《降血脂药》PPT课件-2.ppt

血脂调节药 血浆中的脂质： 1 胆固醇 2 胆固醇酯 3甘油三酯 4 磷脂等 通常它们与载脂蛋白结合，以水溶性的脂 蛋白形式存在。 脂蛋白： 乳糜微粒（CM）体积最大，主要包括甘油三酯。 极低密度脂蛋白（VLDL）55-65%甘油三酯，12-14%胆固 醇，12-18%磷脂 低密度脂蛋白（LDL） 5-10%胆固醇，35-40%胆固醇酯， 20-30%磷脂， 高密度脂蛋白（HDL）体积小，有利于防止冠状动脉硬化 临床上血浆胆固醇高于230毫克/100毫升 甘油三酯140毫克/100毫升 称为高血脂症 降低甘油三酯和极低密度脂蛋 白的药物 苯氧乙酸酯类和烟酸类。 二 苯氧乙酸类 苯氧乙酸类血脂调节药的作用机制可能 与抑制肝脏甘油三酯的合成、减少甘油 三酯的生成有关，或与它们可增加脂蛋 白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排 出速率增加有关。 氯贝丁酯具有明显的降低甘油三酯作用，尤以降 低极密度脂蛋白（VLDL）为主，还可以降低腺苷 环化酶的活性并能抑制乙酰辅酶A，降低血小板的 粘附聚集，减少血栓形成。 环丙贝特(Cyprofibrate)的活性较氯贝丁酯强，副作用极小 非诺贝特治疗高血脂症，药效较强，毒 副作用小，耐受性好，通常口服给药 吉非贝齐（Gemfibrozil）是近年来发现 的新的血脂调节药，其结构为非卤代的 苯氧戊酸衍生物，既可降低甘油三酯、 VLDL、LDL，还可升高HDL。 烟酸类 烟酸的作用机制 抑制脂肪酶，抑制脂肪组织的脂解，使 游离脂肪酸的来源减少，从而减少肝脏 合成甘油三酯和VLDL的释放； 另一方面能直接抑制肝脏中VLDL和胆固 醇的生物合成。 烟酸肌醇酯(Inositol nicotinate)、 烟酸戊四醇酯(Niceritrol)、 烟酸生育酚酯(Tocopheryl nicotinate) 羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂的研究 喹啉类和吲哚类HMGR抑制剂的 设计和合成 导 师 尤启冬 教授 李志裕 副教授 研究生 傅志君 喹啉类和吲哚类HMGR抑制剂的 设计和合成 第一部分 研究背景 第二部分 设计思想 第三部分 化学合成及讨论 第四部分 小结 第五部分 实验部分 第一部分 研 究 背 景 1他汀类药物的发展及现状 2对人类HMGR及其与底物和抑制 剂的结合的研究 动脉粥样硬化是一种以在大动脉上脂类和 纤维类成分堆积为特征的进行性疾病，它是 引起心脏病和中风的主要原因。血浆胆固醇 水平的增高是导致动脉粥样硬化的重要原因 。他汀类药物（Statins）作为HMGR抑制剂通 过竞争性地抑制胆固醇生物合成的限速酶 HMGR来抑制胆固醇生物合成，他汀类药物用 于动脉粥样硬化的一级或二级预防和治疗， 可显著地减少由于动脉粥样硬化导致的临床 病症和死亡。 第一部分第一部分 研研 究究 背背 景景 第一部分第一部分 研研 究究 背背 景景 幻灯片幻灯片 6 6 美伐他汀洛伐他汀 昔伐他汀 普伐他汀钠 第一代他汀类药物（型） Merck公司于1987年开发上市了第一个他汀类药 物洛伐他汀（Lovastatin）(2), 洛伐他汀是真菌代 谢产物。Merck公司于次年又上市第二个他汀类 药物昔伐他汀（Simvastatin）(3),昔伐他汀是一 个半合成他汀类药物。二者都是具有内酯结构的 憎水性前药它们在肝脏内经酶的水解作用生成- 羟基酸的活性形式发挥药效。普伐他汀 (Pravastatin sodium)(4)由Sankyo和Bristol-Myers Squibb公司于1989年联合开发上市，它是一个真 菌代谢产物，其结构中具有-羟基酸的活性形式 。它们对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值分 别为13nM，3nM和40nM。以上三个药物的结构 中都含有脱氢萘环，这是药物与酶结合所必需的 憎水性刚性平面结构。 第一部分第一部分 研研 究究 背背 景景上页上页 氟伐他汀钠Cerivastatin calcium Atrovastatin calcium 第二代他汀类药物(型)构效关系 Rosuvastatin calcium Bervastatin NK-104 喹啉类HMGR抑制剂的设计 2对人类HMGR及其与底物和抑制剂的结合的研究 第一部分第一部分 研研 究究 背背 景景 图1 hHMGR单体的带状图 图2 hHMGR四聚体的带状图 图3 与天然底物结合的hHMGR的带状图 图4 与Rosuvastatin结合的hHMGR的带状图 第二代他汀类药物(型)是在第 一代他汀类药物基础之上进行结 构简化的全合成药物，用杂环或 稠杂环取代了脱氢萘环。 氟伐他 汀（Fluvastatin sodium）(5)是 Sandoz公司于1994年上市的第 一个全合成的他汀类药物，其对 人类Hep-G2细胞的HMGR的 IC50值为8nM。