弥漫大B细胞淋巴瘤中枢神经系统侵犯的预防与治疗.doc

弥漫大B细胞淋巴瘤中枢神经系统侵犯的预防与治疗中华血液学杂志2014-04-28发表评论分享文章作者：周道斌 张薇弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最多见的病理类型。尽管利妥昔单抗联合化疗的方案显著提高了患者的缓解率，延长了总生存期，但中枢神经系统（CNS）复发仍然是目前的治疗难点。不同报道显示DLBCL CNS 复发率为1.1% 10.4%，复发后患者往往难以再获缓解且预后很差，多数在半年内死亡。控制DLBCL 的CNS 复发关键点是及时识别CNS 受累并加以有效预防，一旦临床复发，目前缺少有效的治疗手段。我们将重点探讨DLBCL CNS受累的预防。一、DLBCL中CNS累及的高危因素DLBCL 的CNS 累及缺乏可用于监测的分子学特殊标志，高危人群的判断主要依据初诊时的临床资料。多个回顾性的研究结果显示CNS受累的高危因素包括高国际预后指数（IPI）评分、LDH 升高、结外受累部位2 处等，DLBCL 累及部位也与CNS受累相关，如睾丸、硬膜外、副鼻窦、骨髓、乳腺等部位受累也是CNS 复发的高危因素，上述患者均为美国国立综合癌症网（NCCN）指南中所定义的CNS受累的高危人群；同样有多篇报道显示原发肾上腺NHL患者CNS事件多发。挪威Hollender 等提出判断NHL 患者CNS 高危受累的5 个参数，包括LDH升高、年龄60 岁、白蛋白水平35 g/L、腹膜后淋巴结受累、结外侵犯部位2 处，当具有其中的4 个因素时，患者5 年CNS复发率超过25%；RICOVER60是迄今病例数最多的一项探讨DLBCL 的CNS 复发高危因素的前瞻性研究，1 217 例患者中CNS 复发率为4.8%，研究结果显示结外侵犯部位2 处、LDH升高、B症状为CNS复发的高危因素，当三者均具备时患者2 年CNS 复发率为23.8%。二、鞘内注射是否是有效的预防手段？DLBCL 的CNS 复发往往出现在获得缓解后1 年内，如此早期的复发推测与CNS 是肿瘤细胞的庇护所，可以逃避化疗药物的作用有关，由此理论上CNS 预防性治疗应该可以减少其复发。2005 年英国一项159 个中心的问卷调查结果显示，96%的临床医师均会根据NHL患者的危险度分层进行CNS 预防性治疗，其中95%的患者采取鞘内注射甲氨蝶呤（MTX）阿糖胞苷（Ara-C），仅有5%采用全身治疗（MTX为主方案）。RICOVER60试验设计对高危患者给予MTX鞘内注射，但实际上在210 例高危患者中只有120 例（57.1%）完成鞘内注射MTX，另有近一半的患者未按设计进行预防治疗，这正好验证了鞘内注射MTX在预防DLBCL的CNS复发中的作用。结果显示鞘内注射和未注射MTX的两组患者CNS 复发率分别为2.5%和4.4%，差异无统计学意义，提示在利妥昔单抗时代，鞘内注射MTX预防DLBCL 的CNS 复发似乎无效。其他研究也得出同样的结论。单纯鞘内注射无法减少复发的原因和复发后CNS受累部位有关，迄今全球28 个关于DLBCL 的CNS 复发报道的693 例患者，复发时仅表现为软脑膜受累的占41%，59%的患者单独或合并脑实质的受累，而单纯鞘内注射则对脑实质病灶的疗效有限。三、利妥昔单抗时代DLBCL的CNS复发预防临床资料显示利妥昔单抗的使用本身较单纯化疗可以减少CNS的复发，2010 年加拿大Villa 等对435 例DLBCL患者进行回顾性分析，CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）诱导化疗组患者3 年CNS复发率为9.7%，而R-CHOP组（R：利妥昔单抗）为6.4% ，两者差异无统计学意义（P=0.085），多因素分析显示利妥昔单抗可以显著减少CNS复发，风险比为0.45（P=0.034）。