模拟静脉输注与肿瘤靶向给药-张艳桥.ppt

浅谈模拟静脉输注与肿瘤靶向给药 5FU可能的替代者 5-FU是经典的化疗药物，是胃癌治疗的“基石”，其联合 方案是胃癌化疗的标准治疗 代替5-FU可能的候选者 替加氟 UFT，S1 卡培他滨 5-FU的药物作用特点： 形成血浆组织5-Fu池发挥抗肿瘤作用 5FU 血浆 组织 5-Fu 池 F-Ala FdUMP 降解磷酸化 FdUMP FdUMP 肿瘤 抗肿瘤 活性 骨髓等其他 胃肠道胃肠道 毒性 毒性 DPD 静脉注射 FT207 替加氟 UFT和S1的基本成分 1966年合成5-FU的前体，口服后主要在肝脏内由 P450活化产生5-FU，后分布到全身 替加氟 血浆 组织 5-Fu 池 F-Ala FdUMP 降解磷酸化 FdUMP FdUMP 肿瘤 抗肿瘤 活性 骨髓等其他 胃肠道胃肠道 毒性 毒性 DPD 肝脏P450酶 5-FU肝脏毒性 UFT 利用尿嘧啶抑制DPD酶维持全身5-FU浓度，模拟静脉输注 替加氟 血浆 组织 5-Fu 池 浓度 提高 F-Ala FdUMP 降解磷酸化 FdUMP FdUMP 尿嘧啶 肿瘤 抗肿瘤 活性 骨髓等其他 胃肠道胃肠道 毒性 毒性 DPD 肝脏P450酶 DPD：二氢嘧啶脱氢酶 毒性上升成为限制剂量 （疗效）提高的主因素 ？ 5-FU肝脏毒性 UFT 两项UFT单一治疗胃癌的II期研究显示，其中位生存期并不 令人鼓舞，分别只有5.8个月和6.9个月 一项III期试验在280名晚期胃癌患者中，对UFT联合丝裂霉 素C与单药5-FU，以及FP进行了比较，未能证实联合疗法的 总生存期比单药5-FU更具优势，UFT治疗组只有16%的患者 生存达1年 未能在日本、中国以外获得适应症 1.Kim, Y.H., Cheong, S.K., Lee, J.D., Park, J.S., Shin, S.W., Kim, J.S. Phase II trial of oral UFT and leucovorin in advanced gastric carcinoma. Am J Clin Oncol 1996, 19(2): 212-6. 2.Kim, Y.H., Shin, S.W., Kim, B.S., Park, Y.T., Kim, J.G., Kim, J.S. A phase II trial. Oral UFT and leucovorin in patients with advanced gastric carcinoma. Oncology 1997, 11(9, Suppl. 10): 119-23. 3.Ohtsu, A., Shimada, Y., Shirao, K. et al. Randomized phase III trial of fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur plus mitomycin in patients with unresectable, advanced gastric cancer: The Japan Clinical Oncology Group Study ( JCOG9205). J Clin Oncol 2003, 21(1): 54-9. 替吉奥通过抑制DPD酶 维持全身5-FU浓度，模拟静脉输注 替加氟 血浆 组织 5-Fu 池 浓度 提高 F-Ala FdUMP 降解磷酸化 FdUMP FdUMP 吉莫斯特氧嗪酸钾 肿瘤 抗肿瘤 活性 骨髓等其他 胃肠道 胃肠道 毒性 毒性 OXO抑制OPRT 酶，抵消提高的胃 肠道毒性 DPD 神经 毒性 OPRT：乳清酸磷酸核糖转移酶； DPD：二氢嘧啶脱氢酶 OPRT，TP OPRT 肝脏P450酶5-FU肝脏毒性 ？ 比尿嘧啶更强的 DPD抑制剂，使 肝脏内5FU易积聚 OPRT也是5FU发 挥抗肿瘤疗效的关 键酶，OXO同样 降低了抗肿瘤疗效 成为限制剂量（疗 效）提高的主因素 以上的药物都形成了全身的,浓度均一的5-FU 池，成为发挥疗效和产生毒性的基础 TP酶在肿瘤内特异性增高是靶向激活希罗达的基础条件 - 在肿瘤内经TP酶活化形成5-FU A. Kono, H. Ishitsuka et al., Chem. Pharm. Bull., 31,175 (1983) TP酶人类肿瘤及临近组织分布 ： Cervix Breast Kidney Liver* Stomach Uterine Colorectal Bladder Ovary Thyroid 8 13 309 309 24 37 16 20 291 351 17 18 115 115 13 11 14 23 36 35 *Colorectal cancers metastasized to the liver g 5-FU/mg protein/h) 0100200300400 (n=) * * * * * * * * * * *p0.05 vs. Normal Normal Tumor NH N F O OHOH O O NH N H F O O OPO3H3 O OHOH Pi + 5-DFUR5-FU ： Cervix Breast Kidney Liver* Stomach Uterine Colorectal Bladder Ovary Thyroid 8 13 309 309 24 37 16 20 291 351 17 18 115 115 13 11 14 23 36 35 *Colorectal cancers metastasized to the liver TP酶活力 (g 5-FU/mg protein/h) 0100200300400 (n=) * * * * * * * * * * *p0.05 vs. Normal 正常组织 肿瘤组织 小肠肝脏 卡培他滨 5-DFCR5-DFCR 5-DFUR5-DFUR CyD 5-DFCR 5-DFUR 5-FU 肿瘤 卡培他滨 肿瘤血管生成因子 （胸苷磷酸化酶， TP) CyDCyD 5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷; CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶 CECE 