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沙利度胺胺： 在风湿风湿 疾病临临床研研究进进展 沙利度胺的简简要回顾顾 沙利度胺大事记记 沙利度胺作用机制 沙利度胺临临床用途 沙利度胺治疗疗狼疮疮皮疹的临临床研究进进展 沙利度胺大事记 1953年 1957年 1961年 1965年 1994年 2006年 沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成 沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐 发现 沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件 发现 沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红 斑 美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害 美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤 沙利度胺：莎士比亚亚式的传传奇历历程1 近150项有关沙利度胺的临床试验 正在进行中，涉及50多种疾病 发现 沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-）作用抗炎作用 发现 沙利度胺有抗血管新生作用抗肿瘤作用 1991年 1998年 1. A.Keith stewart. Science 17 january 2014 沙利度胺药理作用 沙利度胺主要药药理作用 thalidomide 抗新生血管 抗TNF- 免疫调节调节 诱导诱导 凋亡 抗纤维纤维 化 抗增殖镇镇静 沙利度胺作用机制 沙利度胺抗炎及免疫调节调节 机制 浆细胞 （效应B细胞） 类胰岛素样生长因子 血管内皮生长因子 碱性成纤维细 胞生长因子 细胞间黏附分子 血管细胞黏附分子 白介素6 肿瘤坏死因子 白介素-1 IL-2 -IFN 释放细胞 毒介质 NK细胞 3、抗肿肿瘤作用 2、抗血管新生1、抗炎作用 血管 沙利度胺 1 2 12 3 抑制B细胞 激活 抑制B细胞 诱导肿 瘤 细胞凋亡 沙利度胺 单核细胞 CD8细胞 基质细胞 12 3 45 沙利度胺临胺临 床用途 沙利度胺多用于自身免疫性疾病 沙利度胺 强直性脊柱炎 （AS） 狼疮疮皮疹 （LN） 白塞病 （BD） 类风类风 湿性关节节炎 （RA） 肺间质纤维间质纤维 化 （IPF） 沙利度胺胺： 治疗疗狼疮疮皮疹临临床研研究进进展 抑制单核细胞来源的TNF-生成 抑制炎性细胞因子的趋化作用 光保护作用（UVB） 沙利度胺作用机制 中枢神经抑制作用，减轻疼痛 沙利度胺治疗疗狼疮疮皮疹的作用机制 2）沙利度胺治疗疗狼疮疮皮疹的多中心研究 研究单单位 牵头单牵头单 位：南京大学医学院附属鼓楼医院 孙凌云 教授 参与单单位： 苏州大学附属第一医院 陈志伟 教授 苏北人民医院 张育 教授 无锡市第一人民医院 邹耀红 教授 无锡市第二人民医院 任天丽 教授 常州市第一人民院 潘鹪萍 教授 镇江市江滨医院 李晶 教授 徐州市中心医院 王向党 教授 孙凌云 等。中华风 湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期 研究设计设计 孙凌云 等。中华风 湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期 研究目的：评价小剂量沙利度胺治疗狼疮皮疹的疗效及安 全性 研究周期：8周 研究对对象：64例狼疮皮疹患者，男性5例，女性59例 平均年龄3512岁，1960岁 治疗疗方案：起始剂量25mg/d1周后皮疹好转，25mg/d维持 无明显改善，1周后增加至50mg/d，维持1周 无改善或加重,1周后增加至75mg/d，维持1周 如皮损改善则维 持至消失 无改善或加重，1周后增加至100mg/d,维持1周 治疗2周无效，则退出试验 1)Loe-Dose thalidomide therapy for refactory cutaneous lesions of Lupus Erythematosus .Tamara Salam Housman,etal.Arch Dermatol.2003;139:50-54 23例LE患者, 给予沙利度胺100mg/d治疗，50mg/d维持治疗。 