中国药科大学生理药理2016.ppt

复习提要 试题题型： 填空：20分（20空） 名词解释：20分（10个） 简答题：60分（6题） 复习重点： 药物(按作用机制/临床应用）主要类型分 类 药物作用机制、主要临床应用 药物主要不良反应 一些重要概念/名词 理解是基础，记忆是必须 长期应用抗菌药治疗病原体感染，使 病原体对药物的敏感性下降甚至消失。 分固有耐药性和获得耐药性两类。 获得耐药性有更重要的临床意义。 化疗指数（CI）：LD50/ED50比值。 耐药性（耐药性（drug resistancedrug resistance）：）： 抗菌药物抗菌药物 a. 产生灭活酶（水解酶；钝化酶）： -内酰胺酶、乙酰转移酶、磷酸转 移酶、核苷酸转移酶。 b. 改变胞浆膜通透性： 抗菌素进不去；进入的即刻被泵出。 c. 细胞内靶位结构改变：不结合 PBP、DNA解旋酶突变，药物不结合。 d. 自身代谢改变：产生大量PABA。 耐药性产生机制：耐药性产生机制： 磺胺药是抑菌药，抑制细菌二氢叶酸 合成酶，影响细菌叶酸合成而抑制细菌的 生长繁殖。 磺胺药化学结构与对氨基苯甲酸 (PABA)相似，可与PABA竞争二氢叶酸合 成酶而阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核 酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长和繁 殖。 磺胺药作用机制磺胺药作用机制 n氟喹诺酮类(fluoroquinolone) 抗菌作用：广谱杀菌、高效长效。 对G-、G+菌有效。 抗菌机制：抑制DNA解旋酶，阻碍DNA复制 。 耐药性：与其他抗菌药无交叉耐药。 喹诺酮类药物 耐药性机制： （1）细菌DNA解旋酶突变。 （2）细菌外膜脂多糖及外膜蛋白 变异，改变其通透性。 （3）细菌对药物主动泵出。 喹诺酮类主要不良反应 n1、幼年软骨组织损害、关节痛： 儿童、孕妇禁用。 n2、光敏毒性。 n3、胃肠反应：恶心、呕吐、腹泻。 n4、CNS反应：头痛、头晕、CNS兴奋表现 。 通过抑制细菌细胞壁肽聚糖合成酶（ 又称青霉素结合蛋白，PBPs)的活性而阻 碍细胞壁肽聚糖的合成和交联，使生长中 的细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解、死亡。 -内酰胺类抗生素作用机制 优点： 对G菌的强大杀菌作用； 细菌不易产生耐药性； 毒性极小。 缺点：口服无效（不耐酸），需 iv 或 im ； 抗菌谱窄； 过敏； 不耐-内酰胺酶。 、青霉素G特点: n、青霉素G药动学: 不耐酸，口服吸收少，需注射给药。 分布广泛: 主要分布于细胞外液。能分 布于各种关节腔、浆膜腔、肝、肾等组织 。 脑脊液中的含量较低。但炎症时，透 入脑脊液的量可提高并达有效浓度。 基本以原形经尿排泄，约90经肾小 管分泌，10经肾小球滤过。 Drug Synergism：1+1 2 协同作用机制(Mechanisms of Synergism)： 1. 抑制破坏药物的酶（inhibition of drug- destroying enzyme）； 2. 连续阻断作用(sequential blocking)； 3.抑制其他代谢途径的酶（ inhibition of enzymes in different metabolic pathways）。 头孢菌素作用特点小结： 、头孢菌素类对-内酰胺酶一代比一代 稳定； 、肾毒性一代比一代低； 、抗G+菌作用一代不如一代， 抗G菌作用一代比一代强； 、第四代对G 、 G的抗菌力都很强； 、第三代和第四代都能透入脑脊液； 、与青霉素类有协同抗菌作用； 、与青霉素有部分交叉耐药现象。 大环内酯类抗生素 n代表药物：红霉素（Erythromycin） n药物：红霉素、罗红霉素、 阿奇霉素、克拉霉素 抗菌机制：与细菌核糖体50s亚基结合， 抑制转肽作用和mRNA的移位，阻碍细菌 的蛋白质合成。产生速效抑菌作用。 红霉素缺陷：不耐酸，吸收差，胃肠道反 应多。 氨基甙类药物 n杀菌药: 链霉素（streptomycin）; 庆大霉素（gentamicin）。 n抗菌机制： 1、选择性地与核糖体30s亚基结合， 导致异常无功能的蛋白质合成。影响 蛋白质合成起始，延伸，终止阶段； 2、造成细菌胞膜缺损。 