病人用药六周后 ，血浆中LDL水平下降25%，并 显示良好的药代动力学性质。 Cerivastatin calcium (6)由 Bayer和Smithkline Beecham公司于1997年联 合开发上市，其体内活性比 洛伐他汀强100-150倍，病 人用药7天后血浆中LDL水平 显著下降。其T1/2为3小时 ，在体内无积累，对年龄和 性别无显著影响。临床研究 显示其具有良好的耐受性和 药代动力学性质。由于上市 后出现因横纹肌溶解症而导 致的死亡病例，Bayer公司 于2001年将该药从市场上撤 销。 Atrovastatin calcium(7) 由 Parke-Davis和 Pfizer公司于1997年联 合开发上市，其体外活 性与昔伐他汀相当，但 体内试验表明其降胆固 醇效力比昔伐他汀强两 倍。临床试验表明：病 人服用六周后，其血浆 中LDL-胆固醇，总胆固 醇和甘油三酯水平分别 下降了57%，48%和 36%，同时HDL-胆固醇 水平升高了26%，并具 有良好的耐受性和药代 动力学性质。 阿托伐他汀钙，1998年其全球销售额为 18亿美元，1999年超过40亿美元，2001 年为64亿美元，2002年达79亿美元， 2003和2004年分别以103亿和120亿美元 高居全球畅销药的第一名。HMG CoA 还原酶抑制剂类药物见表7-1。 Pitavastatin calcium（NK-104 ）(9) 由 Nissan chemical 和 Kowa 公司联合研制，目 前结束了期临床 研究并申请上市。 病人用药四周后。 甘油三酯和LDL水 平分别下降了28% 和37%，除偶见转 氨酶升高外未见其 他明显的副作用， 是一个高选择性的 强效降脂药物。 Rosuvastatin calcium （ZD-4522）(10) 由 Shionogi和 Zeneca公 司联合研制，目前正 在进行期临床的研 究 动物实验表明其对 大鼠肝脏HMGR的抑 制活性比氟伐他汀强 三倍， 可显著降低 LDL-胆固醇和甘油三 酯水平，期临床研 究表明其活性至少和 Atrovastatin calcium 相当，并具有良好的 耐受性。 编 号 通用名商品名开发商 首次上市 日 剂量 (mg/d) 7-1洛伐他汀 Mevac or Merck&Co.Inc 1987年 上市 20-80 7-3辛伐他汀ZocorMerck&Co.Inc 1988年 上市 20-80 7-4 普伐他汀 钠 Pravac hol Sankyo/Bristol-Myers Squibb Co. 1989年 上市 20-40 7-5 氟伐他汀 钠 LescolNovartis AG 1994年 上市 20-80 7-6 阿托伐他 汀钙 LipitorWarner-Lambert 1997年 上市 10-80 7-7 瑞舒伐他 汀钙 CrestorShionogi/AstraZeneca 2003年 上市 10-80 7-8 匹伐他汀 钙 Livalo Kowa/Nissan Chemical industries Ltd/Novarties/Sankyo 2003年 上市 1-2 通过对他汀类药物和相关类似物，以及 酶与底物和Statins的复合物研究，初步 确定了他汀类药物的构效关系。 他汀类 药物的结构可分为三个部分：A部分，一 个与酶的底物HMG-CoA中HMG结构类 似的，-二羟基戊酸结构；B部分，一 个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结合 的憎水性刚性平面结构；C部分，上述二 者之间的连接部分。 A部分 （1） ，-二羟基戊酸是发挥抑制活 性的必需基团，其内酯结构可在体内经 酶解作用转变为，-二羟基戊酸形式而 产生活性，但活性相对较低。-甲基-， -二羟基戊酸结构与HMG结构更为接近 ，若替代，-二羟基戊酸结构却导致活 性明显降低。 （2） ，-二羟基戊酸结构中两个羟基 位于两个手性碳上，两个羟基处于顺式 且-羟基为R构型是活性所必需的。若构 型发生改变，则活性急剧降低。 B部分 （1） B部分为一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环 ，萘环，脱氢萘环，芳杂环或稠杂环等，一般稠合苯环或 稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。 （2）在憎水性的刚性平面结构上的，-二羟基酸链的邻 位引入一个体积较大的憎水性基团，它可以控制憎水性的 刚性平面结构产生最佳的空间排列与酶发生最大结合，同 时可以调节憎水性，是产生最佳活性的必需基团。它可以 为取代苯基，环己甲基，环己基等，这其中4-氟苯基取代 的化合物活性最佳。 （3）在憎水性的刚性平面结构上的，-二羟基酸链的另 一个邻位引入异丙基，环丙基，螺戊烷等，它们可通过立 体调节使化合物与酶产生最大结合，是产生最大活性的必 需基团。通常引入异丙基