免疫治疗新进展.ppt

1 肿瘤免疫治疗进展 目录 2 肿瘤免疫学理论动态 ASCO 2015肿肿瘤免疫治疗疗前沿报报道 1 肿瘤免疫治疗方法新进展 2 3 免疫系统通过抗原呈递细胞对肿瘤抗原的处理和呈递促使抗肿瘤CD8+细胞毒性T细胞 （CTL）和CD4+辅助T细胞的激活和增值，并杀伤肿瘤细胞。 机体抗肿瘤免疫反应概况 3 血管 淋巴结 肿瘤 T细胞动员和激活 （抗原呈递细胞 39(1):1-10. T细胞动员 和激活 T细胞迁移 至肿瘤 T细胞浸润肿瘤 识别肿瘤细胞 杀伤肿瘤细胞 肿瘤细胞 抗原释放 肿瘤抗原 呈递 肿瘤免疫循环受到正向/负向调节 4 血管 淋巴结 肿瘤 Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10. 肿瘤免疫循环 逃避免疫清除是肿瘤的基本特征 持续 血管生成 侵袭144(5):646-74. 5 2011年Cell杂 志上的一篇经典综 述，总结了肿瘤细 胞的十大基本特征 。 肿瘤通过多种途径抑制免疫，避免摧毁 肿瘤可通过多种细胞 因子影响HSCs产生髓 源抑制细胞MDSC， MDSC可直接损伤T和 NK细胞或诱导抑制免 疫应答的Treg产生。 对树突状细胞协同刺 激功能的损害是另一 种肿瘤调节的免疫逃 逸机制。 6 造血干细胞 HSC 肿瘤 树突状细胞 DC 协同刺激 能力受损 Korangy F, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):345-53. 肿瘤微环境在免疫抑制中起重要作用 7 腺苷, 代谢干扰， 细胞裂解 抑制性DC Motz GT, Coukos G. Immunity. 2013;39(1):61-73. 抑制T细胞 激活 杀死T细胞 肿瘤微环境（肿瘤细胞、成 纤维细胞、周细胞）产生的 血管生成或免疫抑制因子 免疫平衡影响肿瘤结局 8 肿瘤诱导的免疫抑制作用，包括Treg、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、MDSC 和各种细胞因子，例如IL-6和TGF-等与米娜一系统抗肿瘤作用的平衡影响肿 瘤清除或是进展的结局。 肿瘤清除 肿瘤进展 Korangy F, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):345-53. 肿瘤诱导的免疫抑制 抗肿瘤免疫作用 目录 9 肿瘤免疫学理论动态 ASCO 2015肿肿瘤免疫治疗疗前沿报报道 1 肿瘤免疫治疗方法新进展 2 3 传统肿瘤疗法的局限性 10 手术切除的方式常因为癌细胞 入侵蔓延到邻近组织或远端转移 而效果有限 化疗受限于对体内其他正常组 织的毒性 放疗辐射也同样会对正常组织 造成伤害 传统疗法对身体有较 大负担，并且在发生 恶性转移后，无论是 何种方式都难以治愈 Vinay DS, et al. Semin Cancer Biol. 2015. 肿瘤免疫治疗：新兴治疗方式 11 能否有新的治疗方式，在减少相关毒性的 同时治疗更大比例的患者，尤其是进展期 不能手术的患者？ 肿瘤免疫治疗 Seetharamu N. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2014;26(1):26-35. 肿瘤免疫治疗：发展趋势和研究热点 12 传统疗法 手术切除 化疗 放射治疗 小分子靶向药 肿瘤靶向单抗 靶向疗法 免疫疗法 调动机体的免疫系统，增强抗 肿瘤免疫力，杀伤肿瘤细胞 发 展 趋 势 肿瘤免疫治疗：2011年诺贝尔生理学或医学奖 13 2011年诺贝尔生理学或医学奖：三位科学家因在肿瘤免疫治疗方面的贡献获奖 发现树突状 细胞及其在 获得性免疫 中的应用 受体和先天性 免疫激活方面 的发现 肿瘤免疫治疗：2013年十大科学突破之首 14 肿瘤免疫治疗被Science杂志评为2013年度科学突破 肿瘤免疫循环中的潜在治疗靶点 15 血管 淋巴结 肿瘤 T细胞动员和激活 T细胞迁移至肿瘤 T细胞浸润肿瘤 识别肿瘤细胞 杀伤肿瘤细胞 肿瘤细胞抗原释放 肿瘤抗原呈递 Anti-CTLA4 Anti-CD137 Anti-OX40 Anti-CD27 IL-2 IL-12 Anti-VEGF 过继免疫细胞 Anti-PD-L1/PD-1 化疗、放疗、小分子靶向疗法 肿瘤疫苗 IFN- GM-CSF Anti-CD40 TLR 拮抗剂 Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10. 肿瘤免疫治疗方式概况 16 过继细胞疗法 CIK 肿瘤浸润淋巴细胞 承载肿瘤抗原的DC 肿瘤疫苗 肿瘤相关抗原 抗肿瘤T细胞 免疫检查点阻断剂 单抗 肿瘤 单抗 非特异性免疫刺激剂 胸腺肽 细胞因子 干扰素 Matsueda S, Graham DY. World J Gastroenterol. 2014;20(7):1657-66. 肿瘤疫苗 17 抗肿瘤免疫反应 抗原呈递 肿瘤疫苗能通过增强肿瘤抗原呈递作用，动员新的T细胞并诱导慢性活化的非保护性 CD8+T细胞向健康CD8+T细胞转变，进而产生具有抗肿瘤效应的CTL，以及长寿记忆 性CD8+T细胞，以便快速产生新的效应T细胞，防止肿瘤复发。 