四环素类药物特点 抗菌机制：与核糖体30S亚基结合，抑制 aa-tRNA在该位联结，抑制蛋白合成。 抗菌谱：广谱抑菌药(G，G球/杆菌) 对绿脓杆菌、真菌无效。 支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病 （斑疹伤寒）之首选药。 氯霉素（Chloromycetin) 抗菌谱：广谱速效抑菌剂 。二线抗生素。 对G, G菌抑制作用强。 对立克次体，沙眼衣原体，厌O2菌有效。 抗菌机制： 与核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移 酶，抑制蛋白合成。 氯霉素耐药性产生较慢，较少，且可自动 消失。 抗肿瘤药物根据细胞增殖动力学的分类： 细胞周期非特异性药物：主要杀灭增殖 细胞群中各期细胞，如烷化剂。 细胞周期特异性药物：仅对增殖周期中 的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成 的药物对S期作用显著，紫杉醇、长春碱 等作用于M期。 抗肿瘤药物 根据细胞周期中各期细胞对药物的敏感 性，抗肿瘤药可分为两类： 1. 周期特异性药物： （1）S期特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌 呤、 氟尿嘧啶、阿糖胞苷等; （2）M期特异性药物：长春碱、长春新 碱、秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉醇; （3）M期和G2期特异性药物：紫杉醇。 2. 周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期以 及G0期细胞都有杀伤作用。 （1）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、塞替哌、 亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。 （2）抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔 红霉素、丝裂霉素等。 （3）其他：顺铂、强的松等。 氟尿嘧啶（fluorouracil, 5-FU） 作用机制：氟尿嘧啶在体内活化生成5-氟尿 嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP), 与胸苷酸合成酶 活性中心共价结合，抑制此酶活性，使脱氧 胸苷酸缺乏，抑制DNA合成；也可掺入RNA （作为伪品），影响蛋白质合成。 临床应用：乳腺癌、胃肠道肿瘤手术辅助治 疗，和非手术恶性肿瘤的姑息治疗。 环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 作用机制: 在体内转变为磷酰胺氮芥，与 DNA形成交叉连结，抑制肿瘤细胞生长繁殖。 临床应用：抗瘤谱广, 抑瘤作用明显而毒性 较低，化疗指数比其他烷化剂高。临床还作为 免疫抑制药。是临床应用最广泛的烷化剂。 对多种肿瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、 乳腺癌，对恶性淋巴瘤疗效显著。 紫杉醇(taxol)、多西紫杉醇(docetaxel)： 作用机制：促进微管蛋白聚合和堆积，影响 纺锤体功能使肿瘤细胞停止于有丝分裂期 。 临床适应症：主要适于治疗卵巢癌，乳腺 癌，对食道癌、肺癌、MDR癌等多种肿瘤 也有效。 不良反应：骨髓抑制（粒细胞、血小板减少 ），过敏，神经毒性，关节炎，胃肠道反 应，脱发。 肿瘤分子靶向治疗的里程碑：TKI Gleevec (格列卫)：ImatinibImatinib ( (伊马替尼伊马替尼) ) 作用机制：Gleevec与ATP竞争性结合BCR-ABL PTK的ATP结合位点，抑制BCR-ABL PTK活性， 使信号转导中断，肿瘤细胞停止增殖而死亡。也 抑制PDGFR和Kit的PTK。而对正常细胞却无影 响。因此，高效、低毒、服用方便。 是第一个TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。 胰岛素临床用途 1、糖尿病：适用于各型DM。主要用于： （1）重型特别是幼年型（I型DM）； （2）经饮食控制或口服降糖药无效者； （3）伴有合并症（感染、手术、妊娠）或酮症酸中毒。 