量变化。 目测检查 将0.2ml的药液加到含有300ml水的烧杯中，将水浴温度调到37,用磁棒缓 慢搅拌溶液。当观察到油滴在水中均匀分散，并生成奶状的乳液，该配方 则为好配方。若很难生成乳滴或在停止搅拌后油滴变大，或有分层出现， 则该配方中各组分比例不佳，需要重新配比。所有观察重复两遍，以保证 其重现性。 乳滴粒度 在37下，以200rmp搅拌60分钟，取样测定溶液中油滴的大小。粒度最佳 范围为：100250nm。或将10微升的油液加入10毫升的水中，然后测定水 溶液中油滴的粒度。 初步的加速稳定性试验 A 将药液和空白液密封后平行放置于60或80烘箱中，于一周和两周时取 样测定药物含量的变化及空白液的变化。 B 将药液和空白液平行置于紫外光下一段时间，然后测定药物含量及空白 液的变化。 C 将药液和空白液开口平行放置于40和75相对湿度的恒温恒湿箱中， 于1周，2周，3周和4周取样测定药物含量和空白液的变化。 药物与明胶的相容性测定 A 将药物和明胶的混合液密封后置于60或80烘箱中，于一周和两周时取 样测定药物含量的变化及降解产物变化。 B 将药物和明胶的混合液密封后置于40和75相对湿度的烘箱中，于一 月和三月时取样测定药物含量的变化及降解产物变化。 注意事项 1.通常药物可能吸水，往往会引起软胶囊壳中水分发生变化，若药物是亲水性 的，应使药物保持5的水。 药液中含水分超过20或含低分子量与水互相混溶的溶剂，如：丙二醇 、甘油、乙醇、丙酮、胺、酸及脂类等，均能使软胶囊软化或溶解，因 此药液若含有大量的以上溶剂，则不宜制成软胶囊。 药液的pH应控制在2.57.5之间，否则软胶囊在储存期间可因明胶的酸 水解而泄漏。弱碱性可使明胶变性而影响软胶囊的崩解。 软胶囊的原料明胶中铁含量不能超过0.0015，以免对铁敏感的药物产 生变质。 2.在使用PEG作为药物溶媒时，由于PEG吸收软胶囊壳中的水分而使软胶囊 变硬。但在PEG溶液中加入510的甘油或丙二醇可使PEG对胶囊壳的吸 水作用得到改善。在制备硝苯地平软胶囊时，若只用PEG400为溶媒，软胶 囊壳在储存时会缩水而塑化，很难崩解。若加入少量的甘油或丙二醇，则 胶壳的塑化得到改善，其崩解时间符合要求。 3.难溶于水的药物用油溶解后，加入表面活性剂制成软胶囊。其中的药物 是以分子状态溶于油中，在体内油相因表活剂的作用，自发形成乳剂，经 淋巴进入血液，不受首过效应的影响，因而产生较高的生物利用度。吐温 80等含聚氧乙烯的表活剂，有溶解红细胞膜产生溶血作用的缺点，因此 应控制其浓度，或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表活剂。 4.药物可做成混悬液后再制成软胶囊，但药物粉末至少过80目筛。混悬液 的分散介质常用植物油或PEG400，还应加入助悬剂。 软胶囊混悬药液的配方设计 对有些药物可制成混悬剂后再装入软 胶囊。混悬液所用液体基质为植物油 ，脂肪，矿物油，蜡，硅油，乙氧基 化的植物油和蜡，非离子表活剂，水 溶性糖溶液，聚乙二醇，三醋酸甘油 酯，醋酸丙稀，具有16个碳的脂肪 醇，多元醇，PVP溶液和多糖溶液。 