多种形式的肿瘤疫苗 DNA RNA 重组蛋白 肽段 肿瘤细胞（死亡/基因修饰） 细菌载体 病毒载体 类病毒颗粒 1. Palucka K, Banchereau J. Immunity. 2013;39(1):38-48. 2. Massarelli E, et al. Transl Lung Cancer Res. 2014;3(1):53-63. 免疫检查点阻断剂 T细胞的抗肿瘤反应受到复杂的激活信号和抑制信号（”检查点”）的平衡调控 。这些信号受体是免疫治疗的重要潜在靶点。阻断抑制受体是目前的研究热点。 18 激活受体 抑制受体”免疫检查点” T 细胞抗肿瘤活性 Mellman I, et al. Nature. 2011;480(7378):480-9. 激动型单抗 阻断型单抗 免疫检查点阻断剂：抗CTLA-4单抗 19 T细胞激活 T细胞激活受抑 T细胞激活 CTLA-4(又名CD152)是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体。 CTLA-4参与免疫反应的负调节，与B7分子结合后导致诱导T细胞无反应性。阻断 CTLA-4可提高T细胞的抗肿瘤反应，如 anti CTLA-4 单抗 Ipilimumab。 Shepherd FA, et al. J Thorac Oncol. 2011;6(10):1763-73. 免疫检查点阻断剂: 抗PD-1/PD-L1单抗 20 Suzanne Louise Topalian, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3002). PD-1主要在激活的T细胞中表达，功能是抑制细胞的激活和作用。肿瘤微环境会诱导T细 胞高表达PD-1分子，而肿瘤细胞高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，抑制T细胞功能。 阻断这一通路可以部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。如 anti PD-1 单抗 Nivolumab、pembrolizumab。 淋巴结 肿瘤 Anti-PD-1 如：Nivolumab 抗原呈递 基因工程修饰的T细胞过继免疫治疗 CAR-T/TCR-T技术是从患者体内抽取淋巴细胞，然后用病毒转染一个基因（基因来源 于抗体的叫CAR，来源于TCR的叫TCR）进去，该基因编码一个针对特定肿瘤抗原的特 异性抗体的识别区， ，然后于体外经各种细胞因子或肿瘤特异性抗原活化扩增后再回 输至体内。 21 Kalos M, June CH. Immunity. 2013;39(1):49-60. 胸腺肽1用于肿瘤免疫治疗 22 日达仙是合成的胸腺肽1，与存在于人胸腺组织中的天然胸腺肽1相同，是含有 28个氨基酸的多肽。 1. 调节免疫系统，促进抗肿瘤免疫应答 2. 直接作用于肿瘤细胞，增加其被免 疫系统识别的能力 树突状细胞 巨噬细胞 NK细胞CD4+T细胞 CD8+T细胞 IL-2、INF- 1. Garaci E, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1269:26-33. 2. Danielli R, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1270:8-12. 免疫清除 肿瘤细胞 胸腺肽1的抗肿瘤免疫作用机制 23 -刺激T细胞分化成熟 -激活NK细胞 -激活树突状细胞、巨噬细胞 -促进细胞因子释放，如IL-2、IFN 作用于免疫细胞，促进抗肿瘤免疫应答 -增加肿瘤细胞MHC-I表达 -增加肿瘤特异性抗原的表达 -抑制肿瘤细胞生长 激活先天和获得性免疫应答，调节癌细胞的免疫表型，增加其免疫原性 和被免疫系统识别的能力，促进肿瘤免疫清除。 作用于肿瘤细胞，增强肿瘤免疫原性， 抑制肿瘤生长 1. Garaci E, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1269:26-33. 2. Danielli R, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1270:8-12. 胸腺肽1多效性免疫调节作用概况 24 免疫调节 综合免疫治疗：多种肿瘤免疫治疗方式联合使用 25 重编程 免疫治疗的联用可以形成有效的肿瘤综合免疫疗法。如肿瘤疫苗和检查点阻断剂联 合MDSC重编程，将MDSC转变为有效的抗原呈递细胞，改变肿瘤组织免疫抑制微 环境。 促进T细胞增殖和杀伤肿瘤 有效的肿瘤疫苗 抑制负向免疫调控 van den Boorn JG, Hartmann G. Immunity. 2013;39(1):27-37. 免疫治疗与传统治疗相结合 26 联合使用阻断免疫抑制信号和施加免疫刺激信号的免疫疗法，并和传统治疗方 法联合，是改善抗肿瘤疗法反应率，带来持久临床获益的新策略。 传统疗传统疗 法阻断免疫抑 制 增强免疫刺 激 化疗CTLA-4肿肿瘤疫苗 放疗PD-1/PD-L1细细胞因子 手术LAG-3过继过继免疫细细胞 靶向治疗TIM-3溶瘤病毒 抗血管生成VISTAOX40 激素BTLA41BB 联合疗法的潜在可选方案 Sharma P, Allison JP. Science. 