沙利度胺治疗疗皮损损型红红斑狼疮疮， 缓缓解率高 结论结论 ：沙利度胺可作为为治疗疗皮损损性红红斑狼疮疮的首选选用药药。 结结果：有效率 孙凌云 等。中华风 湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期 沙利度胺治疗疗狼疮疮皮疹 不同时时期的累计计有效率 沙利度胺治疗疗狼疮疮皮疹100%有效 结结果：完全缓缓解率 孙凌云 等。中华风 湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期 沙利度胺治疗疗狼疮疮皮疹， 50mg/d为为最佳剂剂量 沙利度胺治疗疗狼疮疮皮疹50mg/d 剂剂量的完全缓缓解率 沙利度胺50mg/d维持治疗，维持治疗时间 在3-4周时完全缓解率明显升高。 25、75、100mg/d维持治疗的例数较少，未做统计学分析。 沙利度胺治疗疗狼疮疮皮疹 不同剂剂量的有效率 典型案例：沙利度胺改善SLE皮疹 治疗前治疗后 1 w 治疗后 2 w 治疗前治疗后 6 w治疗后 2 w 例1 例2 结结果：SLEDAI、ESR 孙凌云 等。中华风 湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期 沙利度胺改善狼疮疮皮疹SLEDAI评评分 沙利度胺治疗疗狼疮疮皮疹，显显著改善LN活动动性指标标 沙利度胺改善狼疮疮皮疹ESR表现现 不良反应应 孙凌云 等。中华风 湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期 沙利度胺治疗疗狼疮疮皮疹，安全可靠 25mg/d50mg/d75mg/d100mg/d 轻微困倦0302 轻微头昏0302 便秘0311 腹部隐痛0100 白细胞减少0100 神经病变0000 沙利度胺治疗疗狼疮疮皮疹的不良反应应 大多数患者在出现现不良反应应后，均可耐受，未见严见严 重不良反应应 孙凌云 等。中华风 湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期 沙利度胺治疗疗狼疮疮皮疹安全有效，起效迅速 ，适宜剂剂量推荐为为5075 mgd，维维持治疗时疗时 间为间为 3-4周。 结论结论 结论结论 沙利度胺治疗狼疮皮疹安全可靠； 患者耐受性好 无严重不良反应发 生 安全 有效 小剂量沙利度胺50-75mg/d维持治疗狼疮皮疹 有效 显著改善皮疹 显著降低狼疮活动性指标 沙利度胺治疗疗狼疮疮皮疹， 50-75mg/d为为最佳剂剂量 Thalidomide治疗疗狼疮疮皮疹 沙利度胺胺： 治疗疗血管炎临临床研研究进进展 1）A Case of Refractory Henoch-Schnlein Purpura Treated with Thalidomide Soo Jeong Choi,etal.The Korean Journal of Internal Medicine.2002. 17. 4 沙利度胺治疗难治性Schnlein过敏性紫癜，疗 效显著 1例20岁女性，因踝关节关节痛和双腿明显紫癜入院，血象、生化检查均 正常，ANCA阴性，皮损组织病理学检查显示白细胞破碎性血管炎，诊断 为过敏性Schnlein紫癜； 给予泼尼松龙50mg/d治疗1个月，紫癜加重，并出现胃肠道出血； 给予血浆置换3天，环磷酰胺750mg，泼尼松龙30mg/d治疗，短暂缓解 后病情加重，发生神经病变； 给予泼尼松龙30mg/d，羟氯喹200mg/d，神经病变、关节痛和胃肠道出 血消失，但紫癜加重； 最终，给予沙利度胺400mg/d治疗，紫癜缓解； 2个月后，紫癜消失，沙利度胺逐步减量直至停用。 