CTL免疫反应的病毒动力学模型.doc

考虑CTL免疫反应的病毒动力学模型的性态分析摘要：本文主要研究了考虑CTL免疫反应的病毒动力学模型的性态当基本再生数时，病毒在体内清除；而1时，病毒在体内持续生存，分别得到了无免疫平衡点和地方病平衡点渐近稳定的条件如果这些条件不满足，在一定参数及初值下，数值模拟显示系统可能会出现周期震荡，产生Hopf分支关键词：病毒动力学；CTL免疫反应；渐近稳定性；数值模拟；Hopf分支Stability Analysis of Virus Dynamics with CTL Immune ResponseAbstract： In this paper，the properties of the virus dynamics model with CTL immune response are studiedThe virus is cleared if the basic reproduction number ，and the virus persists if 1The immune-free equilibrium and the endemic equilibrium exist and is asymptotically stable under some conditionsIf the conditions not hold，numeric stimulations show that they may be unstable and Hopf birfurcation may occurKey words： Virus dynamics CTL immune response Asymptotically stability Numeric stimulations Hopf birfurcation一、引言免疫反应1是机体在进化过程中所获得的“识别自身、排斥异己”的一种重要生理功能，在正常情况下，免疫系统通过细胞和（或）体液免疫机制以抵抗外界入侵的病原生物；维持自身生理平衡；以及消除突变细胞，起到保持机体的作用但免疫反应异常，无论是反应过高（变态反应）或过低（免疫缺陷）均能引起组织损害，导致疾病，迄今公认为的免疫性疾病已不数十种人体内具有抗病毒、抗肿瘤作用的免疫学反应，主要为细胞免疫，参与这种细胞免疫反应的免疫反应细胞主要为T淋巴细胞，而其中的特异性CTL（细胞毒T淋巴细胞，cytotoxic T lymphocyte）是杀伤乙肝病毒（HBV）与丙肝病毒（HCV）感染细胞以及肝癌细胞的主要效应细胞细胞毒性T淋巴细胞是机体抗肿瘤，抗移植物及有效控制各种感染的免疫细胞之一它可以清除病毒，控制病毒复制和播散特异性CTL就是通过这一功能发挥其抗病毒、抗肿瘤的作用，与自然杀伤细胞构成机体抗病毒、抗肿瘤免疫的重要防线其溶细胞作用是通过CTL表面的特异性受体对靶细胞表面抗原的识别、结合而受启动，通过细胞与细胞的直接接触，最终导致靶细胞膜的溶解和细胞的坏死CTL的免疫反应需要T4细胞的协同作用艾滋病病人T4细胞减少引起CTL的功能异常，是临床上出现多发性感染和肿瘤发生的重要原因之一细胞虽然是地球上主要的生命形式，但并非是唯一的生命形式，病毒也是生命体，单它却不具有细胞结构 病毒是19世纪末通过对疾病的研究发现的，无法用光学显微镜观察，病毒没有细胞结构，不能在体外独立生活，只能再活细胞中进行增殖病毒的增殖周期包括5个基本过程2：吸附(adsorption)：病毒对细胞的感染起始于病毒蛋白质外壳同宿主细胞表面特殊的受体结合，受体分子是宿主细胞膜或细胞壁的正常成分因此病毒的感染具有特异性侵入(penetration)：病毒吸附到宿主细胞表面之后，将它的核酸注入到宿主细胞内病毒感染细菌是，用酶将细菌的细胞壁穿孔后注入病毒核酸；对动物细胞的感染，则是通过胞吞作用，病毒完全被吞人复制(replication)：病毒核酸进入细胞后有2种去向，一是病毒的遗传物质整合到宿主的基因组中，形成溶原性病毒；第二种情况是病毒DNA（或RNA）利用宿主的酶系进行复制和表达成熟(maturation)：一旦病毒的基因进行表达就可合成病毒装配所需的蛋白质外壳，并将病毒的遗传物质包裹起来，形成成熟的病毒颗粒释放(release)：病毒颗粒装配之后，它们就可从被感染的细胞中释放出来进入细胞外，并感染新的细胞有些病毒释放时要将被感染的细胞裂解，有些则是通过分泌的方式进入到细胞外病毒动力学描述了理论免疫学新颖领域，用数学和计算模型，探索病毒种群和免疫细胞在多种环境中如何互相作用，传染病如何在患者之间传播它是以数学为工具详细揭示病毒感染和抗病毒治疗效果等的动力学模型包括药物的抗药性出现、免疫应激动力学、病毒进化以及突变等，实践应用方面讨论治疗方案设计和疫苗的最佳选择等上世纪八十年代以来，人们对考虑免疫反应的病毒动力学的数学模型的研究已取得了很大进展二、 