2015;348(6230):56-61. 目录 27 肿瘤免疫学理论动态 ASCO 2015肿肿瘤免疫治疗疗前沿报报道 1 肿瘤免疫治疗方法新进展 2 3 ASCO2015：聚焦免疫治疗，PD-1获奖 肿瘤免疫治疗无疑是ASCO 2015的热点。 Suzanne L. Topalian博士因其在她对细胞程序化凋亡(PD-1)及其配体PD-L1的研究的 突出贡献，被授予“David A. Karnofsky Memorial Award”大奖，并带来“PD-1通 路阻断治疗癌症”的专题报告。 28 Dr. Suzanne L. Topalian Nivolumab (NIVO)单药或联合ipilimumab (IPI) 与IPI单药对新治进展黑色素瘤患者的疗 效和安全性对比：一项III期临床研究 Efficacy and safety results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) alone or combined with ipilimumab (IPI) versus IPI alone in treatment- naive patients (pts) with advanced melanoma (MEL) (CheckMate 067) 29 Jedd D. Wolchok, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1. 研究设计 主要终点：PFS、OS（随访中） 次要终点：客观反应率（ORR）by RECIST v1.1、安全性 NIVO 1 mg/kg Q2W + IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses，随后 NIVO 3 mg/kg Q2W IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses + placebo 新治进展黑色素 瘤患者 N=945 1:1:1至疾病进展 或不能接受的毒性 患者按PD-L1 状态, BRAF 突变情况, 以及M- 分期分层 R NIVO 3 mg/kg Q2W + placebo Jedd D. Wolchok, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1. 主要终点PFS、次要终点ORR NIVO + IPI (N = 314)NIVO (N = 316)IPI (N = 315) Median PFS, months (95% CI) 11.5 (8.916.7)6.9 (4.39.5)2.9 (2.83.4) HR (95% CI) vs IPI 0.42 (0.310.57)*0.57 (0.430.76)*- HR (95% CI) vs NIVO 0.74 (0.600.92)*- ORR (95% CI)57.6% (52.063.2)*43.7% (38.149.3)*19.0% (14.923.8) CR rate11.5%8.9%2.2% 31 Jedd D. Wolchok, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1. *P 0.00001 vs IPI. *Study not statistically powered for this comparison. 研究结论 NIVO + IPI 及 NIVO 单药 临床疗效优于 IPI 单药 NIVO + IPI 与 NIVO 单药结果对比提示二者具有疗效互补作用 NIVO + IPI 未观察到新的安全事件或药物相关性死亡 Jedd D. Wolchok, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1. Nivolumab(NIVO)与多西他赛（DOC）在非鳞 状细胞非小细胞肺癌（non-SQ NSCLC）中疗效 的比较：一项III期随机对照临床试验（ CheckMate 057 ） Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (non-SQ) non- small cell lung cancer (NSCLC) 33 Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109. 研究设计 主要终点：OS 次要终点：客观反应率（ORR）by RECIST v1.1、PFS、PD-L1表达情况、生活质量、 安全性 铂类化疗或TKI 治疗失败进展的 非鳞状细胞非小 细胞肺癌（non -SQ NSCLC） N=582 Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109. 