助悬剂 常用的助悬剂为：可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯， PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，Carbomer934，氢化棕榈油 ，氢化蓖麻油，羟甲纤维素，75麦芽糖浆，吐温80，羧甲基纤维素。 混悬药液应具有良好的流动性，以及物理和化学稳定性。软胶囊的容积要 求尽量小，当混悬药液制成软胶囊时，所需胶囊的大小可用“基质吸附率” 来表示，即1克固体药物制成填充软胶囊的混悬液时所需的液体基质的克数 。影响固体药物基质吸附率的因素有药物粒度大小、晶型、密度、含水量 、亲油性和亲水性。 基质吸附率基质重/固体药物重 基质吸附率可通过测定混悬液的比重而得到。将药液压磨或匀浆制成混悬 液后，用真空脱气，测定混悬液的比重。所测混悬液的倒数即该混悬液的 基质吸附率。混悬液的基质吸附率越低，其比重越大，则胶囊的体积就越 大。 润湿剂 对于乙二醇和非离子型基质，很少需要加润湿剂，但对植物油基质，不加润湿剂就不 能使药物固体完全润湿。在油中含23大豆磷脂是最理想的润湿剂。 混悬稳定剂 配方设计时还应考虑加入混悬稳定剂，以防止混悬固体沉淀并保持其均匀。常用混悬 稳定剂及其常用浓度如下： 品 名油基质浓度品 名非油基质浓度 蜂蜡5PEG4000115 固体石蜡5PEG6000115 混合蜡1030固体非离子表活剂10 单硬脂酸铝35固体乙二醇脂类10 乙基纤维素 100cps 510乙酰单油酸酯5 软胶囊设备及应用 主要特点： 两侧胶膜直线传递，无需调整，生产稳定。 控制方式：各分系统独立控制，协调匹配，方便调整。 滚模加压方式：气动加压，数字显示，直观简洁。 滚模调整：免对线设计，简化操作，避免人为误差。 注射体升降方式：电动自锁，安全可靠。 供料泵：免调节设计，方便安装，避免人为误差；全部滚动轴承设计，延长 使用寿命。 供料泵导向：滚珠导轨（数控机床专用技术）。 主机噪音控制：低噪音设计，最高转速与最低转速时噪音无增加，改善工作 环境。 主机润滑：独立润滑，润滑油用量5L/次（建议6个月换1次）。 胶膜润滑油用量：4L/24h，基本无油压丸，降低生产成本，工作环境整洁 。 HSR-250软胶囊主机 免溶剂清洗：多数软胶囊无需酒精、乙醚等清洗，避免溶剂对胶囊的损伤（印 字软胶囊除外）。 胶膜控制：胶膜厚度精密调整，独立展布控制，适应各种胶液与模具，达到胶 液利用率最大化。 胶膜冷却方式：自控水冷，风平衡，设备自带。 胶囊快速定型：独特的送风装置，降低了出囊区域的局部温度，便于胶囊定型 。 控温料斗：精确控温，自动液位控制，适用各种物料需求（标准配置）。 人性化设计，便于操作： a)模具与模具轴匹配设计，避免了模具装卸过程中受到损坏； b)专用注射体组装工装，装卸过程中保护注射体不受损坏，并降低了操作者的 劳动强度； c)模具底部出囊区域加装照明灯，便于生产过程的质量检查。 d)所有日常维护部分均简化设计，方便快捷。 专业工业美学设计，使整机外型美观大方，简洁明了，爽心悦目。 干燥机 干燥机每节设有独立正反调向的变频驱动机构和鼓风机，单节成套，也可 多节组合使用，调节转笼的转向，正转时软胶囊留在本节转笼内进行干燥 ，反转时软胶囊自动传递至下一节转笼或排出。 主要用于软胶囊生产中的定型干燥，同时还可用于药品、食品、化工 等行业颗粒状物料的动态干燥。 主要特点： 独特的侧切送风系统使转笼物料受风均匀，加快干燥速度。 