卡培他滨作用机制真正实现肿瘤靶向 羧酸酯酶消化道中低表羧酸酯酶消化道中低表 达达, ,降低肠道不良反应降低肠道不良反应 降低骨髓不良反应降低骨髓不良反应 增加肿瘤特异性增加肿瘤特异性 血浆的5FU池被毒性更低的卡培 他滨取代 卡培他滨的肿瘤靶向 血药浓度不再模拟静脉给药 抗肿瘤活性 毒 性 低 卡培他滨 卡培他滨 卡培他滨直接提高肿瘤细 胞内浓度 Reigner B, et al. Clin pharmacokinet 2001;40:85 口服 卡培他滨 动力学也不再遵循传统静脉给药的模式 Ishikawa T et al., Ishikawa T et al., BiochemBiochem PharmacolPharmacol, 55: 1091-1097 (1998), 55: 1091-1097 (1998) Hours after drug administration 02468 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Tumor Muscle Plasma 5-FU level ( g/ml or g) Xeloda p.o. (1,348mg/m2) 5-FU 19.5 mg/kg (MTD) 012 3 2 1 0 Muscle 16 14 12 10 8 6 4 2 0 02468 012 3 2 1 0 Plasma Tumor 16 14 12 10 8 6 4 2 0 024602468 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Tumor Muscle Plasma 5-FU level ( g/ml or g) 0246 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Tumor Muscle Plasma 1) Reigner B et al., Clin Pharmacokinet 2001;40:85-101 不同的药代动力学使希罗达的肿瘤选择性大大增强 2) Kobach JS et al., Invest New Drugs 1989;7:13-25 肿瘤组织 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 正常组织 3.2 21.4 血浆 5-FU 与其他口服氟尿嘧啶相比， 只有卡培他滨获得优于5-FU的研究结果 卡培他滨base VS 5-FU base meta分析1 0123456 5-FU Xeloda Survival (%) 总体死亡风险下降13 优效 HR of 0.87 P = 0.027 % Survival 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 月 0 2 4 6 8 10121416182022242628303234 CS CF HR: 0.92 P=0.1983 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 年 S-1 base VS 5-FU base FLAGS试验2 优效失败 1.Okines, et al. Annals of Oncology 2009 doi:10.1093/annonc/mdp047 2.Ajani, et al. ASCO GI 2009 希罗达初步实现高效低毒 卡培他滨与S-1用于胃癌一线治疗的III期临床安全性组间 比较 希罗达初步实现高效低毒 同一中心所进行两个研究间的比较 5-FU作用机制 通过TP酶等代谢 生成FdUMP和 FdUTP抑制DNA 合成 通过OPRT酶等 代谢生成FUTP 抑制RNA合成 TP，OPRT、TS是5FU 发挥疗效的关键酶 奥沙利铂诱导TP酶增强卡培他滨的抗肿瘤活性 Human colon cancer CXF280 model Control Oxaliplatin 5 mg/kg Oxaliplatin 10 mg/kg Oxaliplatin 15 mg/kg Control Oxaliplatin 5 mg/kg Oxaliplatin 10 mg/kg Oxaliplatin 15 mg/kg 02468 dThdPase (unit/mg protein) * * * Growth Inhibition (%) 45 42 73 - 1012 * * * * * * Growth Inhibition (%) 45 42 73 - 肿肿瘤内 TP 酶活性 奥沙利铂铂 10 mg/kg (2/3MTD) 卡培他滨滨 359 mg/kg (2/3 MTD) 联联合治疗疗 (奥沙利铂铂 2/3MTD + 卡培他滨滨2/3 MTD) 0.1 1 10 5 0.5 11121314151 对对照组组 肿瘤体积的大小(cm3) 药药物治疗疗后时间时间（天） Xeloda + Oxaliplatin: applied to “XELOX” trial XELOX是晚期胃癌的主要方案之一 II (T1N2, T2N1, T3N0), IIIa(T2N2, T3N1, T4N0) 和IIIb(T3N2)期胃腺癌 n=1024 planned XELOX 希罗达: 1000mg/m2 bid, d115 q3w 奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w 8 周期 Observation alone XELOX也会成为胃癌辅助化疗的重要基石 R A N D O M I S A T I O N 主要终点“Xelox”方案3年无病生存优于单纯手术 次要终点 比较总生存与安全性数据 预计2010年底可公布疗效数据分析 敬请期待 紫杉对TP酶的诱导也可加强卡培他滨抗肿瘤活性 0 2 46 810 20 15 10 5 0 taxol (iv) 给药给药后的天数 Taxol i.v. (U/mg protein) TP 酶活性 Control 100 mg/kg 15 mg/kg 0.8 0.6 0.4 0.2 0 -0.215 2025 30 35 40 45 对照组 紫杉醇(qw) 卡培他滨滨+紫杉醇