至疾病进展 or 因毒性或因其他疾 病中断 NIVO 3 mg/kg Q2W N=292 DOC 75 mg/m2 Q3W N=290 R 研究结果 35 疗疗效评评估NIVO (n=292)DOC (n=290) mOS, mo (95% CI)12.2 (9.7, 15.0)9.4 (8.0, 10.7) 1年 OS, % (95% CI)50.5 (44.6, 56.1)39.0 (33.3, 44.6) mORR, mo (95% CI) 17.1 (8.4not estimable)5.6 (4.47.0) mPFS, mo (95% CI)2.3 (2.2, 3.3)4.2 (3.4, 4.9) 1年 PFS, % (95% CI)18.5 (14.1, 23.4)8.1 (5.1, 12.0) *m=中位 PD-L1-可定量患者 PD-L1 表达 NIVO, n (N=231) DOC, n (N=224) OS HR (95% CI) 1%1081010.9 (0.66, 1.24) 1%1231230.59 (0.43, 0.81) 5%1361381.01 (0.76, 1.33) 5%95860.43 (0.3, 0.63) 10%1451451.00 (0.76, 1.31) 10%86790.4 (0.27, 0.59) Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109. 研究结论 在铂类化疗失败进展的non-SQ NSCLC 患者中，NIVO展现出显著优于多西他赛的OS （HR=0.73，P=0.00155）和ORR（19.2% vs. 12.4%，P=0.0235）获益 PD-L1表达与NIVO治疗获益相关 NIVO 3 mg/kg Q2W的安全性优于DOC 36 Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109. Nivolumab治疗肝癌（HCC）进展患者的 疗效和安全性：一项I/II期临床试验(CA209 -040） Phase I/II safety and antitumor activity of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CA209-040 37 Anthony B. El-Khoueiry, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101. 研究设计 主要终点：安全性 次要终点：抗肿瘤活性（mRECIST 标准）、药动学、免疫原性 23例患者中断治疗， 原因：疾病进展（ N=17）、 完全缓解（ N=2） 、药物相关不良反应 （ N=2 ）、非药物 不良反应（ N=2 ） nivolumab 0.1 10 mg/kg Q2w 患者根据感染肝炎 病毒情况分层 Anthony B. El-Khoueiry, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101. sorafenib治疗 失败，组织学证 实的进展HCC患 者，CP评分B7 N=41 18例患者治疗至2年（ 48 doses） 安全性及疗效结果 39 Anthony B. El-Khoueiry, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101. 最佳总总体反应应 未感染患者 (n = 20) 感染HBV/HCV患者 (n = 19) Total (N = 39) CR (n)202 PR (n)167 SD (n)12618 PD (n)5712 所有等级药物相关不良反应发生率为71%（3/4级 发生率17%）。发生率5%的3/4级 不良反应包括AST升高（12%），ALT升高（10%），脂酶升高（5%） 39 例患者具有可评价的疗效： 6个月OS为72% 研究结论 不同剂量水平Nivolumab在HCC患者中带来持续缓解获益，不良反应发生情况在可管 理范围内 6个月OS结果良好（72%） 40 Anthony B. El-Khoueiry, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101. 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗化疗难 治性转移胰腺癌的疗效和安全性 Safety and antitumor activity of chimeric antigen receptor modified T cells in patients with chemotherapy refractory metastatic pancreatic cancer. 41 Gregory Lawrence Beatty, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3007. 研究设计 主要终点：安全性、生产可行性 次要终点：临床和免疫反应 CAR-T 输输注 3次/周，共3周 化疗难治性转移胰腺导 管腺癌患者（ECOG 0-1 ，足够器官功能） N=10 Gregory Lawrence Beatty, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3007. CAR-T： 自体T细细胞体外转录转录 mRNA，瞬时时表达间间皮素-特 异的CAR，包含CD3-zeta和4-1BB共刺激域 安全性及疗效结果 43 纳入研究的10例患者中，6例完成治疗。