2、纠正细胞内缺钾或高血钾症： 与葡萄糖、氯化钾合用组成GIK合剂，防治心肌梗塞和 心律失常。 3、增进食欲：用于重病恢复期，能刺激胃酸分泌。 4、危重病人辅助治疗：组成能量合剂（与ATP、CoA） 。 5、治疗精神分裂症：低血糖休克疗法。 内分泌药物内分泌药物 n不良反应 1、低血糖反应：注射过量、未按时进餐或 运动过度时易发生，轻者可饮糖水 ， 重者静注或静滴葡萄糖液。 2、过敏反应：少数荨麻疹、血管神经性水 肿，或过敏性休克，可用抗组胺药 ， 重者可更换制剂或用口服降糖药。 3、耐受性：原因为产生抗胰岛素抗体，若 出现可更换不同来源胰岛素制剂。 糖尿病临床分类：两类 1型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病（ Insulin Dependent Diabetes Mellitus ， IDDM, T1DM) 2型 糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病 （ Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus ，NIDDM, T2DM) 其它：妊辰性糖尿病。 口服降糖药： 该类药可口服，使用方便，但作用弱而 慢，仅适用于轻、中型，不能完全取代 胰岛素。常用有四类： 磺酰脲类（sulfonylurea）； 双胍类（biguanide）； -葡萄糖苷酶抑制剂； 噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）。 (一)磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲(tolbutamide, 甲糖宁） 氯磺丙脲（chlorpropamide） 甲磺氮卓脲（tolazamide） 醋磺环己脲（acetohexamide） 副作用多，药效差，现已不用。 仅：氯磺丙脲有抗利尿作用，现用于治疗 尿崩症。 第二代磺酰脲类药物： 格列苯脲（glyburide，优降糖）; 格列吡嗪（glipizide）; 格列齐特（gliclazipe, 达美康）; 格列喹酮（gliquidone，糖适平）。 第三代：格列美脲(Glimepiride) 长效口服降糖药。 作用机制：同第二代。因格列美脲对心血管 K通道作用弱, 其心血管不良反应很少。 特点：FDA批准的第一个可与胰岛素同时使 用的磺酰脲类药物。格列美脲具有高效、长 效、用药量少 (2-4mg/d)、副作用少（耐受 性好，低血糖发生率为0.9%1.7%）等优 点。 是目前评价最优的磺酰脲类降糖药。 磺酰脲作用机制： 1、刺激胰岛细胞释放胰岛素(主要作用)。 2、增强胰岛素的作用： （1）增加胰岛素受体数目和亲和力； （2）抑制肝脏胰岛素水解酶； （3）抑制胰岛素与血浆蛋白结合， 增加血浆游离胰岛素。 磺酰脲类刺激胰岛细胞释放胰岛素机制 ： 药物与细胞钾通道结合，阻滞ATP 敏感的钾通道, 阻止K+外流，使膜去极 化，使电压依赖的钙通道开放，胞外Ca+ 内流insulin胞吐释放 磺酰脲类药物是ATP敏感的K通道阻滞剂。 （二）二甲双胍作用机制 抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降 血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗 ，抑制糖异生的结果。 改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素 的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用。 减轻体重：可减少内脏和体内总脂肪含量，抑 制食欲、减少能量摄取。 其他：抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、 改善血脂异常。促进糖的无氧酵解而降糖。不 影响胰岛素的释放。 （三）-葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖（acarbose）； 伏格列波糖（Voglibose） 本类药物抑制-糖苷酶后，可减少碳水 化合物水解变成糖的过程，降糖作用缓和 。 