精心设计的送风管路保证无任何物品进入管路内部。 转笼独立的变频调速系统，可最大限度的满足不同品种产品、不同时间的 干燥需求。 转笼采用无油润滑结构，彻底避免了润滑油(脂)造成的污染，使得整机工 作过程中清洁卫生。 转笼采用最新设计机构，保证多节组合使用时物料传递的可靠性。 精确的设计与制造保证多节组合时方便拆装任何一节，而不影响其他各节 转笼的正常运转。 每节干燥机内置接盘，使得车间地面整洁，并可减少成品软胶囊的浪费。 每节可分别移动，快速组合，缩短设备维护时间，降低操作者的劳动强度 。 真空搅拌桶是一种控温水浴式加热搅拌桶，桶内可承受一定的正、负压力 。该桶结构紧凑，搅拌平稳、均匀，噪声低。桶体上自带温度控制组件及温 度指示表，操作简单。广泛适用于医药、食品及精细化工等行业，作为加热 均质设备。 主要特点： 全部采用不锈钢材料制成，完全符合GMP要求。 桶盖上设有进气接头、安全阀及压力表，并设有抽空口及高位出料口，工作 安全可靠。 桶体部分为三层结构，内层与中层之间为加热水套，中层与外层之间为高效 保温材料；桶盖为双层，内填高效保温材料，换热效率高，不影响环境温度 。 该桶特别适用于软胶囊试验生产中少量溶胶工艺，可溶胶、贮胶，并可通过 压力控制实现地面压力送胶。 真空搅拌桶 是一种智能温控水浴式加热三层夹套式全不锈钢贮存桶，桶内可承受一定 的正压力。该桶自带温度控制及显示单元，操作简单，控制精度高。广泛 适用于医药、食品及精细化工等行业，用于存放流体内容物。 主要特点： 全部采用不锈钢材料制成，完全符合GMP要求。 该桶具有温控装置，通过水浴进行加热，可精确控制桶内物料的温度。 该桶桶盖上有设有气体接头、压力表及安全阀，可通过压力控制实现物料 的地面供给，使得工作安全可靠。 出料口采用便于拆洗的结构方式。 桶体部分为三层结构，内层与中层之间为加热水套，中层与外层之间为高 效保温材料；桶盖为双层，内填高效保温材料，换热效率高，不影响环境 温度。 保温桶 化胶罐 HSZJ系列真空搅拌系统是由水（汽）浴式加热真空搅拌罐、缓冲罐和冷 凝罐为主体组成的均质设备，广泛适用于医药、食品及精细化工等行业。 在软胶囊生产中，HSZJ系列真空搅拌系统用于化胶工序。 HSZJ系列真空搅拌罐罐内可承受一定的正、负压力。罐体部分为三层 结构，内层与中层之间为加热介质层，可充入热水或蒸汽对罐内物料进行 加热，中层与外层之间充填高效保温材料，不影响环境温度。罐体采用不 锈钢制成，完全符合GMP要求。结构紧凑，搅拌平稳、均匀，噪声低。 冷凝缓冲罐 冷凝罐内部设有冷却列管，用于在抽 空时将热气（汽）冷凝并贮存，保护 真空泵不受损坏。 缓冲罐确保物料在抽真空时不进入 管道和真空泵内，避免真空系统失效 。 热水罐 用于提供化胶罐与配料罐的加热热源。 是带呼吸器的立式水罐，内置蒸汽盘管或一组直管，热交换原理加热水到 9296摄氏度，再用热水泵输送到溶胶罐夹层内加热罐内胶液，热交换后降 温的水再回到热水加热罐内，不断循环并不时补充热水罐内的水，以弥补 蒸发损失。 胶体磨 胶体磨的基本原理是流体或半流体物 料通过高速相对连动的定齿与动齿之 间，使物料受到强大的剪切力，磨擦 力及高频振动等作用，有效地被粉碎 、乳化、均质、温合，从而获得满意 的精细加工的产品。 软胶囊生产中胶体磨用于配料时均 质混合、粉碎细化物料，或用于溶胶 中配色混合。 