退出原因：2例治疗前疾病进展，1例因CAR- T生产失败，1例血浆分离失败 53 of 54（98%）计划的CAR-T输注未发生剂量限制性毒性 输注耐受良好，未发生细胞因子释放综合征、心包炎或腹膜炎 6例患者中2例获得疾病稳定（by RECIST 1.1），1例患者疗程结束后4个月维持疾病 控制 研究结论：间皮素重定向的CAR-T 疗法在胰腺导管腺癌患者中耐受良好，并展示出抗 肿瘤效果的初步证据 Gregory Lawrence Beatty, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3007. 基于肿瘤和免疫细胞PD-L1的表达情况的NSCLC 分子、免疫和组织学特征及其对anti-PD-L1抗体 MPDL3280A反应性的关系 Molecular, immune and histopathological characterization of NSCLC based on PDL1 expression on tumor and immune cells and association with response to the anti-PDL1 antibody MPDL3280A 44 Scott N. Gettinger, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015. 研究设计 对样对样 本肿肿瘤细细胞（TC）和肿肿 瘤浸润润免疫细细胞（IC）的PD- L1表达情况进进行测测定 NSCLC组织样本，来自 MPDL3280A 研究（ N=498）或非研究队队列 （N=706） 按PD-L1表达增加情 况进行TC 0-3和 IC 0- 3的评分，对亚组样本 进行组织学、基因表 达特征研究 Scott N. Gettinger, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015. TC3 或IC3，TC2/3 或 IC2/3，以及TC1/2/3 或 IC1/2/3 肿瘤在NSCLC中的比例分别 20%，40%和65% TC0 和IC0（ 35% ）显示出极少或无免疫浸润或激活特征 观察到TC中 PD-L1 启动子甲基化程度和PD-L1表达水平反向相关，提示PD-L1可能受 TC中表观遗传学事件影响 研究结果 46 Scott N. Gettinger, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015. TC3 肿瘤 IC3 肿瘤 重叠1% 低频率免疫浸润，若有则主 要位于周围基质。微环境结 缔组织增生和硬化 高频率的肿瘤、基质及表面 内免疫浸润，更多的B细胞 和NK细胞 研究结论 以前未认识到NSCLC 可以被分为具有不同分子和组织学特征的亚类，并对靶向PD-L1 疗法的敏感性有区别 PD-L1在TCs或Ics中的表达可能导致对MPDL3280A敏感，但其免疫背景和反应可能有 所区别 47 Scott N. Gettinger, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015. 黑色素瘤患者对CTLA4抑制疗法临床反应的 基线血清预测因子 Baseline serum predictors of clinical response to CTLA4 inhibitor therapy in melanoma patients 48 Krisztian Homicsko, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3025. 研究设计 对样对样 本进进行440种蛋 白的分析，平台： RayBio Quantibody 1. 转移黑色素瘤者， Ipilimumab 治疗疗前 收集基线线血清样样本 2.选择5例Ipilimumab 反应应患者和5例无反 应应患者的样样本 选择具有显著 差异的蛋白 Krisztian Homicsko, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3025. 在另一个患者 队列中进行验 证（N=15） 440种蛋白中，29种在反应患者和无反应患者中表达有显著差异。其中7种在反应患者 中上调，22种下调 具有最显著的表达差异的蛋白（protein B）在5例反应患者中均检测不到，而在5例无 反应患者中的4例中检测到表达 FCg RIIBC 在反应患者和无反应患者中的表达有差异；VEGF-A无差异 研究结果：蛋白表达差异 50 Krisztian Homicsko, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3025. 研究结果：结果验证 验证队列(原10例患者+新增15例患者=25)中，使用了不同的ELSA和抗体 FCg RIIBC 和VEGF-A得到了可重复的结果；但 protein B 用另一种ELISA/抗体得到的 结果不一致，可能与不同的试验系统结合的抗原表位不同有关 51 VEGF-A Prot