化学药品标准提高的价值和策略.ppt

1 1 化学药品标准提高化学药品标准提高 的价值和策略的价值和策略 2010.08 主要内容 一、化学药品标准提高状况；一、化学药品标准提高状况； 二、化学药品标准提高研究体系；二、化学药品标准提高研究体系； 三、化学药品标准提高的价值；三、化学药品标准提高的价值； 四、策略与展望四、策略与展望 化学药品标准提高状况化学药品标准提高状况 v 化学药品标准提高现状 v 2007年：列入第一批化学药品注射剂质量标准提高品种 共460个； v 2008年：2010年版药典二部标准提高品种共1830个 ，其中新增330个，修订1500个。 v 2009年：化学药品标准提高品种620个。 v 2010年：化学药品标准提高品种620个。 v标准提高的作用 v独家生产：技术壁垒 v多家生产：技术门槛 v至关重要的态度及理念 v被动接受？ v主动出击？ 例如：氯膦酸二钠注射液 进口药品注册标准jx20060101中控制的4个主要杂质 有关物质f(二氯甲基)膦酸二钠盐， (dichlormomethyl) phosphonic acid, dissodium salt; 有关物质i(磷酸，phosphonic acid); 有关物质g(二氯次甲基)二膦酸单异丙基酯二钠盐， (dichlormomethylene) bisphosphonic acid, monoisopropyl ester，dissodium salt; 有关物质k(羰基) 二膦酸四钠盐，(carbonyl) bisphosphonic acid, tetrasodium salt 2010版杂质控制：氯化物、亚磷酸、磷酸。 标准提高方向： 氯膦酸二钠对热比较敏感，加热破坏后，相对保留时间约 0.37的杂质含量明显增加，可列入系统适用性要求。 其他氯膦酸盐类杂质； 例如: 西咪替丁 晶型概况 存在a、b、c、d四种晶型，a、b和 d型为无水物，c型为一水合物，c型失去结晶水 后转变为a型，在三个无水物晶型中，a型的热稳 定性最好 v工艺概况 vb晶型或ab混合晶型的合成工艺： v国内的合成工艺中，有的企业用4-甲基咪唑作为 起始原料，通过一缩反应和二缩反应合成二缩物 ，经胺化、制得西咪替丁粗品；但大部分企业直 接用二缩物作为起始原料，通过一步胺化反应制 得西咪替丁粗品；大部分企业用水精制粗品，制 得b晶型产品，少数企业在胺化和精制过程中加 入适量的乙醇，便得ab混晶。 v工艺概况 v国内的a晶生产企业，其工艺均是以b晶或ab晶 为原料，用无水乙醇再精制结晶、离心分离、干 燥后，得到a晶型的西咪替丁。 v推论 va晶型是在b晶型或ab混晶的基础上重结晶而得 ，其有关物质等纯度指标应优于b晶或ab混晶。 v 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲 醇-水（240：760）（每1000ml中含磷酸0.3ml及已烷磺酸钠 0.94g）为流动相；检测波长为220nm。取本品约40mg，置 100ml量瓶中，加1mol/l盐酸溶液10ml，水浴加热2分钟，放冷 ，加1mol/l氢氧化钠溶液10ml中和后，用流动相稀释至刻度，摇 匀，取20l注入液相色谱仪，记录色谱图，酰胺类似物对西咪替丁 的相对保留时间约为2.0，与西咪替丁峰的分离度应大于8.0。 v 测定法 取本品适量，加流动相制成每1ml 中含0.4mg的溶液，作 为供试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释成每1ml 中含2g 和 0.2g的对照溶液（1）和（2）。取对照溶液（2）20l，注入液 相色谱仪，西咪替丁峰应能有效检出；精密量取供试品溶液和对照溶 液（1）各20l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留 时间的3.5倍。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，单个杂质峰面积不 得大于对照溶液（1）的主峰面积的0.4倍（0.2%）；杂质总峰面 积不得大于对照溶液（1）主峰面积的2倍（1.0%）。供试品溶液 中任何小于对照溶液（2）主峰面积0.5倍的峰可忽略不计。 化学药品标准提高研究体系化学药品标准提高研究体系 v品种的开发筛选 v品种开发设计 v品种过程控制 v品种终端控制 v品种的开发筛选 v合成新的先导化合物、筛选（体内外）具有生物 活性的先导化合物、进行物理化学定性。 