传统的车盘干燥方式，将定型后的软胶囊置于托盘车上，放入晾丸间内晾 干至成品。 晾丸间采用水平层流送风，房间温度控制在30-35范围内，湿度控 制在25%以下，每个托盘放置软胶囊不超过2层，前2小时内翻丸4-5次，可 保证软胶囊丸型好、外观好，晾干时间在12-16小时可完全干燥。 干燥车盘广泛应用于软胶囊生产，可多品种同时干燥，且便于彻底清洁 。 软胶囊的生产工艺过程 内容物配制 1、搅拌混匀 配料比、温度、搅拌时间、物料的加入的先后顺序、物料的溶解方式 2、均浆乳化 乳化时间、乳化的粒度 3、脱气 真空度、时间、温度 影响因素： 1、粘度 2、粒度 3、均匀性和稳定度 软胶囊配方设计时的关键参数 最大载药量 药液的分散性 药液中的油脂的性质和用量 表活剂的性质 药物的释放速率 化胶 1）溶胶罐：溶胶罐具有加料斗，高效快速反转搅拌器，热水加热系统，真 空脱气系统和在位清洁循环系统。 溶胶能力： 单位容量 产量 250L 175200kg 500L 350400kg 750L 500600kg 1000L 700800kg 制备时间： 250500L 3045min 7501000L 4560min 溶胶温度：6575 原料要求：甘油85、山梨醇70、纯净水 制备： 将甘油（或和山梨醇）和部分的水加入罐中搅拌20分钟，缓慢的加 入明胶和剩下的水，不停搅拌25分钟。然后对明胶溶液进行真空脱气。 在明胶溶液中加入所需的色素和遮蔽剂，人工搅拌10分钟直至颜色均匀 。然后用最慢的速度搅拌45min，避免搅进气泡。 将胶液在60下真空脱气，并测定胶液的粘度，流动性、水分和颜色。 用制备药液的油脂漂洗储液池，然后将制好的胶液转至储液池中。 检查项目： 外观 软胶囊壳的粘度 软胶囊壳的水分 软胶囊壳的湿重 填充液的重量 填充液的水分 软胶囊壳的厚度 软胶囊的硬度 重量均匀度 含量均匀度 崩解时间 溶出速率 含量 填充物的粘度 抗氧化剂的含量 填充液的比重 填充液的pH 杂质或降解产物 生产过程的控制及测定指标 填充重量 在生产过程中，常用填充的重量来控制填充到，每个胶囊中药液的体积。如发 现单个软胶囊填充药量过高或过低，则要调节罐装泵以达到要求。 填充胶囊时： 填充液重量：每2小时测一次 填充重量用于控制药液在胶囊中的容积。 调节泵的冲程量来上下调节填充液的重量。 填充液重量的测定 在软胶囊填充时，从每个模子填的软胶囊中取出12个样本，单个将其称重，然 后将胶囊切开，小心将填充液排出，并用合适的溶剂洗净软胶囊壳上的残留药 液，用空气使软胶囊壳干燥，称重每个软胶囊壳。那么，每个软胶囊重填充液 的重量就是软胶囊的毛重与软胶囊壳重量之差。软胶囊个体重量限度为2。 目的：找出搅拌时间与含量均匀性的关系 取样时间：混合时，每5分钟取样 检测指标：含量均匀性 比重：药液比重的变化代表药液脱气的程度 软胶囊壳重量测定 在软胶囊填充运行过程中，每20分钟取样检查。4小时后，每2小时取样检 查一次。在软胶囊填充时，从每个模子填的软胶囊中取12个样本，单个将 其称重，然后将胶囊切开，小心将填充液排出，并用合适的溶剂洗净软胶 囊壳上残留的药液，用空气使软胶囊壳干燥，称重每个软胶囊壳。软胶囊 个体重量限度为8。软胶囊壳重量：每2小时测一次。软胶囊壳的重量由 软胶囊壳的厚度控制，调节胶片厚度可得到理想的软胶囊壳重。 