模型的建立及符号说明为便于分析，本文作如下假设：(1)此模型含四个状态变量，假设均是连续的 ：易感细胞在时刻时的浓度 ：已感染病毒的细胞在时刻时的浓度：自由的病毒微粒在时刻时的浓度：CTL细胞在时刻时的浓度(2)自由病毒粒子与易感细胞结合的概率采用双线性感染率(3)CTL细胞的增长依赖于染毒细胞的激发，假设两者接触后以的速度增长(4)每个感染细胞自然死亡时产生个病毒颗粒(5)健康的T细胞是Logistic繁殖增长的 (6)已感染病毒的细胞被CTL免役反应清除后则不会释放病毒颗粒,且假设其被清除的速率为本文中涉及的其它有关符号的说明：分别表示易感细胞,已感染病毒细胞,病毒微粒,CTL细胞的死亡率：易感细胞与病毒微粒的接触率：单位时间胸腺分泌的易感细胞数量：易感细胞的Logistic增长率：易感细胞的环境容纳量：系统(1)的无病平衡点 ：系统(1)的无免疫感染平衡点：系统(1)的地方病平衡点,均为正常数由以上假设可知间的简单流程图如下：感染病毒CTL免疫反应清除胸腺分泌繁殖增长死亡死亡死亡 感染细胞死亡释放死亡受感染细胞激发增长 由此，我们可以得到如下的病毒动力学模型： 初值三、 模型的分析在本节中，我们主要分析系统(1)的非负平衡点的性态首先，给出本文定理证明过程中要用到的相关知识3.1 预备知识定理 3.1.13：设为维常系数线性微分方程组，则的零解为渐近稳定的充要条件是的一切特征根的实部都是负的定理 3.1.23：设在的某邻域内连续，并有一阶偏导数，是向量函数，且则系统可写成（3.1.2）系统称为（3.1.2）的一次近似系统若的一切特征根的实部都是负的，则（3.1.2）的零解是渐近稳定的若的特征根中至少有一个的实部是正的，则（3.1.2）的零解是不稳定的Routh-Hurwitz判据4：设为维实系数线性微分方程组，的所有根都具有负实部的充要条件为0，0，0这里，当或时，3.2 平衡点的存在性 令(1)中的， ，得 (2) 解此方程组可知，此模型有三个非负平衡点：1) 恒存在无病平衡点（，）其中， 表示病毒最终在体内清除的情况模型(1)的基本再生数 2) 当1时，易知存在无免疫感染平衡点（计算可知1与等价）其中， ，表示病毒最终生存而CTL免疫细胞最终消失的情况3) 为讨论地方病平衡点的存在性，我们引入CTL免疫反应再生数，即对的解释如下：假设1，没有CTL免疫反应，由2)可知单位时间新增的已感染病毒的细胞数量为，由模型(1)的第四个方程可知：单位时间内由于被染毒细胞激发而再生的CTL细胞数量为，因此，每个CTL细胞在其存活期内可导致再生的CTL细胞数量为，即当1且1时，存在地方病平衡点（计算可知1与等价）其中，表示病毒和CTL细胞均会持续生存的情况下面我们分别来研究这三个平衡点的稳定性首先，我们用线性近似系统的特征根法分析其局部稳定性3.3 对无病平衡点的分析 定理1：当1时，无病平衡点是渐近稳定的 证 明： 系统(1)的线性近似系统在处的Jacobian矩阵为显然，均为的特征值，且都有负实部故只需考虑 的特征方程为 当1时， 0，而0显然成立由Routh-Hurwitz判据可知的特征根均具有负实部从而的特征值都有负实部定理1证毕3.4 对无免疫平衡点的分析 定理2：当1，且时，无免疫平衡点是渐近稳定的（其中，）证 明：系统（1）的线性近似系统在处的Jacobian矩阵为显然是的一个特征根，因1，所以0故只需考虑如下矩阵下面证明是渐近稳定的 的特征方程为 其中， ，由Routh-Hurwitz判据可知的特征根均具有负实部0 ， 0 ，0注意到，若我们记则有，易知0与是等价的定理2证毕3.5 对地方病平衡点的分析定理3：当1，1且时，地方病平衡点是渐近稳定的 证 明： 系统(1)的线性近似系统在处的Jacobian矩阵为记，则故可写为 的特征方程为 其中， ，由Routh-Hurwitz判据可知的特征根均具有负实部0，0，0，00，0显然成立下面考虑0，0显然，若，则以上两式均成立而与等价故当时，满足Routh-Hurwitz条件定理3证毕四、 模型在不同参数情况下的数值模拟由以上分析可知，当定理2或定理3的条件不满足时，或可能不稳定下面我们用Maple5编程并画图（画图程序见附录），在一定参数及初值条件下，对系统(1)进行计算机数值模拟取0.02，0.03，500，0.005，0.01，5，0.02，0.004，0.1，0.1，0.08，时，108.5253，0.3076，0.2151，不满足定理2的条件，（4.000，1.230，6.152，0），取初值为（8，1，7，0.01），得到系统在附近的图（图1）及图（图2） 取0.02，0.5，500，0.5，0.8，4，0.8，0.2，0.7，0.5，0.1时，1200，1.085，=0.012750，不满足定理3的条件，（0.3969，0.125，0.7，0.514）取初值为（1.7，0.12，0.7，0.5），得到系统在附近的图（图3）及图（图4）.