利妥昔单抗静脉使用只有0.1%可以突破血脑屏障进入CNS，其减少CNS 复发更可能的原因并非直接进入CNS，而是对全身更彻底的肿瘤清除继而减少CNS复发。利妥昔单抗时代CNS的预防治疗，绝大多数报道并不能降低CNS复发率。Kumar 等分析NCCN 的NHL 登记资料，989 例DLBCL患者均采用R-CHOP诱导化疗，其中11.8%的患者行CNS预防治疗，平均随访2.5 年，未预防组患者CNS复发率为2.0%，而预防组反而高达10.9%，预防似乎对患者的复发率和总生存无影响。但需注意的是预防组本身即为高危患者，两组不具可比性。四、全身应用MTX作为预防鞘内注射的疗效未获明确肯定，有研究者尝试全身应用MTX（3 g/m2）作为预防手段。Holte 等以156 例高危患者为研究对象，6 个疗程R-CHOP 方案化疗后分别采用大剂量Ara-C和MTX治疗，患者CNS复发率为4.5%。Abramson 等分析65 例高危患者，在R-CHOP方案治疗中（如第2、4、6 疗程第15 天）中位给予3 个疗程MTX（3.5 g/m2），仅2 例患者CNS复发。但其不良反应较多，26 例患者出现肾脏毒性。由于DLBCL的CNS复发率较低，目前无随机对照研究说明利妥昔单抗时代的最佳预防策略。总体来说，全身用药似乎更有效，但应用大剂量MTX需注意患者的年龄、一般状况、肌酐清除率、碱化尿液、叶酸解救等。否则，导致较多的治疗相关并发症则得不偿失。五、CNS复发后的治疗CNS复发后的治疗目前报道很少，缺乏共识，多数参考原发CNS淋巴瘤的治疗方案，但疗效不佳，患者多在数月内死亡。化疗放疗是目前较多采用的一线挽救方案，同时给予鞘内注射MTXAra-C，亦有鞘内注射利妥昔单抗的个案。2008 年国际CNS淋巴瘤研究组对113 例淋巴瘤CNS脑实质复发患者进行回顾性分析，其中83%为DLBCL。复发后34 例（30%）行单纯全颅脑放疗，78 例（69%）行化疗全颅脑放疗，1 例行单纯手术治疗。化疗方案以MTX为主，中位剂量3.5 g/m2。最终68%的患者疾病进展，中位生存时间为1.6 年，3 年总生存率为23%。选择化疗者较单纯放疗者有明显的生存优势，而单纯化疗和化疗同时加用放疗则差异无统计学意义。对于年轻CNS 复发患者，自体造血干细胞移植（AHSCT）可能使部分患者治愈。2013 年德国Korfel 等报道的期多中心临床研究，共30 例CNS 复发DLBCL 患者入组，HD-MTX/IFO/DEP（大剂量MTX+异环磷酰胺+地塞米松+鞘内注射脂质体Ara-C）和HDAra-C/TT/DEP（大剂量Ara-C+塞替派+地塞米松）方案各治疗1 个疗程后采集造血干细胞，对化疗有效者进行AHSCT，预处理方案为卡莫司汀+依托泊苷+塞替派。最终24 例患者完成AHSCT，2 年总生存率在所有患者为（6319）%，移植组为（6820）%，至治疗失败的中位时间在所有患者为12.0 个月，移植组则为24.3个月，治疗相关死亡率为3%。经Ommaya囊注射MTX或利妥昔单抗在原发CNS淋巴瘤中有报道并取得不错的疗效，尚缺乏在CNS 复发的DLBCL中应用的报道。总之，DLBCL的CNS累及是目前的治疗难点之一，预防比治疗更重要。但如何尽早识别CNS 累及、最佳的预防方案是目前尚未解决的问题。总体的倾向是全身应用MTX疗效优于鞘内注射，即便如此，仍未能克服CNS 复发的问题，一旦CNS 复发，治疗手段有限，预后极差。所以，探索DLBCL CNS累及的预防和治疗仍任重道远。中华血液学杂志2014年4月第35卷第4期关键词：弥漫大B 细胞淋巴瘤DL