治疗轻度型糖尿病的一线药物。 不良反应为肠鸣、肠胀气，吸收不良。 （四）胰岛素增敏药：噻唑烷二酮衍生物 (TZDs) 罗格列酮(rosiglitazone, GSK)、 吡格列酮(pioglitazone，Takeda/Lily)。 机制：TZDs是过氧化物酶体增殖物激活受体 (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR-)的高选择性、强效激动剂。能增强肌 肉和脂肪组织受体对胰岛素的敏感性而降糖。 不良反应：心力衰竭、肝毒性、体液储留。 抗甲状腺药 一、硫脲类(sulfonylurea) 包括硫氧嘧啶类和咪唑类4个药物： 甲硫氧嘧啶； 丙硫氧嘧啶（propylthiouracil）。 甲巯咪唑(他巴唑，thiamazole )； 卡比马唑(甲亢平，carbimazol )。 作用机制： 1、抑制TPO活性使I活化、碘化、偶联 受阻，抑制甲状腺激素合成的所有环节 。 、抑制免疫球蛋白合成而对甲亢病因有 一定治疗作用。 、丙硫氧嘧啶还抑制外周组织5-脱碘 酶活性，使TT转变受阻。 放射性碘 作用机制： 131I po或iv后被甲状腺选择性摄 取, 放出射线(99%)和射线(1%)。射线可 破坏增生的腺体组织, 由于射程短 (2mm), 故对周围正常组织无明显影响。明显减少 T3/T4的合成与释放。 不良反应：易致甲状腺功能低下； 诱发肿瘤 (20岁以下禁用)。 糖皮质激素 (glucocorticoid，GCS) 4大药理作用： 1、抗炎作用 炎症早期-减轻毛细血管扩张、渗出、白细 胞浸润，缓解红、肿、热、痛； 炎症后期-抑制毛细血管和纤维母细胞增生 ，延缓肉芽生长，防止粘连、瘢痕； 2、免疫抑制作用（抗免疫） 抑制细胞免疫和体液免疫，对细胞免疫抑制更 强。抑制免疫反应多个环节： 1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； 2）干扰淋巴细胞的识别能力和阻止免疫活性细胞增 殖 ； 3）促进淋巴细胞重新分布，使循环淋巴细胞数量 ； 4）大剂量可抑制B细胞转化为浆细胞抗体生成 ； 5）稳定肥大细胞膜致炎物释放过敏反应。 3、抗休克 (超大剂量) 1）加强心肌收缩力。 2）改善微循环，扩张痉挛大血管，降低 血管对某些缩血管物质敏感性。 3）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子 （MDF）形成。 4、解热作用：提高机体对细菌内毒素的耐 受力，产生抗毒作用(但不能中和内毒素， 对外毒素损害无保护作用)。 GCS可直接抑制体温调节中枢，降低对热 原的敏感性。对严重感染，如败血症、脑膜 炎等具有良好退热和改善症状作用。 必须同时使用足量、有效抗生素。 5、血液与造血系统： 1）刺激骨髓造血机能：红细胞、血红蛋白、 血小板、纤维蛋白原增加； 2）中性粒细胞数增加，但功能降低； 3）嗜酸粒细胞及淋巴细胞减少。 6、CNS：氨基丁酸，兴奋 7、消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增多。 8、骨骼：抑制成骨细胞活力，促进胶原、骨质 分解、钙磷排泄，抑制钙磷吸收和形成活性 VD。 其它药理作用： 不良反应: 1、长期大剂量应用引起的不良反应 1）类肾上腺皮质功能亢进症： 满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛 、痤疮、 皮肤变薄、低血钾、高血压 、糖尿病。 2）诱发、加重感染； 3）消化系统并发症：诱发加重溃疡； 4）心血管系统并发症：高血压、动脉粥 样硬化； 5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓 ； 6）精神失常。 抗贫血药：2、叶酸 n在体内还原成四氢叶酸提供一碳单位 ，参与体内多种生化代谢。 n叶酸在十二指肠和空肠上段吸收。 n用于各种原因所致巨幼红细胞贫血。 与维生素B12合用效果更好。 血液药物 抗贫血药：3、VB12 nVB12促进四氢叶酸的循环利用，参与体内核酸 、胆碱、蛋氨酸的合成。在幼红细胞成熟、肝 脏功能和神经组织髓鞘完整性方面发挥着重要 作用。是细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所 必需。 