v开发阶段：主要关注新的先导物的安全/毒性和 有效性，以及制剂的相应的性质。 治疗的目的 寻找先导化合物 优化先导化合物 研制候选药物 新药物 v品种开发设计 v前景评估： 药物对机体的作用：生产药效、 毒性或副作用，表现为药物的药 理作用或毒理作用。 决定于特定的化学结构，具有 较强的结构特异性 机体对药物的作用：吸收、 分布，生物转化和排泄，表 现为药物的药代动力学性质 主要取决于药物的溶解性、脂水 分配系数、电荷等药物分子整体 的理化性质，结构特异性不强 毒理学 药代动力学药剂学 药理研究 药物合成 药物评价 v品种过程控制 技术参数 管理参数 v管理参数 理念决定成败 政策制度人员配备设备条件 v技术参数 质量控制 质量分析 理化性质 结构确证 有效成分控制 无效成分控制 处方工艺控制生产过程控制稳定性包装贮存 v 技术参数控制关键点： v 原料精选及优化：合成过程及条件；杂质谱及控制杂质水 平；关键中间体的杂质谱及控制水平；合成/分离/纯化 过程（应考虑晶型转化问题） v 质量标准的建立：关键中间产物标准的建立；成品标准的 建立；辅料标准的建立； v 标准物质的制备：首次标准物质的制备，一般在实验室规 模下进行，使用纯的起始物，优质试剂和溶剂，获得最高 纯度的物质。 v品种终端控制化学药品质量 工艺稳定性 安全性有效性 生物安全性 微生物污染、药理毒性等 化学物质 有机、无机杂质等 含量、含量均匀度 生物利用度、溶出度 雾滴分布等 工艺优化 v 标准研究体系的核心内容 v 工艺水平； v 质量标准； v 质量评价； 市场 质量评价 质量标准 生产工艺水平 v如何评价药品质量： v了解该类药物的研究发展进程，清楚具体药物的 性质和特征，判断质量控制的关键点，设计评价 方案，拟定采用的分析技术进行评价。 v了解国内外同品种的质量及质量控制标准状况， 有条件时与原研产品进行质量对比性评价。 v了解产品的生产工艺、生产过程控制情况，对质 量评价至关重要。 v根据产品剂型的特点，设计评价项目。 v药品质量是设计出来的 v药品质量是生产出来的 v药品质量是检验出来的 v药品质量是评价出来的 化学药品标准提高的价值化学药品标准提高的价值 v政策支持（单独定价、差别定价） v市场份额（技术就是生产力） v核心竞争力 v行业龙头 案例 兰索拉 唑 ws1-（x-226）-2003zbp2009usp32 含量限度(含 c16h14f3 n3o2s) 不少于99.0% （按干燥品计） 99.0%101.0% （按无水物计） 98.0%102.0% 性状为类白色至淡黄色结晶性 粉末；无臭。遇光 及空气中易变质。 在氯仿、甲醇、乙 醇或丙酮中略溶， 在乙酸乙酯中微溶 ；在水中不溶。 白色或褐色粉末。 在水中几乎不溶；在无水 乙醇中溶解；在乙 腈中极微溶解。 本品具多晶型。 白色至褐色粉末。极易溶于二甲 基甲酰胺；几乎不溶于水； 熔点约166，熔融同时分 解。 熔点167172，熔融同时分 解。 - 鉴别（1）uv法 10g/ml的甲 醇溶液，在284nm 有最大吸收。 （2）ir法 （3）化学反应，显氟化 物的鉴别反应 ir法 必要时用无水乙醇 重结晶后测定 1.ir 2.uv 1010g/ml的甲醇溶液 检 查 氟13.9%15.4%- 溶液的 澄 清 度 与 颜 色 -本品120的二甲基甲酰 胺溶液，应澄清， 颜色不得深于b2或 by2 - 有关物 质 hplc自身对照法，限度 1%，避光操作。色 谱条件同含量测定 ，记录时间：主峰 保留时间的2倍。 供试品溶液： 2mg/ml甲醇溶液； 对照溶液： 0.02mg/ml甲醇溶液 ；杂质峰面积总和 不得过对照溶液的 峰面积。 hplc法，溶液临用新配 并避光操作。色谱 条件：氨基柱（ 5m;4.6m0.25m） ；流动相：三乙胺- 水-乙腈（1：60： 40）（水相用磷酸 调节ph至6.2）； 检测：285nm；流 速：1.2ml/min；稀 释溶剂：取1ml三 乙胺与60ml水混匀 ，用磷酸调节 ph10.5后，再与 40ml乙腈混匀。供 试品溶液：1mg/ml ； 对照溶液a：取 适量峰鉴别用兰索 拉唑对照品（含杂 质a和b）溶于 1.0ml的稀释溶剂中 。对照溶液b：供 试品溶液 2ml100ml（1ml ）10ml（2g/ml ）；对照溶液c： 5g/ml的杂质e和 杂质d混合溶液； 进样：10l；记录 时间：3倍主峰保 留时间；兰索拉唑 保留时间约为7分 钟，各杂质的相对 保留时间分别为： 杂质d约0.4；杂质 a约0.5；杂质e约 0.6；杂质b约1.2； 系统适用性条件： 兰索拉唑峰与杂质 b的分离度不少于 3.0。