《持续性病毒感染》PPT课件.ppt

持续性病毒感染 中山大学基础医学院 微生物学教研室 周俊梅 病毒感染的类型 n局部感染 n全身感染 n隐性感染（亚临床感染，subclinical infection） n显性感染 n急性感染（acute infection） n持续性感染（persistent infection） 持续性感染的重要性 n病毒激活可急性发作 n可合并免疫病理性疾病 n可能导致肿瘤形成 n慢性带毒成为重要传染源 持续性感染的类型 n慢性感染（chronic infection） n潜伏感染（latent infection） n慢发感染（slow infection） 急性感染 n潜伏期短 n病程短 nV及含V细胞被清除掉 V T 疾病发作 可证明感染性病毒 流感 慢性感染 n病程长 n病毒未完全清除 n持续地排出病毒 T V 乙肝带病毒状态或慢性乙型肝炎 潜伏感染 nV基因存在于某组织，但不 表达 n潜伏期不产生V颗粒 n受激可复发 V 水痘 带状疱疹 无病毒排出 HSV-1原发感染、潜伏、再发感染 原发感染 龈 口 炎 唇 疱 疹 再发感染 潜伏于三叉 神经节，颈 上神经节 病毒激活 慢发感染 n潜伏期很长 n慢性进行性 n致死性 n中枢神经系统病变 V Kuru病 麻疹SSPE 常见的引起人类持续性感染的病毒及相关疾病 病毒 急性感染 所致疾病 病毒持续 存在部位 持续性感染所致 疾病或相关疾病 HSV-1疱疹，角膜炎神经元疱疹，脑炎，角膜炎 VZV水痘神经元带状疱疹 EBV 传染性单核 细胞增多症 B细胞，咽部 上皮细胞 Burkitt淋巴瘤 鼻烟癌 HCMV 肺炎，脑炎， 视网膜炎 肾，唾液腺肺炎，视网膜炎 HBV急性肝炎肝，胰慢性肝炎，肝癌 病毒 急性感染 所致疾病 病毒持续 存在部位 持续性感染所致 疾病或相关疾病 常见的引起人类持续性感染的病毒及相关疾病 麻疹V麻疹中枢神经系统SSPE 风疹V 风疹 先天畸形 中枢神经系统 淋巴细胞 进行性脑炎 HPV乳头状瘤皮肤上皮细胞乳头状瘤，癌症 HIV不明显或乏力 CD4 T细胞 巨噬细胞 AIDS 持续性感染的模型 n细胞培养模型 n稳定状态感染 n有包膜病毒的自然感染过程 n携带状态感染 n加入高度稀释的抗体或IFN，减慢溶细胞感染 持续性感染的模型 n实验动物模型 nLCMV感染的小鼠 淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 n鸭乙肝病毒感染模型 n转病毒基因组小鼠 LCMV对小鼠的持续感染 成年小鼠脑内接种死亡 免疫抑 制小鼠 脑内接种 持续 感染 新生小鼠脑内接种 持续 感染 死亡 同系LCMV 特异性T细胞 死亡 同系LCMV 特异性T细胞 持续性感染的机制 n裂解细胞能力的调节 n逃避宿主免疫应答 持续性感染的机制 1、病毒侵犯非容许性细胞或半容许性细胞 n复制慢 n部分基因表达（或限制性表达） 持续性感染的机制 2、存在缺陷干扰颗粒（defective interfering partical，DIP） n病毒基因组部分缺失 n复制缺陷 n抗原性不变 n可干扰完整病毒的复制 持续性感染的机制 3、病毒基因整合 n逆转录病毒式 n发生于每一轮复制周期 n整合的病毒核酸序列侧翼均有LTR n整合插入的细胞核酸序列无特异性 n整合部位的细胞基因与病毒基因无同源性 n非正常式 n随机的：整合部位无特异V-DNA序列，也无 特异C-DNA序列 持续性感染的机制 4、病毒基因产物阻止凋亡 Viral antiapoptotic genes EBV BHRF1 Adenovirus E1B(19K) Bcl-2 homolog Cowpox crmA Vaccinia SPI-2 Inhibits caspase-8,1, and Granzyme B CTL/NK cell Cowpox crmB,C,D TNF Pro-caspase8 caspase8 Perforin Granzyme B caspase9 Casapase3,6,7 apoptosis Cowpox crmA Adenovir us E3 EBV BHRF1 adenovirus E1B/19K infected cellinfected cell FasL Fas lysosome 持续性感染的机制 5、病毒抗原变异 n表面抗原变异 逃避已有抗体的中和或调 理作用 nT细胞表位变异 不能与MHC分子结合 避开CTL、Th细胞的作用 持续性感染的机制 6、阻止或干扰抗原递呈 n下调MHC-I的表达 n如Adenovirus EIA n滞留MHC-I于粗面内质网 n如Adenovirus E3/19K 持续性感染的机制 n诱导内源性MHC-I的降解 n如HCMV US11 n如HIV Nef n抑制抗原肽的产生与转运 n如HSV ICP47 持续性感染的机制 7、病毒感染免疫细胞 HIV Measeles Virus T cells, monocytes/macrophages EBV B cells 持续性感染的机制 8、病毒藏匿于免疫细胞或抗体难于作用的部位 nCNS n肾脏 n其他外分泌腺体 持续性感染的机制 9、病毒编码MHC-I类似物，抵抗NK细胞的杀伤 nHCMV UL18 nHCMV m144 持续性感染的机制 10、病毒逃避干扰素的抑制作用 病毒编码IFN拮抗剂或IFN受体类似物 EBV EBERs: blocks PKR activity EBNA2: down-regulates IFN-stimulated transcription HCV E2: inhibits PKR activation in response to IFN-/ IFN-R IFN- signal transduction PKR 抑制病毒 蛋白合成 25AS RNase L活化 病毒RNA降解 受体类 似物 拮抗剂 elF-2 磷酸化elF-2 持续性感染的机制 11、干扰细胞因子网络的正常调节作用 病毒编码细胞因子或其受体类似物 EBV BCRF1: IL-10类似物 HCMV UL111a: cmvIL-10 EBV EB13: IL-12亚单位p40类似物 持续性感染的机制 12、病毒逃避补体的杀伤作用 病毒基因产物灭活C3和C3转化酶 HSV gC：与C3b结合，抑制补体活化 Vaccinia virus B5R：结合C3b、C4b，阻止C3 转化酶形成，并加速