《动脉硬化药》PPT课件.ppt

1 第12 章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药 (anti-atherosclerotic drugs) 2 第一节 血脂异常与动脉粥样硬化 一、血浆中脂类主要是： 三酰甘油，含量最多，是机体储存能量 的形式。储存部位：脂肪组织 胆固醇，机体合成类固醇激素的重要原 料。合成部位：肝脏 脂肪 乳化成细 游离脂肪酸, 小的微团 甘油, 胆固醇 吸收入血 3 各种消化酶 胆汁酸盐 小肠 二、血浆中血脂的来源： 4 乳糜颗粒(CM)：转运外源性脂肪(甘油三酯,TG) 极低密度脂蛋白(VLDL)：转运内源性甘油三酯 低密度脂蛋白(LDL)：将胆固醇从肝内肝外组 织（供细胞利用） 高密度脂蛋白(HDL)：将肝外组织的胆固醇 肝内。故HDL可降低血浆胆固醇的浓度。 三、血脂蛋白的分类 ： 5 动脉粥样硬化发生的病理过程 v动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）是心 脑血管疾病的主要病理基础。动脉粥样硬化 主要发生在大及中动脉，特别是冠状动脉、 脑动脉和主动脉。近年来越来越多的资料证 明动脉粥样硬化是多种遗传基因和环境危险 因子相互关联的结果。 6 v血管内皮细胞受损是动脉粥样硬化发生的始 动机制，依次招致单核细胞为主的白细胞沿 血管壁滚动、黏附于血管内皮、移向内皮下 间隙，进而转化为巨噬细胞，巨噬细胞无限 制地摄取脂质，特别是摄取修饰的氧化低密 度脂蛋白（ox-LDL），成为泡沫细胞； 7 v同时在受损内皮细胞释放某些活性因子的影 响下，导致血管平滑肌细胞增殖和向内皮迁 移，亦摄取ox-LDL成为泡沫细胞。泡沫细胞 的脂质内涵逐渐累积形成脂质条纹。这种反 应持续发生或反复发作终成AS斑块。如果斑 块破裂和血栓形成，则呈现急性临床事件。 8 动脉粥样硬化发生的危险因素 v动脉粥样硬化是一种多危险因素所致的慢性进 展性疾病。目前已知与AS发生和发展密切相 关的主要危险因素有吸烟、高血压、糖尿病和 高血脂症等。 v数十年前，人们已经认识到防治脂质代谢障碍 是预防动脉粥样硬化和冠心病的重要措施。 三、高脂血症与动脉硬化 临床上: 空腹血浆胆固醇或甘油三酯持续超过 正常上限高脂血症 9 正常情况下, 胆固醇或甘油三酯与血浆球蛋白结合水溶 性蛋白,不易沉积。 病理情况下, 血浆胆固醇含量高 动脉血管壁有损伤 动脉粥样硬化 10 临床发现, uLDL含量多动脉粥样硬化发生 uHDL含量多动脉粥样硬化消退 临床检测血脂时, uLDL越低越好 uHDL越高越好 11 12 第二节 调血脂药 一、HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物 ） 二、胆汁酸结合树脂 三、贝特类 四、烟酸 洛伐他汀 氟伐他汀 一、HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物） 14 作用机制mechanisms： 羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶 HMG-CoA (限速酶) 甲羟戊酸 (肝脏内) 他汀类药物（） 内源性胆固醇 他汀类药物结构与HMG-CoA相似, 与(HMG-CoA) 还原酶亲和力极高, 抑制内源性胆固醇合成。 羟甲基戊二酸单酰 辅酶A (HMG-CoA) 洛伐 他汀 氟伐 他汀 16 洛伐 他汀 氟伐 他汀 (HMG- CoA) 胆固醇 他汀类药物作用机制 由于胆固醇合成，肝脏产生代偿性变化肝细 胞表面LDL受体活性 血浆LDL 因此，(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药物) 血浆胆固醇 血浆LDL 17 18 药理作用：Pharmacological effects 调血脂作用 l抑制胆固醇合成 l降低血浆LDL,VLDL,TG. l升高HDL 19 非调血脂作用（抗动脉硬化作用） l改善血管内皮功能 l抑制血管平滑肌的增殖和迁移 l减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞形成 l抑制血小板聚集和提高纤溶蛋白活性 20 临临床应应用：Clinical uses u非家族性高脂血症 u2-型糖尿病和肾肾病综综合症引起的高胆 固醇血症 u器官移植后的排异反应应 u骨质质疏松症 不良反应应及注意事项项 v不良反应较轻应较轻 ；大剂剂量可见见胃肠肠道反 应应、转转氨酶升高等。 v用药药期间应间应 定期检测检测 肝功能。 v患有肝病史者慎用。 v有活动动性肝病者禁用。 22 二、胆汁酸结合树脂考来烯胺 （消胆胺，cholestyramine ） 考来烯胺为苯乙烯型强碱性阴离子交换树脂, 不溶于水，不易被消化酶破坏 考来烯胺进入肠道后与胆汁酸牢固结合成络 合物排出体外 23 药理机制：Mechanisms 考来烯胺与胆汁酸结合 u食物中脂类吸收减少 u阻滞胆汁酸的肠肝循环,使较多胆汁酸排出体外 u肝内更多胆固醇转化为胆汁酸胆固醇 u由于肝内胆固醇血浆LDL 总的结果: 血浆胆固醇，血浆LDL 24 胆汁酸结合树脂与他汀类药物合用药效增强 由于肝内胆固醇，肝脏产生代偿性变化： u肝细胞表面LDL R活性 LDL-胆固醇进入肝 细胞增多 u(HMG-CoA)还原酶继发性活性少量胆固醇 合成 故本类药物若与他汀类药物合用，降脂作用增强 第三节 抗氧化剂 氧自由基在动脉硬化发生发展中起重要作用 损伤内皮细胞 促进单核细胞向内皮黏附 促进巨噬细胞转化成泡沫细胞 促进血管平滑肌增殖和迁移 损伤的内皮细胞可导致血小板聚集和血栓形成 动脉硬化 25 抗氧化剂普罗布考 l口服吸收低于10%，饭后服用可增加 吸收 l疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强 l血清中的普罗布考95%分布于脂蛋白 的疏水核上 26 药理作用用：Pharmacological effects l抗氧化作用 l阻断脂质过氧化,减少脂质过氧化物产生 l调血脂作用 l抑制HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成 l降低血浆LDL，提高HDL数量和活性 l对动脉硬化的影响 l长期应用有利于动脉硬化的消退，降低冠心 病发病率 临床用药案例 v某人62岁，不抽烟，无糖尿病、甲状腺功能减退、 肝肾疾病等病史。在过去两个月连续两次的血脂检 查报告显示，LDL和胆固醇浓度都偏高： v总胆固醇=280mg/dl, vLDL=170 mg/dl, vHDL=75 mg/dl, v甘油三酯=175 mg/dl, v病人服用卡托普利以控制其高血压。最 近她又患了心绞痛，医生每天给她服用硝 酸