限度：杂质a 、d和e不得过0.1% ；杂质b不得过 0.4%；其他单个杂 质不得过0.1%，； 总杂质不得过0.6% 。 hplc法，溶液在5保存。色谱 条件：l1柱（ 5m;4.6m0.25m）；流动 相a：水；流动相b：乙腈- 水-三乙胺（160：40：1） ，梯度洗脱。检测：285nm ；稀释溶剂：0.1mol/l氢氧 化钠-甲醇（75：25）；分 离度测试溶液：2.5g/ml的 杂质a与兰索拉唑的混合溶 液；系统适用性溶液： 2.5g/ml的杂质a溶液；对 照溶液：2.5g/ml的兰索拉 唑溶液；供试品溶液： 0.25mg/ml。进样：约40l ；系统适用性条件：分离度 溶液中杂质a与兰索拉唑的 分离度不低于6.0，系统适 用性溶液中杂质a峰面积的 rsd不得过3%。 限度：杂质a（lansoprazole sulfone）相对保留时间为 1.1，校正因子为0.82，限度 为0.4%；lansoprazole n- oxide 相对保留时间为0.8， 校正因子为1.3，限度为 0.1%；lansoprazole sulfide 相对保留时间为1.2，校正 因子为0.79，限度为0.1%； 其他单个杂质不得过0.1% ，杂质总量不得过0.6% 干燥失重1.0%（氢氧化钾干 燥，恒重） 0.1%（水分测定法 ） 0.1%（水分测定法） 炽灼残渣不得过0.1%不得过0.1%不得过0.1% 重金属不得过0.002%- 含量测定hplc法，色谱柱： c18；流动相 ：甲醇-水-三 乙胺-磷酸（ 700：300：5 ：1.5），用磷 酸溶液（ 110）调节 ph值至7.3； 检测：284nm ；供试品和对 照品溶液浓度 ：0.16mg/ml （流动相）； 进样：10l； 理论板数：不 得低于1500。 电位滴定，0.3g，加 96%乙醇40ml 溶解后，加水 至50ml，氢氧 化钠滴定液（ 0.1mol/l）滴 定，电位指示 终点；滴定度 ：36.94mg/ml hplc法，色谱柱：l1柱；流动 相：水-乙腈-三乙胺（60 ：40：1），磷酸调节ph 值为7.0；检测：285nm； 分离度溶液：0.1mg/ml的 杂质a与兰索拉唑混合溶 液；内标溶液：2.5mg/ml 的4-ethoxyacetophen溶液 ；供试品与对照品溶液浓 度：0.1mg/ml的兰索拉唑 与0.05mg/ml的内标混合溶 液。系统适用性条件：杂 质a与兰索拉唑峰的分离 度不少于5.0。 v兰索拉唑工艺及质量关键点： v水分； v有关物质； 案例 药品名称兰索拉唑片兰索拉唑肠溶胶囊兰索拉唑肠溶液体胶囊兰索拉唑缓释胶囊 标准新药转正标准第37册新药转正标准第56册申请人申报的药品标准usp32 性状 为肠溶片，除去肠溶 衣后显白色至 淡黄褐色 内容物为白色肠溶球 状颗粒 内容物为白色或类白色 油状颗粒 / 鉴别液相色谱（1)化学反应液相色谱(1)紫外可见色谱 /（2)薄层色谱/（2)液相色谱 /（3)紫外可见光谱/ 有关物质 / 色谱条件照含量测定项下照含量测定项下照含量测定项下 供试品溶液2mg/ml0.375mg/ml0.3mg/ml 对照品溶液0.04mg/ml3.75ug/ml3ug/ml 限度 各杂质峰面积的和不 得大于对照溶 液的主峰面积 （2%） 单一杂质峰的峰面积 不得大于对照 溶液主峰面积 的1/2（0.5%） ，各杂质峰面积的和 不得大于对照 溶液的主峰的 峰面积（1.0% ） 单一杂质峰的峰面积不 得大于对照溶液 主峰面积的1/2（ 0.5%），各杂质 峰面积的和不得 大于对照溶液的 主峰的峰面积（ 1.0%） 释放度 酸中释放量紫外对照品法紫外对照品法紫外对照品法紫外对照品法 应不大于标示量的 10% 限度为标示量的7% 以下 限度为标示量的7%以下应不大于标示量的10% 缓冲液中释放 量 紫外对照品法液相外标法液相外标法紫外对照品法 限度为标示量的75%限度为标示量的75%限度为标示量的75%限度为标示量的80% 含量均匀度/ 应符合规定（紫外对照品 法） 干燥失重/605小时： 不得过5.0% 其他 装量差异应符合规定应符合规定应符合规定/ 含量测定兰索拉唑片兰索拉唑肠溶胶囊兰索拉唑肠溶液体胶囊兰索拉唑缓释胶囊 色谱柱c18c18c18c18 流动相 甲醇水三乙胺 磷酸（700： 300：5：15） 用磷酸调节ph 至7.3 水乙腈三乙胺 (60:40:1)用磷 酸调节ph至7.0 甲醇水三乙胺磷 酸（700：300：5 ：1.5）用磷酸调 节ph至7.3 甲醇-水-三乙胺-磷酸（ 700：300：5：