评价药物安全性与有效性的主要指标、药理学依据及应用.ppt

评价药物有效性与安全性的主评价药物有效性与安全性的主 要指标、药理学依据及应用要指标、药理学依据及应用 药物有效性 主要指标：消除半衰期 药物消除半衰期(t1/2):是血浆药物浓度下降 一半所需要的时间。其长短可反应体内药 物消除速度。 生物半衰期：药物效应下降一半所需的时 间 药物的两种消除方式 一级动力学消除的药 物 单位时间消除药量与浓 度成正比 零级动力学消除的药 物 单位时间消除药量不变 一级速率消除药物的半衰期 积分得： 从上式 可见按一级动力学消除的药 物，t1/2是一个常数，不受药物初始浓度和给药剂量 的影响仅取决于Ke 的大小。 零级速率消除药物的半衰期 积分得： 因此，按零级速率消除的药物 ，t1/2不是固定值，可随药物浓度的 变化而改变。 药物有效性指标应用于用药上 1 通过消除相半衰期可预知体内药物的变 化轨迹 一次性用药或长期用药停药后5个t1/2(指 消除相半衰期以下同)，药物在体内的浓度 已消除95%。 连续用药达7个消除相t1/2，血药浓度可 达99%稳态。 2通过消除半衰期确定给药方案 2.1 超快速消除类(t1/2lh) 2.2 快速消除类(t1/2=14h) 2.3 中速消除类(t1/2=48h) 2.4 慢速消除类(t1/2=812h) 2.5 超慢速消除类(t1/224h) 2.6 非线性动力学类 此类药物t1/2随剂量的变化而变化，变化情况往 往因人而异，用药剂量较难掌握。若长期应用最 好在血药浓度监测下调整用药方案，在接受治疗 浓度时最好小剂量的增加服药量，以防血药浓度 突然升高而中毒，如苯妥英钠等。 3灵活掌握消除半衰期 3.1 影响t1/2的生理因素 影响t1/2的主要生理因素为年龄，随着年龄的增 长t1/2会明显延长，随着用药时间的延长，老年 人对低浓度有一定耐受性。但对过高的浓度又比 较敏感。易出现中毒，也就是治疗窗变窄。 影响t1/2其次的因素为种族差异，不同种族的人 群其药物代谢酶活性不同。T1/2亦不同，就是同 一种族，药物代谢酶也分快代谢与慢代谢，慢代 谢比快代谢t1/2延长数倍或更多。就必须引起重 视，且其有家族遗传性。 3.2 影响t1/2的病理因素 影响消除相半衰期的主要病理因素为；以肝脏代谢为主 的药物，在肝脏衰竭时t1/2明显延长，以肾排泄为主的 药物，在肾衰竭时t1/2明显延长；心衰可导致全身脏器 淤血，使药物的t1/2明显延长。 3.3 药物相互作用的影响 药物的相互作用亦可引起t1/2明显延长，此时最好结合 血药浓度的监测来判断用药方案。最难以判断用药方案 的患者为患有多种疾病，伴有多脏器损害。病情在动态 变化中。药物相互作用又可能存在多种影响的患者。此 时，由于病情危重不允许有差错，干扰因素多，临床医 师难以确定用药方案，此时可监测消除两点血浓度， C0(第一点)，Cp(第二点)。用 公式为(t为两点 间隔时间)，计算出t1/2=ln2/K，用此时的t1/2 判断用药 方案可达到良好的效果。 药物安全性 俗话说，“是药三分毒”。 老百姓关心的不仅是基本药物有效性，更 关注药品安全性。 药物安全性指标： 半数有效量（median effective dose, ED50）：能引起50%的实验 动物出现阳性反应时的药物剂量 半数致死量（median lethal dose, LD50 ）：如果效应为死亡， 则称为半数致死量 安全范围(margin of safety): ED95 TD5 间距 治疗指数therapeutic index）： TI=LD50/ED50 LD 50/ED 50, 表示药 物的安全性。TI越大， 药物越安全。但以治疗 指数来评价药物的安全 性，并不完全可靠！ 安全系数 治疗窗 ： 药物的最小有效量 和最小中毒量之间的距离 ， 比值大于5，安全性较大 可靠安全系数(certain safety factor): CSF=LD1 /ED99 SI = LD5 ED95 影响药物安全性因素 药物因素 药物本身不良反应，相互作用等 患者因素 年龄、性别、遗传、生活方式等 医务人员因素 缺乏药物知识、药力监控不力、审方配方 失误等 药物安全性的应用 药物有效性的资料一般通过临床试验获得，由于 试验条件严格，设计科学严谨，由多中心临床试 验获得的有效率资料可靠性强，可以外推至其它 医疗机构和一般的用药情况。但药物安全性资料 却不同，临床试验过程中只能观察到常见的药物 不良反应（ADRs ) ，对于一些发生率较低、暴露 期长、严重的药物不良反应，临床试验囿于自身 的局限性，难以统计出可靠的药物安全性资料。 因此需加强对药物不良反应的检测。 药物不良反应 副反应(side reaction)：治疗剂量下出现与 治疗目的无关的作用。 毒性反应(toxic reaction)：指药物在剂量过 大或蓄积过多时发生的危害性反应，较严 重。但可以预知，也是应避免发生的不良 反应。 后遗效应（residual effect）：指停药后 血药浓度已降低到阈浓度以下时残存的药 理效应。 停药反应(withdrawal reaction)：突然停药后原 有疾病的加重。也称反跳 (Rebound reaction) 特异质反应（idiosyncratic reaction）：少数患者 由于遗传因素对某些药物的反应性发生改变，如 G6PD缺乏者服用伯氨喹发生严重的溶血性贫血 变态反应（allergic reaction；hypersensitive reaction）：又称过敏反应，是机体对某些抗原 初次应答后再次接触相同抗原刺激时，产生以机 体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的应答。是 与药理作用无关的不可预知的一种不良反应。如 青霉素过敏性休克。 目前在纵多统计药物安全性的方法中，系 统性综述发比较全面、有效！ 实施步骤： 确定研究主题 ：首先就是要明确研究问题， 制定解答问题的计划。问题包括研究的对 象和研究关注的初步结果，提出参考标准 。 收集资料 ：系统综述法需要尽可能广泛地收 集资料，在检索现有相关文献时，要求较 高的查全率。 制定标准 ：收集资料阶段所检索到的原始文 献主要是一项项独立的药物安全性试验报 告，这些研究报告并非均能成为系统性综 述的样本，必须筛选出本项系统性综述所