软胶囊壳封口的厚度 在胶囊填充运行的过程中，每20分钟取样检查（每小时3次）。4小时后， 每2小时取样检查一次。检查时，将软胶囊横断切开，将药液洗净，将软胶 囊壳用空气干燥，用光学小角度测定仪测定封口处的厚度。软胶囊壳封口 处的最小厚 度为0.006英寸（2.54cm/英寸）。如封口处厚度太薄，则会引起软胶囊填充液 的渗漏。 软胶囊封口厚度：每2小时测一次 用于控制封口过程的完整性。封口不好将导致药液渗漏。 平均毛重 在胶囊填充运行过程中，每2小时取20个软胶囊检查。单个软胶囊的重量和 平均毛重应符合标准。 胶囊硬度 在二级干燥过程中，每2小时从干燥托盘中取样检查。 崩解时限 在二级干燥过程中，每2小时从干燥托盘中取样检查。 软胶囊干燥： 测定指标：水分和硬度 目的：找出干燥时间与软胶囊硬度和水分相关性。 生产过程需要优化的关键步骤 生产过程中的一些关键步骤要进行优化以保证该生产过程能生产质量稳定的 产品。当需要确定生产过程的参数标准和限量时，可通过对配方的微调达 到生产过程的优化。 这些需要优化的关键步骤为： 药物填充液： 药物粉末的碾磨（以减少药物粒度） 药物的预混（禁止使用塑料袋） 加辅料的顺序 搅拌的时间和转速 药液含量均匀性 软胶囊壳胶液的优化 搅拌速度 搅拌时间 推进刮板的位置 软胶囊的均匀性 明胶溶解时的温度和时间 软胶囊壳胶液的粘度 软胶囊壳胶液的水分含量 软胶囊壳胶液的水分和相应的软胶囊壳中的水分影响软胶囊的填充，软胶 囊的形状、干燥时间、软胶囊壳的硬度和溶出速率。 软胶囊壳的水分在填充胶囊时的移走作用要求填充液的重量范围略大一些 。由于软胶囊壳中水分的影响，这一表观填充重量的设定应增加1.82.2 。因此，胶液中的水分和粘度应考虑表观值和标准值 水分含量应为胶液理论水分含量值的95115。胶液粘度应为胶液理论粘 度值的90115。设定填充重量高于标准量的2，填充整批量的10， 干燥胶囊，检查填充液重量。重复这一过程，直到达到干燥后软胶囊准确 的填充重量为止。记录每次胶液配方和生产过程改变时，软胶囊表观填充 量的设置。 胶液的脱气和放置 软胶囊的填充 软胶囊壳的单位重量 软胶囊填充液的重量差异（2） 软胶囊壳胶片的厚度 软胶囊的干燥时间（与水分、硬度的关系） 软胶囊壳的水分含量 软胶囊壳的湿重差异（8） 软胶囊的硬度 每一步骤的最长加工时限 生产能力参数 中间控制标准 产率 待填充的药液产率： NLT99.0100.5 填充药液的含量均匀性： 标示量的94.0106.0 软胶囊产率： NMT2（按填充液损失计算） 最终产率： 97.0102 胶液 胶液的颜色： 符合要求 胶液的水分： 符合要求 胶液粘度： 符合要求 软胶囊壳 湿壳重量： 8% 胶片厚度（60） 符合要求 封口厚度： NLT胶片厚度的20 软胶囊成品 硬度： 11.513.5牛顿 填充液重量差异： 3 胶囊壳的水分： NMT3.5 整胶囊个体重量差异： 7.5 整胶囊平均重量： 5.0 崩解时限： NMT30分钟 QC放行检验 在软胶囊填充过程中，每小时取一定量的样品，然后混在一起，每批应达 到300500粒软胶囊供QC检验。 