图1图2图图由图1-4我们可清晰地观察到周期震荡和极限环的产生这说明定理2或定理3的条件不满足时，系统(1)可能会出现Hopf分支6五、 模型的改进本文在建立模型时，采用了文7中的假设，忽略了病毒感染易感细胞时病毒自身的减少这种假设对HIV病毒是比较合理的，而有时可以考虑这个因素，如文8中的ODE模型如果我们也将其考虑在内，则本文的系统(1)中的第3个方程相应变为同样，我们可以研究改进后的系统的性态六、 结论本文主要研究了一类考虑CTL免疫反应的病毒动力学模型在一定条件下，此模型存在三个平衡点系统(1)恒存在无病平衡点，且当基本再生数1时，是渐近稳定的我们引入了CTL免疫反应再生数1时，系统(1)存在无免疫感染平衡点我们得到了渐近稳定的一个充要条件： （其中，）若此条件不满足，则不稳定且可能出现周期振荡，产生Hopf分支 1且1时，系统(1)存在地方病平衡点我们得到了渐近稳定的一个充分条件：1且若此条件不满足，则可能不稳定且可能出现周期振荡，产生Hopf分支在一定参数和初值条件下，通过计算机数值模拟，我们分别得到了和不稳定时的图形，且两图形均产生了极限环本文结论与7的ODE模型所得到的结论截然不同这说明考虑细胞logistic增长可能是系统会产生周期振荡的原因实际生活中，已发现有些病毒性传染病（如流感、麻疹等）会出现周期现象我们分析其原因可能是T细胞logistic增长引起的参考文献：1 李君璎，黄惟让免疫生物学概论M高等教育出版社，1992 2 王金发细胞生物学M科学出版社，20033 蔡燧林常微分方程M浙江大学出版社，19884 廖晓昕稳定性的数学理论及应用（第二版）M华中师范大学出版社，20015 洪维恩数学魔法师Maple 6 M人民邮电出版社，20016 张锦炎，冯贝叶常微分方程几何理论与分支问题（第三版）M北京大学出版社，20007 Martin ANowak，Charles RMBanghamPopulatin dynamics of immune responses to persistent virusesJScience，19968 Rebecca VCulshaw，Shigui RuanA delay differential equation model of HIV infection of CD4+ T cells JMathematical Biosciences，2000 附：Maple程序图12程序K:=500；l:=5；lambda:=0.02；r:=0.03；beta:=0.005；dT:=0.004； dI:=0.1；dV:=0.1；dC:=0.08；p:=0.01；h:=0.02；eq1:= diff(T(t),t)=lambda-dT*T(t)+r*T(t)*(1-T(t)/K)-beta*T(t)*V(t), diff(I1(t),t)=beta*T(t)*V(t)-dI*I1(t)-p*I1(t)*C(t), diff(V(t),t)=(l*dI)*I1(t)-dV*V(t), diff(C(t),t)=h*I1(t)*C(t)-dC*C(t)；solve(0=lambda-dT*T+r*T*(1-T/K)-beta*T*V, 0=beta*T*V-dI*I1-p*I1*C, 0=(l*dI)*I1-dV*V, 0=h*I1*C-dC*C,T,V,I1,C)；with(DEtools):asol:=dsolve(eq1,T(0)=8,I1(0)=1,V(0)=7,C(0)=0.05, T(t),I1(t),V(t),C(t),numeric)；with(plots):odeplot(asol,T(t),V(t),0.2200,numpoints=1000)；odeplot(asol,t,V(t),0.2200,numpoints=1000)；图34程序K:=500；l:=4；lambda:=0.02；r:=0.5；beta:=0.5；dT:=0.2； dI:=0.7；dV:=0.5；dC:=0.1；p:=0.8；h:=0.8；eq1