2）Successful management of cryoglobulinemia-induced leukocytoclastic vasculitis with thalidomide in a patient with multiple myeloma T. Soysal et al. Ann Hematol (2005) 84: 609613. 沙利度胺治疗白细胞破碎性血管炎，疗效显著 1例51岁女性，游走性关节痛，双腿和臀部呈对称分布紫癜；皮肤的病变 组织学检查显示白细胞破碎性血管炎； 给予泼尼松龙15mg/d+羟氯喹400mg/d治疗，病情短暂控制，腿部溃疡 ， IgG冷球蛋白水平升高；不溶性骨病变；诊断为不明原因单克隆丙种球 蛋白病（MGUS）； 继续给予泼尼松龙10mg/d+羟氯喹 400mg/d；患者再次皮肤坏死，IgG 冷 蛋白水平高 ，溶血性贫血；多处枕骨裂解病变；诊断为DurieSalmon stage IIA MM； 给予高剂量地塞米松（32mg）+低剂量沙利度胺（100mg/d-200mg/d ）； 2个月后，患者完全缓解。 3）Propylthiouracil-induced ANCA-positive erythema nodosum treated with thalidomide Jie Zheng,et al, International Journal of Dermatology 2012, 51, 345348 国际上首例沙利度胺治疗PTU诱发ANCA阳性EN 1例57岁甲亢女性，PTU治疗11个月后，诱发ANCA EN 曾使用强的松20mg/d，但停药即复发，皮损增多 沙利度胺75mg/d 3w后，皮损大幅改善，MPO-ANCA和p-ANCA显著降低 14个月的随访，无皮肤症状，ANCA保持低水平 PTU ：丙基硫氧嘧啶 ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体 EN ：结节性红斑 MPO：髓过氧化物酶 结论结论 ：PTU可诱发诱发 ANCA阳性的结节结节 性红红斑，而沙利度胺对结节对结节 性红红斑具有显显著疗疗效。 4）Thalidomide in the Treatment of the Mucocutaneous Lesions of the Behget Syndrome Vedat Hamuryudan etal.Ann Intern Med. 1998;128:443- 450. 95例男性BD患者，分为三组，其中32例给予沙利度胺100mg/d；31例给 予300mg/d；32例安慰剂，治疗24周。 P=0.024 单药单药 沙利度胺治疗疗BD有效 5）沙利度胺在白塞病治疗疗中的应应用 研究目的：观察沙利度胺对白塞病，尤其是复发性口 腔溃疡的治疗效果 研究对对象：在瑞金医院就诊73例BD患者 治疗疗方案： 起始剂量一般为75mg/d,个别症状严重者加量，一般不超 过150mg/d。如伴有发热，则予中小剂量泼尼松短期口服 ，在发热控制后停用。口腔溃疡愈合后沙利度胺减量至 50mg/d，一般75mg/d 口服1 周（皮损较重者2 周）减至 50mg/d 口服28 周，继续减至25mg/d 维持412 周，后 减为每周2550mg 直至停药，总服药时间 一般不超过半 年。 李琳，郑捷等 上海交通大学医学院医学报 结结果：愈合时间时间 治疗疗前与治疗疗后口腔溃疡溃疡 愈合时间对时间对 比 单药单药 沙利度胺治疗疗BD后，第一、第二次溃疡溃疡 后的 愈合时间显时间显 著低于治疗疗前的平均自愈时间时间 P0.05； 两组治疗后比较，P0.05 FVC：用力肺活量； FEV1：一秒钟用力呼吸容量；DLCO：单次呼吸法一氧化碳弥 散 沙利度胺联联合强的松较单药较单药 强的松可 显显著性改善肺功能相关指标标 杨渭临等，陕西医学杂志，2011,40（1）:91-93 不良反应对应对 策 1.致畸性：严格避孕，停药半年后怀孕。 2.嗜睡、头头昏：夜间一次性给药。 3.便秘：多饮水，给予食物纤维或泻药。 4.皮疹/皮肤改变变：立即减量或停药，恢复正常后，有一 些病人可继续服用。 5.水肿肿：用一些利尿药，如不行或病人不能耐受，立即 减量或停药。 6.神经经性毒性：密切监测，如发