QC放行标准： 表观性状 型号、颜色、形状、填充液的颜色等 鉴别A IR图谱与标准品一致 鉴别B 样品和标准品的HPLC的保留时间一致 个体重量差异 7.5 平均重量 5.0 单位含量均匀性 符合药典要求 崩解时限 530min 硬度 10.514.5牛顿 溶出度 45min不小于80% (浆法，50rpm，900ml，37，0.1NHCl) 含量测定 标示量的95105 杂质 未知杂质： NMT0.1 已知杂质： NMT0.51.0 微生物学 总菌： NMT1000/g 霉菌： NMT100/g 大肠杆菌： 无 生产过程放大 生产过程的放大仍是生产过程研发的一个部分，它可用于生产过程的验证 ，中试和最终产品的认证。 生产过程验证的各个方面应与最后中试的条件相同，其中包括QC检查和所 有的文件，但批量可为中试生产批量的70。 中试的批量一般为最后生产销售批量的10，因此，生产过程的放大需要 分别考虑中试和最后生产销售批量的大小。一般采用1比10的原则。 生产过程放大的主要内容有： 胶液制备从小批量的2050kg到大批量的5001000kg。 用于混合药物填充液的容器大小，如250L，500L，750L或1000L。 搅拌的速度（rpm）和搅拌的时间 在不同的搅拌时间取样，即25分钟、30分钟和45分钟，测定药液的含量均 匀性，选出最佳时间 对于混悬液的糊剂要选择合适的碾磨头 胶囊填充速度和冲模滚动速度rpm（例如5rpm）和压力 一级干燥时间和滚动速度rpm及滚筒干燥器中空气温度和湿度 二级干燥时间和胶囊的硬度 取样过程金额时间以及最长的放置时间和加工时间 A 中间生产过程 B 填充胶囊前的放置时间 C 总的生产时间 放大过程 投料过程 将油液和其他的辅料加到大的混合罐中，可能需要真空或机械转运。 一般投料的顺序为：先投药物，然后投最大量辅料，继而按辅料的重量递 减的顺序将所有辅料加入混合罐中。 也可将溶剂（如花生油或可可油）分为几部分，冲洗装药物和辅料的容器 ，然后将冲洗液加入混合罐中。 混合过程 用预定搅拌速度搅拌药液一定时间，如2545分钟。 若制备油质药液或半固体糊剂，应记录以下内容： 所用的搅拌器和搅拌速度 溶剂的温度（3）和到生成澄清溶液或均匀糊剂的时间 通过泵加料的速度并记录其总容积 在生产中，混合的效率和总的混合时间随着批量的大小而不同，如小试批 量（25kg），中批量（500kg）和大批量（1000kg）。为了使生产的胶液和 填充液适合要求，通常在生产步骤中加上以上附加说明： “如需要，加适量纯净水。加入纯净水的量为： kg；搅拌速度： rpm，进一步搅拌从 到 ，共搅拌15分钟。” 由于搅拌的速度和搅拌时间对填充液的含量均匀性有显著影响，因此，混 合操作被认为使关键的生产参数。 填充标准 用轻矿物油润滑胶片滚轮来润滑胶片，记录胶囊填充过程的数据： 冲模压力 关闭状态 冲模压力 低 冲模压力 高 运转湿胶囊至干燥器中后，记录热空气的温度和湿度。 干燥 以固定的时间，但不同的转速干燥软胶囊，最大湿胶囊投放量为20kg，参 数如下： 进气温度： 3040（3） 空气相对湿度： 1520（3） 总干燥时间： 90180分钟 生产过程放大的一般规则 生产过程中每一个单元操作和清楚证明该单元操作的现有数据用于建立生 产标准和鉴别生产过程中的关键操作，并可作为生产过程认证计划书的基 本内容。每一个单元操作都要记录起始和完成时间、关键的加工温度和相 对湿度。 温度记录 记录干燥时的终点温度，如“热空气30，相对湿度15”。 重新混合