n必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合 才能免受胃液消化而进入空肠吸收。 n主要用于恶性贫血及巨幼红细胞性贫血。临床 也作为神经系统疾病、肝病等辅助治疗。 n叶酸和VB12均可纠正巨幼红细胞性贫血，但神 经症状必须用VB12治疗。 抗凝血药：1、肝素 肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。静脉注射 后，抗凝作用立即发生，可使多种凝血因子灭活 。 肝素是带大量负电荷的大分子，口服不吸收。 肝素作用机制： 肝素的抗凝作用依赖于抗凝血酶(AT )。AT 是多种凝血酶 (含丝氨酸残基蛋白酶) 的抑制剂。 肝素可加速这一抑制反应达千倍以上。 肝素与AT所含的赖氨酸残基结合后引起AT 构象改变，使AT所含的精氨酸残基更易与凝血 酶的丝氨酸残基结合。 临床应用： n血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深 静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗死 。 n弥散性血管内凝血(DIC) 。 n心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。 不良反应： n过量易引起自发性出血。应用过程要不断监测 部分凝血活酶时间(APTT)。 n肝素过量可用带有正电荷的鱼精蛋白解救，每 1mg鱼精蛋白可中和100 IU肝素。 n肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、 严重高血压患者，孕妇都禁用肝素。 抗凝血药: 2、口服抗凝药 n有双香豆素、华法令和新抗凝等。 n作用机制：香豆素类是维生素K拮抗剂，在肝 脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从 而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸 残基的凝血因子的合成。须口服后参与体内代 谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。 n对已形成的凝血因子无抑制作用，因此抗凝作 用出现较慢。一般需8-12小时后发挥作用，1-3 天达到高峰，停药后抗凝作用尚可维持数天。 抗血小板药 n阿司匹林 n氯吡格雷 (clopidogrel) n噻氯匹啶 (ticlopidine) n双密达莫或潘生丁(persantin) n血小板GP b/a受体阻断剂 动脉血栓：抗血小板药为主。 静脉血栓：抗凝药。 使环氧酶活性部位丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化 ，使环氧酶失活。 抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集 作用的血栓素A2(TXA2)的产生，抑制血小扳功能。 对血小板中环氧酶的抑制是不可逆的，只有当新的 血小板进入血液循环才能恢复。 阿司匹林 氯吡格雷（clopidogrel） 作用机制： 氯吡格雷是一种ADP受体阻滞剂，可与血小 板 膜表面ADP受体结合，抑制ADP介导的血小 板 活化，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPb/a 受体结合，从而抑制血小板相互聚集。 噻氯匹定(ticlpidine)的作用机制相同。 可替代阿司匹林。 抗溃疡药 n消化性溃疡的发病机制：是“攻击因子”如胃酸 、幽门螺杆菌(Hp)感染等的作用增强；“防御因 子”如胃粘液、HCO3-分泌、胃粘膜等受损所引 起。 n抗溃疡药物的作用机制主要是： 降低胃液中胃酸浓度，减少胃蛋白酶活性 ，减少“攻击因子”的作用； 增强胃肠粘膜的保护功能，修复或增强目 的“防御因子”。 2 抗溃疡药的分类 分类 抗酸药: 氢氧化铝、碳酸氢钠等 抑制胃酸分泌药: H2受体阻断药：西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁 M受体阻断药：哌仑西平 胃泌素受体阻断药：丙谷胺 H+/K+-ATP酶抑制药：奥美